Fachinformation

Wichtiger Warnhinweis zur Dosierung von Methotrexat:

Methotrexat zur Therapie von rheumatologischen oder dermatologischen Erkrankungendarf nur 1 x wöchentlicheingenommen / angewendet werden.

Fehlerhafte Dosierungvon Methotrexat kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich tödlich verlaufender, führen. Das medizinische Personal und die Patienten sind entsprechend zu unterweisen.

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Methotrexat 7,5 mg Tabletten medac

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Methotrexat-Dinatrium

1 Tablette enthält 8,22 mg Methotrexat-Dinatrium, entsprechend 7,5 mg Methotrexat.

Die vollständige Auflistung der sonstigenBestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Schwere Formen der aktiven chronischen Polyarthritis (rheumatoiden Arthritis)

Schwerste Formen der Psoriasis vulgaris, insbesondere vom Plaque-Typ, die mit einer konventionellen Therapie nicht ausreichend behandelbar sind, und der Psoriasis arthropathica.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dieses Arzneimittel darf nur einmal wöchentlicheingenommen werden.

Auf die Besonderheit der einmal wöchentlichen Gabe ist der Patient/die Patientin ausdrücklich hinzuweisen! Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung vermerken.

Aufgrund der im Alter verminderten Leber- und Nierenfunktionsleistungen und niedriger Folatreserven sollen in höherem Lebensalter relativ niedrige Dosierungen angewandt werden.

Rheumatoide Arthritis:

Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich oral, als intramuskuläre oder intravenöse Applikation.

Die orale Dosis kann auch auf drei Einzelgaben zu je 2,5 mg Methotrexat verteilt werden, die einmal wöchentlich jeweils im Abstand von 12 Stunden genommen werden.

Je nach Krankheitsaktivität kann bei guter Verträglichkeit die Initialdosis schrittweise um 2,5 mg gesteigert werden. Eine Wochendosis von 20 mg Methotrexat sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden. Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses sollte– soweit möglich– die Dosierung schrittweise reduziert werden bis zur niedrigsten noch wirksamen Erhaltungsdosis.

Schwerste Formen der Psoriasis :

Empfohlene Initialdosis (bezogen auf einen durchschnittlichen Erwachsenen von 70 kg Körpergewicht): Es wird eine einmalige Testdosis von 2,5 bis 5 mg zur Abschätzung der Toxizität empfohlen.

Bei unveränderten Laborparametern eine Woche später Fortführung mit ca. 7,5 mg. Die Dosis wird unter Überwachung der Laborparameter schrittweise (in Schritten von 5 – 7,5 mg pro Woche) gesteigert, bis ein optimales Therapieergebnis erreicht wird. Eine Wochendosis von 30 mg Methotrexat sollte im Allgemeinennicht überschritten werden.

Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses sollte, soweit möglich, die Dosierung schrittweise reduziert werden bis zur niedrigsten beim einzelnen Patienten noch wirksamen Erhaltungsdosis.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei verminderter Nierenfunktionsleistung sollte die Methotrexat-Dosis wie folgt angepasst werden:

Kreatinin-Clearance > 80 ml / min angegebene Standarddosis

Kreatinin-Clearance = 80 ml / min 75 % der angegebenen Standarddosis

Kreatinin-Clearance = 60 ml / min 63 % der angegebene Standarddosis

Kreatinin-Clearance < 60 ml / min Verwendung einer Alternativtherapie

Art und Dauer der Anwendung

Methotrexat 7,5 mg Tabletten medac werden unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (Wasser, keine Milchprodukte) vorzugsweise am Abend und möglichst nicht zu den Mahlzeiten eingenommen.

Die orale Dosis kann auch auf drei Einzelgaben verteilt werden, die einmal wöchentlich jeweils im Abstand von 12 Stunden genommen werden.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

Die Methotrexat 7,5 mg Tabletten medac-Behandlung der chronischen Polyarthritis und der schwersten Formen der Psoriasis stellen eine längerfristige Behandlung dar.

Chronische Polyarthritis:

Mit einem Ansprechen auf die Therapie bei chronischer Polyarthritis ist etwa nach 4 – 8 Wochen zu rechnen. Nach Absetzen der Behandlung kann es zu einem Wiederauftreten der Symptome kommen.

Schwerste Formen der Psoriasis:

Ein Ansprechen der Therapie tritt im Allgemeinennach 2 – 6 Wochen ein. Danach wird die Therapie entsprechend des klinischen Bildes und den Laborparameterveränderungen weitergeführt oder abgesetzt.

4.3. Gegenanzeigen

Methotrexat 7,5 mg Tabletten medac darf nicht angewendet werden bei:

• bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Methotrexat oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

• Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance kleiner 60 ml/min)

• Leberschäden

• Erkrankungen des blutbildenden Systems

• erhöhtem Alkoholkonsum

• Immundefizienz

• Schweren Infektionen

• Ulzera (Geschwüre) des Magen-Darm-Traktes

• Schwangerschaft, Stillzeit (s. a. Abschnitt Schwangerschaft und Stillzeit)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass es wichtig ist, dieses Arzneimittel nicht öfter als einmal wöchentlich einzunehmen. Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung vermerken.

Wegen seiner potenziell lebertoxischen Wirkung wird empfohlen, während der Methotrexat-Therapie keine zusätzlich leberschädigenden Arzneimittel einzunehmen und auf Alkohol zu verzichten bzw. den Alkoholkonsum deutlich einzuschränken.

Bei Vorliegen von Risikofaktoren wie z. B. einer – auch grenzwertig – eingeschränkten Nierenfunktion wird von der gleichzeitigen Gabe nichtsteroidaler Antirheumatika abgeraten (Verstärkung der Toxizität möglich). Auch Zustände (Erbrechen, Diarrhöe, Stomatitis), die zu Dehydratation führen, können die Toxizität von Methotrexat aufgrund erhöhter Wirkstoffspiegel steigern.

In solchen Fällen sollte die Anwendung mit Methotrexat bis zum Sistieren der Symptome unterbrochen werden.

Besondere Vorsicht ist geboten bei bestehendem insulinpflichtigen Diabetes mellitus sowie bei einer Einschränkung der Lungenfunktion.

Methotrexat kann aufgrund seiner möglichen Wirkung auf das Immunsystem Impf- und Testergebnisse (immunologische Testverfahren zur Erfassung der Immunreaktivität) verfälschen.

Während einer Therapie mit Methotrexat 7,5 mg Tabletten medac sollten keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen durchgeführt werden.

Weiterhin ist bei Vorliegen einer inaktiven, chronischen Infektion (z. B. Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C) besondere Vorsicht aufgrund einer möglichen Aktivierung geboten.

Psoriatische Läsionen können sich durch gleichzeitige UV-Bestrahlung verschlimmern. Durch Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat wieder auftreten (sog. „Recall“-Reaktionen).

Ferner sollen insbesondere ältere Patienten in kurzen zeitlichen Abständen auf frühe Zeichen einer Toxizität untersucht werden.

Die Patienten sollten über den möglichen Nutzen und die Risiken (einschl. der frühen Anzeichen und Symptome von Toxizität) einer Methotrexat-Therapie aufgeklärt werden. Ferner sind sie über die Notwendigkeit beim Auftreten von Vergiftungserscheinungen unmittelbar den Arzt aufzusuchen sowie über die nachfolgend notwendige Überwachung der Vergiftungserscheinungen (inkl. regelmäßiger Labortests) zu unterrichten. Ein möglicher Einfluss auf die Fortpflanzungsfähigkeit sollte sowohl mit männlichen als auch mit weiblichen Patienten, die mit Methotrexat behandelt werden, besprochen werden.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen:

Vor Therapiebeginn:

Komplettes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten, Leberenzyme (ALT [GPT], AST [GOT], AP), Bilirubin, Serumalbumin und Nierenretentionsparameter (ggf. mit Kreatinin-Clearance). Hepatitis-Serologie (A, B, C). ggf. Tuberkulose-Ausschluss, ggf. Thorax-Röntgen.

Während der Therapie:(in den ersten beiden Wochen wöchentlich, dann zweiwöchentlich für den nächsten Monat. Danach, abhängig von der Leukozytenzahl und der Stabilität des Patienten, ca. monatlich;

Bei Dosierungsänderung oder aufgrund erhöhter Wirkstoffspiegel (z. B. durch Dehydratation), gesteigerter Toxizität von Methotrexat kann auch eine häufigere Untersuchung erforderlich sein):

Eine Leberbiopsie vor dem Erreichen einer Kumulativdosis von 1,0 – 1,5 g ist nach gegenwärtigem medizinischen Wissensstand nicht erforderlich.

Dazu gehören primär:

• Anamnestischer Alkoholabusus

• Persistierende Erhöhung der Leberenzyme

• Anamnestische Lebererkrankung einschließlich chronische Hepatitis B oder C

• Familienanamnese einer erblichen Lebererkrankung

und in zweiter Linie (mit wahrscheinlich geringerer Relevanz):

• Diabetes mellitus

• Adipositas

• Anamnestisch Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien

Für diese Patienten wird eine Leberbiopsie bei bzw. kurz nach der Initiierung einer Therapie mit Methotrexat 7,5 mg Tabletten medac empfohlen. Da ein kleiner Prozentsatz der Patienten aus verschiedenen Gründen die Therapie nach 2 – 4 Monaten abbricht, kann die erste Biopsie bis zu einem Zeitpunkt nach dieser Initialphase aufgeschoben werden. Sie sollte dann erfolgen, wenn eine längerfristige Therapie angenommen werden kann.

Wiederholte Leberbiopsien nach Erreichen einer Kumulativdosis von jeweils 1,0 – 1,5 g werden empfohlen.

In den folgenden Fällen kann von einer Leberbiopsie abgesehen werden:

• Ältere Patienten

• Patienten mit einer akuten Erkrankung

• Patienten mit Kontraindikation für eine Leberbiopsie (z. B. kardiale Instabilität, Veränderung der Blutgerinnungsparameter)

• Patienten mit geringer Lebenserwartung

Häufigere Kontrolluntersuchungen können erforderlich werden

• Während der Initialphase der Behandlung

• Bei Dosiserhöhung

• Während Episoden eines größeren Risikos für erhöhte Methotrexat-Blutspiegel (z. B. Dehydratation, eingeschränkte Nierenfunktion, zusätzlicher oder erhöhter Dosis gleichzeitig verabreichter Medikamente wie z. B. nichtsteroidale Antirheumatika)

Methotrexat 7,5 mg Tabletten medac sollte nur von Ärzten verordnet werden, die über ausreichende Erfahrung in der Behandlung der betreffenden Krankheit mit Methotrexat verfügen.

Anwendung bei Kindern:

Zu Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern liegen bisher keine ausreichenden klinischen Daten und Erfahrungen vor.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Methotrexat 7,5 mg Tabletten medac nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wahrscheinlichkeit einer lebertoxischen Wirkung von Methotrexat wird durch regelmäßigen Alkoholkonsum und die Einnahme anderer leberschädigender Mittel erhöht.

Phenytoin, Barbiturate, Tranquilizer, orale Kontrazeptiva, Tetracycline und Sulfonamide verdrängen Methotrexat vom Serumalbumin und steigern so die biologische Verfügbarkeit (indirekte Dosiserhöhung).

Penicilline können die renale Clearance von Methotrexat im Einzelfall reduzieren, so dass erhöhte Serumkonzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität auftreten können.

Probenecid und schwache organische Säuren können die Ausscheidung von Methotrexat herabsetzen und damit ebenfalls eine indirekte Dosiserhöhung bewirken.

Bei einer (Vor-)behandlung mit Arzneimitteln, die mögliche Nebenwirkungen auf das Knochenmark aufweisen (z. B.Sulfonamide, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Chloramphenicol, Pyrimethamin) ist die Möglichkeit ausgeprägter Störungen der Blutbildung zu beachten.

Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die einen Folatmangel verursachen (z. B.Sulfonamide, Trimethoprim-Sulfamethoxazol) kann zu erhöhter Methotrexat-Toxizität führen. Besondere Vorsicht ist deshalb auch bei einem bereits bestehenden Folsäuremangel geboten. Andererseits kann die gleichzeitige Verabreichung von Folinsäurehaltigen Arzneimitteln die Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Methotrexat 7,5 mg Tabletten medac und Basistherapeutika (z. B.Goldverbindungen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Cyclosporin) ist mit einer Verstärkung der toxischen Wirkungen von Methotrexat im allgemeinen nicht zu rechnen.

Obwohl die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin wegen der Hemmung der Folsäure-Synthese durch Sulfasalazin eine Wirkungsverstärkung von Methotrexat und damit vermehrt Nebenwirkungen verursachen kann, wurden solche in mehreren Untersuchungen an Patienten nur in seltenen Einzelfällen beobachtet.

Methotrexat kann die Theophyllin-Clearance reduzieren. Daher sollten bei gleichzeitiger Anwendung mit Methotrexat die Theophyllin-Spiegel beobachtet werden.

Übermäßiger Genuss Koffein- oder Theophyllin-haltiger Getränke (Kaffee, Koffein-haltige Kaltgetränke, schwarzer Tee) sollte während der Methotrexat-Therapie vermieden werden.

Während einer Therapie mit Methotrexat 7,5 mg Tabletten medac sollen keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen durchgeführt werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Methotrexat darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da Hinweise auf ein teratogenes Risiko beim Menschen vorliegen. Frauen dürfen während einer Behandlung mit Methotrexat nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, oder ist die Behandlung einer schwangeren Patientin unbedingt erforderlich, sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Methotrexat kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Methotrexat behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit schwerwiegender Störungen der Spermatogenese durch die Therapie über eine Spermakonservierung beraten zu lassen. Frauen sollten während der Therapie mit Methotrexat nicht schwanger werden.

Stillzeit

Da Methotrexat in die Muttermilch übergeht, darf während der Behandlung nicht gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da bei der Anwendung von Methotrexat 7,5 mg Tabletten medac zentralnervöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel auftreten können, kann im Einzelfall die Fähigkeit zum Fahren eines Kraftfahrzeuges und/oder zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8. Nebenwirkungen

Beiden Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1.1000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Hämatopoetisches (blutbildendes) System

häufig Leukozytopenie Thrombozytopenie, gelegentlich: Panzytopenie, Agranulozytose, sehr selten schwere Verläufe von Knochenmarksdepression,

selten megaloblastäre Anämie.

Erste Anzeichen für diese lebensbedrohlichen Komplikationen können sein: Fieber, Halsschmerzen, Ulcerationen der Mundschleimhaut, grippeartige Beschwerden, starke Abgeschlagenheit, Nasenbluten und Hautblutungen.

Magen-Darm-Trakt

Sehr häufig vor allem innerhalb der ersten 24 – 48 Stunden nach Gabe von Methotrexat 7,5 mg Tabletten medac treten Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, häufig Durchfall auf.

häufig sind zu erwarten: Entzündungen und Ulcerationen (Geschwüre) der Mundschleimhaut,

gelegentlich Ulcerationen des Magen-Darm-Traktes.

Urogenital-Trakt

Da Methotrexat vorwiegend über die Nieren ausgeschieden wird, ist bei Niereninsuffizienz mit erhöhten, länger anhaltenden Serumkonzentrationen zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben können, wie Störungen der Nierenfunktion bis zum akuten Nierenversagen.

Gelegentlich kommt es zu Entzündungen und Ulcerationen (Geschwüren) im Bereich von Harnblase oder Scheide.

Sehr selten Libidoverlust, Impotenz, mangelhafte Ovogenese oder Spermatogenese, Oligospermie (Störungen der Samenbildung) sowie Menstruationsstörungen sind selten möglich, bilden sich jedoch nach Ende der Behandlung zurück.

Leber, Bauchspeicheldrüse

Sehr häufig ist zu rechnen mit einem Anstieg der leberbezogenen Enzyme. Über die Entwicklung von Leberverfettung, -fibrosen und -zirrhosen wurde gelegentlich berichtet (häufig trotz regelmäßig überwachter, normaler Werte der leberbezogenen Enzyme). Sehr selten ist über akute Hepatitis, Reaktivierung einer chronischen Hepa­titis sowie über akuten Leberzerfall berichtet worden. Gelegentlich kann eine diabetische Stoffwechsellage auftreten.

Siehe auch Hinweise zur Leberbiopsie im Abschnitt 4.4.

Lunge

Häufig kann es unabhängig von Dosis und Dauer der Behandlung mit Methotrexat 7,5 mg Tabletten medac zu Lungenkomplikationen auf der Grundlage einer interstitiellen Alveolitis/Pneumonitis kommen. Typische Symptome können sein: trockener Reizhusten, Kurzatmigkeit bis hin zur Ruhedyspnoe, Fieber. Bei Verdacht auf diese Komplikationen ist die Behandlung mit Methotrexat sofort abzubrechen. Gelegentlich wurde über das Auftreten einer Lungenfibrose und sehr selten über eine Pneumocystis-carinii-Pneumonie, Luftnot und Asthma bronchiale berichtet.

Haut und Hautanhangsgebilde

Häufig sind zu erwarten: Exantheme (Hautausschläge), Erytheme (Hautrötungen), Juckreiz, gelegentlich Photosensibilität (Lichtüberempfindlichkeit der Haut); Haarausfall; Zunahme von Rheumaknoten; Zoster; als schwere toxische Erscheinungen: Vaskulitis oder herpetiforme Hauteruptionen;

gelegentlich: Urtikaria, verstärkte Pigmentierung der Haut;

sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom);

sehr selten verstärkte Pigmentierung der Nägel, akute Paronychie.

Zentral-Nervensystem

häufig können auftreten: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit;

gelegentlich: Schwindel, Verwirrtheit, Depressionen;

sehr selten: Sehstörungen; Schmerzen, Muskelschwäche oder Parästhesien (Kribbeln) in den Extremitäten;

sehr selten: Geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack) Krampfanfälle, Meningismus, Lähmungen, Erbrechen.

Bewegungsapparat

Gelegentlich Arthralgie, Myalgie und Osteoporose.

Sonstige Nebenwirkungen

Gelegentlich allergische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock; allergische Vaskulitis, Fieber; Immunsuppression (Infektionsbegünstigung), Sepsis, Wundheilungsstörungen, Pleuraerguss, Perikarderguss, Perikardtamponade, Hypogammaglogulinämie.

Sehr selten wurde über das Auftreten von Lymphomen berichtet, die sich in einigen Fällen nach dem Absetzen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet haben. Eine erhöhte Inzidenz für das Auftreten von Lymphomen bei einer Methotrexatbehandlung konnte in einer neueren Untersuchung nicht festgestellt werden.

Das Auftreten und der Schweregrad von unerwünschten Arzneimittelwirkungen hängen ab von der Höhe der Dosierung und der Häufigkeit der Anwendung von Methotrexat 7,5 mg Tabletten medac. Da es jedoch auch bei niedriger Dosierung zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmäßige Überwachung durch den Arzt in kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich.

4.9 Überdosierung

Die Erfahrung seit Markteinführung zeigte, dass eine Methotrexat-Überdosierung im Allgemeinen nach oraler Anwendung, aber auch nach intravenöser oder intramuskulärer Anwendung auftrat. Es liegen Berichte über Überdosierung auf Grund irrtümlicher täglicher Einnahme von Methotrexat an Stelle von wöchentlicher Einnahme vor - manchmal mit tödlichem Ausgang.

In diesen Fällen betrafen die häufig berichteten Symptome hämatologische und gastrointestinale Reaktionen. Es traten z. B. Leukopenie, thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Mukositis, stomatitis, Mundgeschwüre, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen und gastrointestinale Blutungen auf. In einigen Fällen gab es keine Anzeichen einer Intoxikation. Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund einer Überdosierung. In diesen Fällen wurde auch über Sepsis, septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 PharmakodynamischeEigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Folsäureanalogon aus der Gruppe der Antimetaboliten.

Basistherapeutikum chronisch entzündlicher rheumatischer Erkrankungen.

ATC-Code: L01BA01

Methotrexat gehört als Folsäureanalogon in die Reihe der Antimetaboliten. Es hemmt kompetitiv das Enzym Dihydrofolat-Reduktase und inhibiert die DNS- und RNS-Synthese. Bisher ist nicht geklärt, ob die Wirksamkeit von Methotrexat bei der chronischen Polyarthritis auf einem antiphlogistischen oder immunsuppressiven Effekt beruht.

5.2 PharmakokinetischeEigenschaften

Nach oraler Applikation wird Methotrexat aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Bei niedrigdosierter Gabe (Dosierungen zwischen 7,5 mg/m² und 80 mg/m² Körperoberfläche) beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit ca. 70 %, jedoch sind inter- und intraindividuell erhebliche Schwankungen möglich (25 – 100 %). Maximale Serumkonzentationen werden nach 1 – 2 Stunden erreicht.

Die Bioverfügbarkeit der intravenösen und der intramuskulären Applikation ist gleich.

Die Plasmaproteinbindung von Methotrexat beträgt ca. 50 %. Bei der Verteilung erfolgt eine Anreicherung vor allem in Leber, Niere und Milz in Form von Polyglutamaten, die zum Teil wochen- bis monatelang retiniert werden können. Methotrexat tritt in niedriger Dosierung nur in minimalen Mengen in den Liquor über, bei hoher Dosierung (300 mg/kg) wurden im Liquor Konzentrationen zwischen 4 und 7 g/ml gemessen. Methotrexat passiert bei Ratten und Affen die Plazentaschranke. Die terminale Halbwertzeit beträgt im Mittel 6 – 7 Stunden, sie weist eine erhebliche Schwankungsbreite (3 – 17 Stunden) auf. Bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Pleuraerguss, Aszites) kann die Halbwertzeit bis um das Vierfache verlängert sein. Ca. 10 % der verabreichten Methotrexat-Dosis werden intrahepatisch metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist 7-Hydroxymethotrexat.

Die Ausscheidung erfolgt überwiegend unverändert renal durch Filtration und aktive Sekretion im proximalen Tubulus. Ca. 5 – 20 % Methotrexat und 1 – 5 % 7‑Hydroxyme -thotrexat werden biliär eliminiert. Es besteht ein ausgeprägter enterohepatischer Kreislauf.

Die Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion verläuft deutlich verzögert. Einschränkungen der Ausscheidung bei eingeschränkter Leberfunktion sind derzeit nicht bekannt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Subakute und chronische Toxizität
In Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Maus, Ratte und Hund zeigten sich toxische Effekte in Form von gastrointestinalen Läsionen, Knochenmarkdepression und Hepatotoxizität.

b) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
In Langzeituntersuchungen an Ratten, Mäusen und Hamstern ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Methotrexat. Methotrexat induziert in vitro und in vivo Gen- und Chromosomenmutationen. Es besteht der Verdacht einer mutagenen Wirkung beim Menschen.

c) Reproduktionstoxikologie
Methotrexat hat nach Verabreichung im ersten Trimester der Schwangerschaft beim Menschen teratogene Wirkungen (kraniofaciale, kardiovaskuläre und Extremitäten-Fehlbildungen) gezeigt. Aus den bisher bekannten exponierten 42 Schwangerschaften ergibt sich ein Fehlbildungsrisiko von ca. 1: 14. Bei Beendigung der Methotrexat-Therapie vor der Konzeption sind normale Schwangerschaften beschrieben worden. Teratogene Wirkungen sind bei vier Spezies (Ratte, Maus, Kaninchen, Katze) festgestellt worden. Bei Rhesusaffen traten keine dem Menschen vergleichbaren Fehlbildungen auf. Methotrexat geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Nach Gaben von 22,5 mg/ Tag wurde ein Milch/Plasma-Konzentrationsverhältnis von 0,08 gefunden. Sollte eine Anwendung während der Stillzeit erforderlich werden, ist abzustillen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigenBestandteile

Maisquellstärke, Lactose-monohydrat, Magnesiumstearat.

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

keine

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OP mit 30 Tabletten

OP mit 100 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigungund sonstige Hinweise zur Handhabung

Haut- und Schleimhautkontakte mit Methotrexat sind zu vermeiden. Im Falle einer Kontamination die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abspülen.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmittel sind entsprechend den örtlichen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Fehlandtstr. 3

20354 Hamburg

Tel.: +49 (0)4103 8006-0

Fax.: +49 (0)4103 8006-100

8. Zulassungsnummer

3002183.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

09.03.2005

10. Stand der Information

Oktober 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig