Methotrexat 2,5mg Tabletten Medac
alt informationenZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Methotrexat 2,5 mg Tabletten medac
Wirkstoff: Methotrexat-Dinatrium
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Tablette Methotrexat 2,5 mg Tabletten medac enthält
2,74 mg Methotrexat-Dinatrium entsprechend 2,5 mg Methotrexat.
Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Akute lymphatische Leukämien im Rahmen komplexer Therapieprotokolle zur remissionserhaltenden Therapie
Maligne gestationsbedingte Trophoblasttumoren zur Monochemotherapie bei Patientinnen mit guter Prognose (“low-risk”)
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Methotrexat soll nur von Ärzten mit Erfahrung in der chemotherapeutischen Behandlung von
Tumoren angewendet werden.
Für die orale Behandlung ist nur eine Dosierung im niedrigen Dosisbereich sinnvoll, da die Bioverfügbarkeit bei höheren Dosen sinkt. Auch bei niedriger Dosierung gibt es große interindividuelle Unterschiede in der Resorption. Für eine Behandlung im mittelhohen und hohen Dosisbereich ist nur die i.v.-Gabe geeignet.
Die Bestimmung des Methotrexatspiegels im Serum ist für die hochdosierte i.v.-Therapie unerlässlich. Bei niedrig dosierter Gabe kann sie sinnvoll sein.
Eine besonders strenge Überwachung des Patienten ist weiterhin bei einer vorangegangenen intensiven Strahlentherapie, reduziertem Allgemeinzustand, eingeschränkter Nierenfunktion sowie hohem Alter geboten.
Die Plasmaeliminations-Halbwertzeit von Methotrexat ist bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen (“third space”) wie Aszites oder Pleuraergüssen verlängert. Diese sind vor einer Methotrexat-Therapie möglichst zu entfernen. Die Methotrexat-Dosierung sollte abhängig vom Verlauf des Methotrexat-Serumspiegels reduziert werden.
Die Dosierungsempfehlungen für die Anwendung von Methotrexat variieren. Im Folgenden werden exemplarisch gebräuchliche Dosierungen angegeben. Weitere Einzelheiten bitten wir, der Fachliteratur zu entnehmen. Sie wird auf Anfrage zur Verfügung gestellt.
Akute lymphatische Leukämien:
Methotrexat in niedriger Dosierung wird im Rahmen komplexer Therapieprotokolle zur Remissionserhaltung im Kindes- und Erwachsenenalter angewendet (z.B. Protokoll der German Prospective Multicenter Study Group for the Treatment of Adult ALL).
Übliche Einzeldosen liegen im Bereich von 20 mg/m2KOF Methotrexat.
Maligne gestationsbedingte Trophoblasttumoren zur Monochemotherapie bei Patientinnen mit guter Prognose (“low risk”)
Die Standarddosis ist 0,4 mg/kg, maximal jedoch 25 mg, 1 x täglich von Tag 1 – 5 mit einer 9-tägigen Pause vor dem nächsten Einnahmezyklus.
Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung
Da Methotrexat vorwiegend renal eliminiert wird, ist bei eingeschränkter Kreatinin-Clearance mit einer verzögerten Elimination zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Die entsprechenden Dosierungsschemata sind daher bei eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend der Kreatinin-Clearance und dem Verlauf des Methotrexat-Serumspiegels abzuändern.
Art der Anwendung:
Methotrexat soll zur Behandlung von Tumoren nur unter Aufsicht eines in der Tumortherapie erfahrenen Arztes verabreicht werden.
Methotrexat wird neben der oralen Gabe auch als intravenöse, intramuskuläre oder intrathekale Injektion sowie als intravenöse Infusion angewendet. Die Art der Anwendung, die zwischen den einzelnen Behandlungszyklen einzuhaltenden Intervalle sowie weitere Einzelheiten sind den jeweiligen Therapieprotokollen zu entnehmen.
Zum Einnehmen:
Es empfiehlt sich, die Tabletten abends nach den Mahlzeiten einzunehmen. Zur Vermeidung von Ausfällungen von Methotrexat in den Nierentubuli ist auf reichliche Flüssigkeitszufuhr und Alkalisierung des Urins auf einen pH-Wert über 7,0 zu achten.
Dauer der Anwendung:
Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung des Behandlungsprotokolls und der individuellen Therapiesituation.
Für Methotrexat ist keine kumulative Grenzdosis bekannt.
4.3 Gegenanzeigen
Allergie gegen Methotrexat, Gravidität, Stillzeit, bestehende Infektionen, Stomatitiden, Ulzera des Magen-Darm-Traktes, ausgeprägte Leber- und Nierenfunktionsstörungen sowie Funktionsstörungen des hämatopoetischen Systems (z.B. nach vorangegangener Radio- oder Chemotherapie) stellen Gegenanzeigen für die Anwendung von Methotrexat dar.
Durch die Anwendung von Methotrexat kann sich die Nierenfunktion verschlechtern.
Eine besonders strenge Überwachung des Patienten ist weiterhin bei einer vorangegangenen intensiven Strahlentherapie, reduziertem Allgemeinzustand sowie jugendlichem und hohem Alter geboten.
Bei Patienten mit Diabetes mellitus ist das Risiko für eine Leberfibrose bzw. –zirrhose erhöht. Diese Veränderungen können auch ohne Erhöhung der Transaminasen auftreten.
Eine Konzeption ist, auch bei Behandlung des männlichen Partners, während und 6 Monate nach der Therapie mit Methotrexat zu vermeiden.
4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei Anwendung von Methotrexat während einer Strahlentherapie kann das Risiko für das Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose erhöht sein.
Wegen seiner hepatotoxischen Wirkung ist während einer Methotrexat-Therapie auf Alkoholkonsum und die Einnahme von hepatotoxischen und potentiell hepatotoxischen Mitteln zu verzichten. Durch Einnahme anderer potentiell leberschädigender Mittel wird die lebertoxische Wirkung von Methotrexat verstärkt. Patienten, die während der Methotrexat-Therapie potentiell hepatotoxische Mittel (z.B. Leflunomid) einnehmen, sollten diesbezüglich engmaschig überwacht werden. Analoges ist bei der gleichzeitigen Gabe von potentiell hämatotoxischen Mitteln (z.B. Leflunomid) zu berücksichtigen.
Durch die Anwendung von Methotrexat kann sich die Nierenfunktion verschlechtern. Auch Zustände, die zur Dehydratation führen, können die Toxizität von Methotrexat auf Grund erhöhter Wirkstoffspiegel steigern.
Methotrexat kann auf Grund seiner möglichen Wirkung auf das Immunsystem Impf- und Testergebnisse (immunologische Verfahren zur Erfassung der Immunreaktion) verfälschen.
Unter zytostatischer Therapie ist nach Impfung mit Lebendimpfstoffen das Risiko einer Infektion erhöht. Impfungen mit Lebendvakzinen sollten bei Patienten unter Methotrexat-Therapie vermieden werden.
Zytostatika können die Antikörperbildung nach Influenzaimpfung mindern.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Methotrexat 2,5 mg Tabletten medac nicht einnehmen.
Sonstige Hinweise
Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen:
Vor Therapiebeginn:
Nieren- und Leberfunktionsproben zum Ausschluss einer Niereninsuffizienz bzw. einer Leberschädigung. Kompletter Blutstatus.
Während der Therapie:
1. Bei höherer Dosierung: Regelmäßige Kontrolle des Methotrexatserumspiegels (vgl. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel).
2. Tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Pharynx auf Schleimhautveränderungen: Ulzerationen gehen meist den Leukozyten- bzw. Thrombozytendepressionen voraus.
3. Regelmäßige Leukozyten- und Thrombozytenkontrollen (täglich bis dreimal wöchentlich).
4. Kompletter Blutstatus einmal wöchentlich.
5. Regelmäßige Durchführung von Nieren- und Leberfunktionsproben.
6. Bei länger dauernder Therapie ggf. Knochenmarkbiopsien.
7. Vorbereitungen für eine möglicherweise notwendige Bluttransfusion sollten getroffen werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Salicylate, Amidopyrin-Derivate, Phenylbutazon, Diphenylhydantoin (= Phenytoin), Barbiturate, Tranquilizer, Tetracycline, Sulfonamide, Doxorubicin, Probenecid und para-Aminobenzoesäure verdrängen Methotrexat aus der Plasmaeiweißbindung und können so dessen Toxizität steigern.
Salicylate, nicht-steroidale Antiphlogistika, para-Aminohippursäure, Probenecid, Sulfonamide und Cefalotin können die tubuläre Sekretion von Methotrexat vermindern und insbesondere im niedrigen Dosierungsbereich von Methotrexat dessen Toxizität steigern.
Penicilline können die renale Clearance von Methotrexat im Einzelfall reduzieren, so dass erhöhte Serumkonzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität auftreten können.
Die gleichzeitige Einnahme anderer Mittel (einschließlich Alkohol) mit einer potentiell lebertoxischen Wirkung muss vermieden werden. Die Hepatotoxizität kann bei regelmäßigem Alkoholkonsum oder der Einnahme anderer leberschädigender Medikamente (z.B. Leflunomid, Azathioprin, Sulfasalazin, Retinoide) erhöht sein. Patienten, die zusätzlich hepatotoxische Medikamente einnehmen müssen, sollten engmaschig überwacht werden. Analoges ist bei der gleichzeitigen Gabe von potentiell hämatotoxischen Mitteln (z.B. Leflunomid) zu berücksichtigen.
Die Anwendung von Pyrimethamin und Cotrimoxazol in Kombination mit Methotrexat kann Panzytopenien verursachen, wahrscheinlich durch additive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase durch Trimethoprim und Methotrexat (Interaktionen zwischen Sulfonamiden und Methotrexat s.o.).
Cholestyramin kann die nichtrenale Elimination von Methotrexat durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs erhöhen.
Gleichzeitige Anwendung von Mercaptopurin und Methotrexat kann die Bioverfügbarkeit von Mercaptopurin erhöhen, wahrscheinlich durch Hemmung der Metabolisierung von Mercaptopurin.
Gleichzeitige Anwendung von Methotrexat und Theophyllin kann die Theophyllin-Clearance vermindern.
Vorsicht ist geboten, wenn Erythrozytenkonzentrate und Methotrexat gleichzeitig gegeben werden. Bei Patienten, denen Methotrexat über 24 Stunden infundiert wurde und die nachfolgend Bluttransfusionen erhielten, wurde verstärkte Toxizität beobachtet, die auf verlängerte hohe Serumkonzentrationen von Methotrexat zurückzuführen ist.
Die Verwendung von Anästhetika auf Stickoxidbasis potenziert die Wirkung von Methotrexat auf den Folsäuremetabolismus und führt zu schwerer nicht voraussehbarer Myelosuppression und Stomatitis. Dies kann durch die Gabe von Calciumfolinat vermindert werden.
Bei Anwendung von Methotrexat während einer Strahlentherapie kann das Risiko für das Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose erhöht sein.
Bei einer Vorbehandlung mit Medikamenten, die Nebenwirkungen auf das Knochenmark aufweisen (z.B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyrin-Derivate), ist die Möglichkeit ausgeprägter Störungen der Hämatopoese zu beachten.
Die gleichzeitige Verabreichung von L-Asparaginase antagonisiert die Wirkungen von Methotrexat.
Bei vorbestehendem Folsäuremangel ist die Toxizität von Methotrexat gesteigert, die Wirksamkeit der Therapie kann durch Tetrahydrofolsäurepräparate beeinträchtigt werden.
Besondere Vorsicht ist bei gleichzeitiger Gabe von Methotrexat und nichtsteroidalen Antiphlogistika geboten. In diesem Zusammenhang ist über schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Todesfällen, gewöhnlich nach hohen Methotrexat-Dosen, berichtet worden.
Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpenblockern wie Omeprazol und Pantoprazol kann zu Interaktionen führen. Bei Omeprazol wurde eine Verzögerung der renalen Elimination von Methotrexat beschrieben. Bei Pantoprazol wurde über einen Fall einer Hemmung der renalen Elimination des 7-Hydroxymethotrexats mit Myalgie und Schüttelfrost berichtet.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht anwenden!
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Nicht zutreffend.
4.8 Nebenwirkungen
Inzidenz und Schwere von Nebenwirkungen sind in der Regel abhängig von Dosierung, Anwendungsart und Dauer der Methotrexat-Behandlung. Da es jedoch auch unter niedriger Dosierung und jederzeit während der Therapie zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmäßige Überwachung durch den Arzt in kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Einige der unten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen können jedoch in sehr seltenen Fällen einen plötzlichen Tod zur Folge haben.
Beim Auftreten von Nebenwirkungen sollten je nach deren Schweregrad und Intensität gegebenenfalls die Dosierung reduziert oder die Therapie unterbrochen und geeignete Gegenmaßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.9 Absatz ”Therapie von Intoxikationen”). Bei Wiederaufnahme einer Methotrexattherapie sollte diese mit Vorsicht weitergeführt werden unter eingehender Begutachtung der Notwendigkeit der Therapie und mit erhöhter Wachsamkeit für das mögliche Wiederauftreten von Toxizität.
Myelosuppression und Mukositis stellen im Allgemeinen die dosisbegrenzenden toxischen Wirkungen dar. Ihre Schwere ist abhängig von der Dosierung, der Art und Dauer der Anwendung von Methotrexat. Mukositis tritt ca. 3 – 7 Tage nach Methotrexat-Anwendung auf, Leuko- und Thrombopenie 4 – 14 Tage nach Methotrexat-Anwendung.
Myelosuppression und Mukositis sind bei Patienten mit ungestörten Eliminationsmechanismen im Allgemeinen innerhalb von 14 Tagen reversibel.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Thrombozytopenie, Leukopenie, Stomatitis, Bauchschmerzen, Anorexie, Übelkeit und Erbrechen (vor allem innerhalb der ersten 24 – 48 Stunden nach Gabe von Methotrexat), eine erniedrigte Kreatinin-Clearance sowie ein Anstieg der Leberenzyme (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
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Sehr häufig: |
10 % |
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Häufig: |
1 % und < 10 % |
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Gelegentlich: |
0,1 % und < 1 % |
Selten: |
0,01 % und < 0,1 % |
Sehr selten: |
< 0,01 % einschließlich gemeldeter Einzelfälle |
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Herpes zoster
Gelegentlich: Opportunistische Infektionen, die tödlich verlaufen können, einschließlich Lungenentzündungen
Selten: Sepsis
Sehr selten:Nokardiose, Histoplasma-Mykose, Cryptococcus-Mykose, Herpes simplex-Hepatitis, disseminierter Herpes simplex, tödlich verlaufende Sepsis, Cytomegalievirus-Infektionen (u. a. Pneumonien).
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen
Gelegentlich: Maligne Lymphome
Sehr selten: Tumorlysesyndrom
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig: Thrombozytopenie, Leukopenie
Häufig: Anämie bis hin zur Panzytopenie, Myelosuppression bis hin zur Agranulozytose
Selten: Megaloblastäre Anämie
Sehr selten: Aplastische Anämie, Eosinophilie, Neutropenie, Lymphadenopathie und lymphoproliferative Erkrankungen
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Allergische Reaktionen, anaphylaktischer Schock, allergische Vaskulitis, Fieber, Immunsuppression
Sehr selten: Hypogammaglobulinämie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Diabetes mellitus
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Depressionen
Selten: Stimmungsschwankungen, vorübergehende Wahrnehmungsstörungen
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit
Gelegentlich: Krampfanfälle, Hemiparese, Schwindel, Verwirrtheit,
Selten: Parese, Sprachstörungen, einschließlich Dysarthrie und Aphasie
Sehr selten: Ungewöhnliche kraniale Sinneswahrnehmungen, Muskelschwäche, Schmerzen und Parästhesien in den Extremitäten, Geschmacksveränderungen, akute aseptische Meningitis mit Meningismus
Augenerkrankungen
Selten: Sehstörungen (verschwommenes Sehen, Schleiersehen), schwerwiegende Sehstörungen von unbekannter Ätiologie
Sehr selten: Periorbitale Ödeme, Blepharitis, Epiphora und Photophobie, Konjunktivitis, vorübergehende Erblindung, Sehverlust
Herzerkrankungen
Selten: Hypotonie
Sehr selten: Perikarderguss, Perikardtamponade, Perikarditis
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich: Vaskulitis (als schwere toxische Erscheinung)
Selten: Thromboembolische Ereignisse (einschließlich arterieller Thrombose, zerebraler Thrombose, Thrombophlebitis, tiefer Venenthrombose, Retina-Venenthrombose und Lungenembolie)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Häufig: Lungenkomplikationen auf der Grundlage einer interstitiellen Pneumonitis, Alveolitis, die zum Tod führen können.
Gelegentlich: Lungenfibrose, Pleuraerguss
Selten: Pharyngitis
Sehr selten: Chronische interstitielle obstruktive Lungenerkrankungen, Asthma bronchiale-ähnliche Reaktionen mit Husten, Dyspnoe und pathologischem Befund im Lungenfunktionstest, Pneumocystis-carinii-Pneumonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Stomatitis, Bauchschmerzen, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen (vor allem innerhalb der ersten 24 – 48 Stunden nach Gabe von Methotrexat)
Häufig: Diarrhö
Gelegentlich: Gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen, Pankreatitis
Selten: Enteritis, Gingivitis, Melaena
Sehr selten: Hämatemesis
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Anstieg der Leberenzyme (ALAT [GPT], ASAT [GOT], der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins
Gelegentlich: Leberverfettung, chronische Leberfibrose und Leberzirrhose, Abfall des Serumalbumins
Selten: Hepatotoxizität, akute Hepatitis
Sehr selten: Reaktivierung einer chronischen Hepatitis, akute Lebernekrose, akuter Leberzerfall, Leberversagen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Exantheme, Erytheme, Juckreiz
Gelegentlich: Alopezie, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), herpetiforme Hauteruptionen, Photosensibilität, Urtikaria, verstärkte Pigmentierung der Haut, Wundheilungsstörungen
Selten: Akne, Hautulzerationen, Ekchymosen, Erythema multiforme, Nodulosis, schmerzhafte Erosionen von psoriatischer Plaque, verstärkte Pigmentierung der Nägel, Onycholyse, Zunahme von Rheumaknoten
Sehr selten: Furunkulosis, Teleangiektasie, akute Paronychie
Psoriatische Läsionen können sich durch UV-Bestrahlung unter gleichzeitiger Methotrexat-Therapie verschlechtern. Durch Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat wieder auftreten (sog. ”Recall”-Reaktionen)
Erkrankungen der Skelettmuskulatur des Bindegewebes und der Knochen
Gelegentlich: Arthralgie/Myalgie, Osteoporose
Selten: Belastungsfraktur
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Erniedrigte Kreatinin-Clearance
Gelegentlich: Schwere Nephropathie, Nierenversagen, Zystitis mit Ulzerationen, Blasenentleerungsstörungen, Dysurie, Oligurie, Anurie
Selten: Hyperurikämie, erhöhte Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen im Serum
Sehr selten: Azotämie, Hämaturie, Proteinurie
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
Gelegentlich: Fetale Missbildungen
Selten: Abort
Sehr selten: Fetaler Tod
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Vaginale Ulzerationen und Entzündungen
Selten: Menstruationsstörungen
Sehr selten: Gestörte Oogenese/Spermatogenese, Impotenz, Unfruchtbarkeit, Libidoverlust, vorübergehende Oligospermie, Scheidenausfluss, Zyklusstörungen, Gynäkomastie
4.9 Überdosierung
a) Symptome der Intoxikation
vgl. Abschnitt Nebenwirkungen.
b) Therapie von Intoxikationen
Behandlung der Intoxikationserscheinungen einer niedrigdosierten Methotrexat-Therapie (Einzeldosis 100 mg/m2KOF Methotrexat), die auf Tetrahydrofolsäuremangel zurückgeführt werden können:
Sofort 6 – 12 mg Calciumfolinat i.v. oder i.m. Danach mehrfach (mindestens 4-mal) die gleiche Dosis in 3 – 6-stündigen Abständen.
Sollte die Intoxikation durch eine erheblich verzögerte Elimination (Methotrexat-Serumspiegel!) z.B. infolge einer akuten Niereninsuffizienz verursacht sein, kann eine Hämodialyse und / oder Hämoperfusion in Erwägung gezogen werden. Bei der Hämodialyse beträgt die Methotrexat-Clearance nach In-vitro-Studien abhängig von Gerätetyp, Membrandicke und –oberfläche 30 - 74 ml/ml.
Eine wirksame Methotrexat-Clearance wurde durch eine akute, intermittierende Hämodialyse mit einem High-flux-Dialysator erreicht.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Methotrexat ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Antimetabolite.
Methotrexat gehört als kompetitiver Folsäureantagonist in die Reihe der Antimetabolite. Seine Affinität zur Dihydrofolatreduktase ist etwa 105mal höher als deren physiologisches Substrat Dihydrofolsäure. Durch die Hemmung der Bildung des Produktes Tetrahydrofolsäure wird die Synthese von Thymidin und Purin beeinträchtigt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
1. Resorption
Nach oraler Applikation wird Methotrexat rasch mit sowohl inter- als auch intraindividueller Variabilität über saturierbare aktive Transportmechanismen aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Bei niedrig dosierter Gabe (Dosierungen bis 12,5 mg/m2) liegt die mittlere Bioverfügbarkeit bei 80 %, jedoch mit erheblichen inter- und intraindividuellen Schwankungen. Bei Dosen von 30 bis 50 mg/m2beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit 35 %.
2. Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Methotrexat entspricht etwa dem Gesamtkörperwasser (Vd = 0,69 l/kg bzw. 27,9 l/m²). Die Plasmaeiweißbindung beträgt bei Erwachsenen 20 bis 40 % und bei Kindern 40 bis 60 %. Die Liquorgängigkeit ist insbesondere im niedrigen Dosisbereich gering (Liquor/Plasma-Verhältnis maximal 1 : 40). Methotrexat tritt in den sog. “third space” (Pleuraexsudat, Aszites) über und wird aus diesem verzögert wieder freigesetzt (mögliche Toxizitätssteigerung!).
3. Konzentration in Geweben
Methotrexat erreicht die höchsten Konzentrationen in Niere, Gallenblase, Milz, Leber, Haut, Dick- und Dünndarm. Die Retention in diesen Organen kann Wochen bis Monate betragen.
4. Übergang in die Muttermilch
Methotrexat tritt in die Muttermilch über (Milch/ Plasma-Verhältnis 0,08 bei einer Dosis von 22,5 mg).
5. Biologische Halbwertszeiten
Methotrexat besitzt nach i.v. Applikation eine Verteilungshalbwertszeit von 0,75 Stunden, die von einer biphasischen Elimination mit Halbwertszeiten von 2 – 4 und 12 – 24 Stunden gefolgt wird.
6. Metabolismus
Methotrexat wird zu 7-Hydroxymethotrexat und intrazellulär zu Methotrexatpolyglutamaten metabolisiert. 7-Hydroxymethotrexat besitzt etwa 1/200der Aktivität von Methotrexat. 80 % (im hohen Dosisbereich) bis 90 % (im niedrigen Dosisbereich) der verabreichten Dosis wird unverändert ausgeschieden.
7. Elimination
Methotrexat wird überwiegend renal eliminiert. Die Konzentration in der Gallenflüssigkeit kann um den Faktor 104größer als die Serumkonzentration sein. Methotrexat unterliegt jedoch einem ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf, so dass maximal 10 % der verabreichten Dosis über die Faeces ausgeschieden wird. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist mit einer verzögerten Elimination zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Chronische Toxizität
In Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Maus, Ratte und Hund zeigten sich toxische Effekte in Form von gastrointestinalen Läsionen, Knochenmarkdepression und Hepatotoxizität.
Tumorerzeugendes und mutagenes Potential
In Langzeituntersuchungen an Ratten, Mäusen und Hamstern ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Methotrexat.
Methotrexat induziert in vitro und in vivo Gen- und Chromosomenmutationen. Es besteht der Verdacht einer mutagenen Wirkung im Menschen.
Reproduktionstoxikologie
Methotrexat hat nach Verabreichung im ersten Trimester der Schwangerschaft beim Menschen teratogene Wirkungen (kraniofaziale, kardiovaskuläre und Extremitäten-Fehlbildungen) gezeigt. Aus den bisher bekannten 42 exponierten Schwangerschaften ergibt sich ein Fehlbildungsrisiko von ca. 1 : 14. Bei Beendigung der Methotrexat-Therapie vor der Konzeption sind normale Schwangerschaften beschrieben worden. Teratogene Wirkungen sind bei vier Spezies (Ratte, Maus, Kaninchen, Katze) festgestellt worden. Bei Rhesusaffen traten keine dem Menschen vergleichbare Fehlbildungen auf.
Methotrexat geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Nach Gaben von 22,5 mg/Tag wurde ein Milch/Plasma-Konzentrationsverhältnis von 0,08 gefunden. Sollte eine Anwendung während der Stillzeit erforderlich werden, ist abzustillen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Sonstige Bestandteile
Lactose-Monohydrat, Kartoffelstärke, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, Siliciumdioxid.
6.2 Inkompatibilitäten
Keine bekannt.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.
Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.
6.4 Besondere Lagerungshinweise
Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Licht zu schützen
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
OP mit 30 Tabletten [N3]
OP mit 100 Tabletten
6.6 Hinweise für die Handhabung <und Entsorgung>
Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmittel sind entsprechend den örtlichen Anforderungen zu entsorgen.
7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
m e d a c
Gesellschaft für klinische
Spezialpräparate mbH
Fehlandtstraße 3
20354 Hamburg
Telefon: (0 41 03) 80 06-0
Telefax: (0 41 03) 80 06-1 00
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
3002183.01.00
9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.03.2005
10. STAND DER INFORMATION
November 2005
11. VERSCHREIBUNGSPFLICHTIG / APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
SPC (D) Methotrexat 2,5 mg Tabletten medac, Date of latest revision: 11/2005 20