FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Methotrexat medac 25 mg/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Konzentration	Größe	Menge pro Durchstechflasche
25 mg Methotrexat pro ml (2,5 %)	2,0 ml	50 mg
25 mg Methotrexate pro ml (2.5 %)	10 ml	250 mg
25 mg Methotrexat pro ml (2,5 %)	20 ml	500 mg
25 mg Methotrexat pro ml (2,5 %)	40 ml	1.000 mg
25 mg Methotrexat pro ml (2,5 %)	200 ml	5.000 mg

1 Durchstechflasche mit 2 ml Injektionslösung enthält 50 mg Methotrexat.

1 Durchstechflasche mit 10 ml Injektionslösung enthält 250 mg Methotrexat 1 Durchstechflasche mit 20 ml Injektionslösung enthält 500 mg Methotrexat.

1 Durchstechflasche mit 40 ml Injektionslösung enthält 1.000 mg Methotrexat.

1 Durchstechflasche mit 200 ml Injektionslösung enthält 5.000 mg Methotrexat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung Klare, gelbe Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Methotrexat medac 25 mg/ml Injektionslösung wird angewendet bei:

• schweren Formen von Psoriasis vulgaris, insbesondere des Plaque-Typs, der nicht ausreichend mit herkömmlichen Therapien wie Phototherapie, PUVA und Retinoide zu behandeln ist, sowie bei schwerer psoriatischer Arthritis

•    akuten lymphatischen Leukämien (ALL)

-    in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln

•    Prophylaxe und Therapie der Meningeosis leucaemica (intrathekale Anwendung)

•    Non-Hodgkin-Lymphomen

-    in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln bei Erwachsenen mit Non-Hodgkin-Lymphomen von intermediärem oder hohem Malignitätsgrad

-    in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln bei Patienten im Kindesalter

•    Karzinomen im Kopf-Hals-Bereich

-    zur palliativen Monotherapie im metastasierten Stadium oder bei Rezidiven

•    Mammakarzinomen

-    in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln zur adjuvanten Therapie nach Resektion des Tumors oder Mastektomie sowie zur palliativen Therapie im fortgeschrittenen Stadium

•    Choriokarzinomen und ähnlichen trophoblastischen Erkrankungen

-    als Monochemotherapie bei Patientinnen mit guter Prognose („low risk“)

-    in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln bei Patientinnen mit schlechter Prognose („high risk“)

•    Osteosarkomen

-    in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln zur adjuvanten und neoadjuvanten Therapie

•    Harnblasenkarzinomen

-    in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Achtung: Methotrexat medac 25 mg/ml Injektionslösung (in den Aufmachungen

5.000    mg/200 ml, 1.000 mg/40 ml, 500 mg/20 ml und 250 mg/10 ml) sind nicht für die intrathekale und intraventrikuläre Anwendung geeignet.

Methotrexat medac 25 mg/ml Injektionslösung soll nur von Ärzten mit ausreichender Erfahrung in der Chemotherapie mit Antimetaboliten und dem Management der zugelassenen Indikationen angewendet werden. Die Dauer der Behandlung ist unter Berücksichtigung des Behandlungsprotokolls individuell für jeden Patienten festzulegen.

Methotrexat kann als intravenöse, intramuskuläre, intraventrikuläre, intraarterielle oder intrathekale Injektion sowie als intravenöse Infusion angewendet werden. Im Rahmen der Therapie mit hohen Dosierungen wird Methotrexat als kontinuierliche i.v.-Infusion angewendet (Glucose, isotonische Salzlösung). Die Dosierung richtet sich normalerweise nach dem Gewicht oder der Körperoberfläche (KOF) des Patienten. Eine Gesamtdosis über 100 mg wird normalerweise als intravenöse Infusion verabreicht.

Es sollte eine Darreichungsform mit der niedrigsten möglichen Konzentration verwendet werden. Es wurden tödlich verlaufene Vergiftungen nach intravenöser Anwendung, verursacht durch eine fehlerhafte Dosisberechnung, berichtet. Die Berechnung der Dosis muss bei jedem Patienten mit besonderer Sorgfalt erfolgen.

Vor Beginn der Kombinationstherapie mit hochdosiertem Methotrexat sollte die Anzahl der Leukozyten und Thrombozyten die entsprechenden Mindestwerte (Leukozyten 1.000 bis 1.500/^l, Thrombozyten

50.000    bis 100.000/^l) überschreiten. Der Methotrexat-Serumspiegel ist bei einer Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung regelmäßig zu kontrollieren. Die Zeitpunkte für Kontrollen und die Grenzwerte für toxische Methotrexat-Serumspiegel, die Maßnahmen wie die Erhöhung der Calciumfolinat-Dosis oder die Erhöhung der intravenösen Flüssigkeitszufuhr erfordern, sind den einzelnen Therapieprotokollen zu entnehmen.

Hinweise zur Verdünnung des Produktes vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Haut- und Schleimhautkontakte mit Methotrexat sind zu vermeiden. Im Falle einer Kontamination sollen die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser mindestens 10 Minuten lang abgespült werden.

Die Behandlung mit Methotrexat setzt die Bestimmung der Methotrexat-Serumspiegel voraus.

Es hat sich bewährt, die Behandlung mit Methotrexat wie folgt einzuteilen:

Niedrigdosierte Methotrexat-Therapie	Einzeldosis unter 100 mg/m2 KOF
Mittelhochdosierte Methotrexat-Therapie	Einzeldosis zwischen 100 mg/m2 und 1000 mg/m2 KOF
Hochdosierte Methotrexat-Therapie	Einzeldosis über 1000 mg/m2 KOF
Bei Methotrexat-Dosierungen ab 100 mg/m2 Methotrexat-Behandlung die Gabe von Calcu	KOF als Einzeldosis muss im Anschluss an die umfolinat (Rescue) folgen.

Hochdosierte Methotrexat-Therapie (> 1000 mg/m² KOF)

Eine hohe Dosierung kann die Präzipitation von Methotrexat und seiner Metabolite in den renalen Tubuli zur Folge haben. Zur Prophylaxe eines Nierenversagens wird eine hohe Flüssigkeitszufuhr und die Alkalisierung des Urins auf einen pH-Wert von 6,5-7,0 durch orale oder intravenöse Zufuhr von Natriumbicarbonat (z. B. 5-mal 625 mg-Tabletten alle 3 Stunden) oder Azetazolamid (z. B.

500 mg oral 4-mal täglich) empfohlen.

Eine Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung sollte nur bei einem Kreatininwert im Normbereich durchgeführt werden. Liegen Hinweise auf eine Einschränkung der Nierenfunktion vor (z. B. ausgeprägte Nebenwirkungen einer vorausgegangenen Methotrexat-Therapie oder Harnabflussstörung), ist die Kreatinin-Clearance zu bestimmen. Zur Dosierung und Anwendung und deren Abfolge wird auf die aktuellen veröffentlichten Therapieprotokolle verwiesen. Im Anschluss an eine Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung ist eine CalciumfolinatSchutztherapie (Rescue) durchzuführen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Dosierung bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion

Da Methotrexat vorwiegend renal eliminiert wird, ist bei Patienten mit eingeschränkter Kreatinin-Clearance mit einer verzögerten Ausscheidung zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Die entsprechenden Dosierungsschemata sollten daher bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend der Kreatinin-Clearance und dem Verlauf des Methotrexat-Serumspiegels angepasst werden. Methotrexat sollte bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion mit Vorsicht eingesetzt werden.

Die folgenden Dosierungsanpassungen wurden vorgenommen. Es wird auf die aktuellen veröffentlichten Therapieprotokolle verwiesen.

Dosierung bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen

Methotrexat wird nur langsam aus pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen wie Aszites oder Pleuraerguss (sog. „third space“) ausgeschieden, was zu einer verlängerten Plasmaeliminations-Halbwertzeit und unerwarteter Toxizität führt. Pleuraergüsse und Aszites sollten vor Beginn einer Methotrexat-Behandlung durch Punktion entfernt werden. Die Methotrexat-Dosierung sollte abhängig vom Verlauf des Methotrexat-Serumspiegels reduziert werden.

Dosierung bei älteren Patienten

Methotrexat sollte bei älteren Patienten mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Ältere Patienten sollten engmaschig hinsichtlich Methotrexat-Toxizität überwacht werden. Da aufgrund des höheren Alters die Leber- und Nierenfunktionsleistungen vermindert und die körpereigenen Folatreserven reduziert sein können, sollte eine Dosisreduktion erwogen werden. Für Patienten über 55 Jahre werden teilweise modifizierte Therapieprotokolle z. B. zur Behandlung der ALL angewendet.

Kinder und Jugendliche

Methotrexat sollte bei Kindern und Jugendlichen mit Vorsicht angewendet werden. Hinsichtlich Dosierung sowie Art und Abfolge der Anwendung sind die entsprechenden Therapieprotokolle zu beachten.

Es wurden tödlich verlaufene Vergiftungen nach intravenöser und intrathekaler Anwendung, verursacht durch eine fehlerhafte Dosisberechnung, berichtet. Die Berechnung der Dosis muss bei Kindern und Jugendlichen daher mit besonderer Sorgfalt erfolgen.

Für ausführliche Informationen zu den empfohlenen Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen siehe Abschnitt 4.4.

Während einer Methotrexatbehandlung müssen Patienten engmaschig überwacht werden, damit Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können.

Die Applikations- und Dosierungsempfehlungen für die Anwendung von Methotrexat in den verschiedenen Anwendungsgebieten variieren stark. Im Folgenden werden exemplarisch gebräuchliche Dosierungen und bewährte Therapieprotokolle angegeben, die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Zur Dosierung und Anwendung und deren Abfolge wird auf die aktuellen veröffentlichten Therapieprotokolle verwiesen.

Schwere, generalisierte, therapieresistente Psoriasis vulgaris, einschließlich psoriatische Arthritis Es wird empfohlen, eine Woche vor Beginn der Therapie eine Testdosis von 5-10 mg parenteral zu verabreichen, um spezifische Nebenwirkungen festzustellen. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat i.m oder i.v. einmal wöchentlich. Die Dosis ist schrittweise zu erhöhen, aber soll im Allgemeinen eine wöchentliche Dosis von 25 mg Methotrexat nicht überschreiten. Dosen über 20 mg pro Woche können zu einer erheblich erhöhten Toxizität führen, insbesondere mit Knochenmarkssuppression. Ein Ansprechen auf die Behandlung kann in der Regel nach ca. 2-6 Wochen erwartet werden. Nach Erreichen des Therapieziels sollte die Dosis schrittweise auf die niedrigste mögliche, wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

Choriokarzinome und ähnliche trophoblastische Erkrankungen (z. B. hydatidenartige Blasenmole und destruktives Chorioadenom)

Die folgenden Therapieschemata wurden angewendet. Es wird auf die aktuellen veröffentlichten Therapieprotokolle verwiesen.

Patientinnen mit guter Prognose („low risk“)

15-30 mg/m² Methotrexat i.m. an Tag 1 bis 5 in Kombination mit Calciumfolinat. Normalerweise können solche Kurse nach Bedarf 3 bis 5 Mal wiederholt werden mit Therapiepausen von 1 oder mehr Wochen zwischen den einzelnen Kursen, bis jegliche manifestierte Symptome von Toxizität abklingen.

Patientinnen mit schlechter Prognose („high risk“)

Als Kombinationstherapie: Methotrexat i.v. in Einzeldosen von 300 mg/m2 KOF. Für ausführliche Informationen wird auf die aktuellen veröffentlichten Therapieprotokolle wie das EMA/CO-Protokoll verwiesen.

Mammakarzinome

40 mg/m2 KOF Methotrexat i.v. an Tag 1 und 8 in Kombination mit Cyclophosphamid p.o. oder i.v. und Fluorouracil i.v. analog dem CMF-Protokoll.

Karzinome im Kopf-Hals-Bereich

Als Monotherapie: 40 - 60 mg/m2 KOF Methotrexat als i.v. Bolusinjektion einmal wöchentlich. Es wird auf die aktuellen veröffentlichten Therapieprotokolle verwiesen.

Non-Hodgkin-Lymphome

Methotrexat wird bei der Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen im Kindes- und Erwachsenenalter im Rahmen komplexer Therapieprotokolle angewendet. Methotrexat wird in Abhängigkeit vom Krankheitsstadium, des Lebensalters und des histologischen Typs im Rahmen einer Polychemotherapie angewendet.

Kinder und Jugendliche

Mittelhoch- und hochdosierte Methotrexat-Therapie: Einzeldosen von 300-5.000 mg/m2 KOF als i.v.-Infusion. Einzelheiten sind aktuellen veröffentlichten Therapieprotokollen, z. B. den Protokollen der NHL-BFM-Studiengruppe zu entnehmen.

Erwachsene (von intermediärem und hohem Malignitätsgrad)

Methotrexat wird in Kombination mit Prednison, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Etoposid, Cytarabin, Bleomycin und Vincristin in Einzeldosen von 120 mg/m2 KOF angewendet.

Im Zentralnervensystem lokalisierte Non-Hodgkin-Lymphome

In klinischen Studien hat sich eine Dosis zwischen 1,5 g/m2 - 4 g/m2 i.v. als Einzeldosis im Rahmen einer Mono- oder Kombinationstherapie als wirksam erwiesen. Einzelheiten sind aktuellen veröffentlichten Therapieprotokollen zu entnehmen.

Akute lymphatische Leukämien (ALL)

Die folgenden Therapieschemata wurden angewendet. Einzelheiten sind aktuellen veröffentlichten Therapieprotokollen zu entnehmen.

Methotrexat in niedriger Dosierung wird im Rahmen komplexer Therapieprotokolle zur Remissionserhaltung bei Kindern und Erwachsenen angewendet. Übliche Einzeldosen liegen im Bereich von 20 bis 40 mg/m2 KOF Methotrexat.

Bei der Auswahl einer geeigneten und bewährten Kombinationstherapie sind die Zugehörigkeit zu den unterschiedlichen Risikogruppen und immunologischen Subgruppen sowie das Lebensalter zu berücksichtigen. Bei der ALL vom B-Zell-Typ werden besondere Therapieprotokolle angewendet.

A LL im Kindesalter

Übliche Einzeldosen liegen im Bereich von 1 g/m² KOF bis 5 g/m² KOF (im Rahmen der Konsolidierungstherapie).

Einzelheiten sind dem aktuellen veröffentlichten Protokoll ALL-BFM zu entnehmen.

ALL im Erwachsenenalter

Die übliche Einzeldosis liegt bei 1,5 g/m2 KOF (mit Bezug auf die aktuellen Therapieprotokolle der GMALL-Studiengruppe).

Blasenkrebs

Methotrexat wird in Kombination mit Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin (M-VAC-Therapie) in einer Dosis von 30 mg/m2 KOF angewendet.

Einzelheiten sind aktuellen veröffentlichten Therapieprotokollen, z. B. dem M-VAC-Protokoll, zu entnehmen.

Osteosarkome

Eine wirksame adjuvante Chemotherapie erfordert die Anwendung verschiedener zytotoxischer, chemotherapeutischer Arzneimittel. Methotrexat wird einmal wöchentlich in hohen Dosen im Bereich von 6 bis 12 g/m2 KOF i.v. angewendet. Die Gabe von Calciumfolinat-Rescue ist erforderlich. Einzelheiten sind aktuellen veröffentlichten Therapieprotokollen (z. B. COSS) zu entnehmen.

b) Intrathekale Anwendung:

Intrathekal dürfen nur Verdünnungen methotrexathaltiger Arzneimittel angewendet werden, die eine Methotrexat-Konzentration von 5 mg/ml nicht überschreiten.

Prophylaxe und Therapie der Meningeosis leucaemica (intrathekale Anwendung)

Achtung: Gilt nur für die Aufmachung 50 mg/2 ml!

Einige an Leukämie erkrankte Patienten sind von Invasion leukämischer Zellen in das Zentralnervensystem betroffen, daher sollte bei allen Leukämiepatienten der Liquor überwacht werden. Der Übergang von Methotrexat aus dem Blut in den Liquor ist minimal. Für eine adäquate Therapie sollte das Arzneimittel intrathekal angewendet werden.

Methotrexat sollte bei allen Fällen lymphozytärer Leukämie als prophylaktische Therapie verabreicht werden. Wie bei jeder intrathekalen Injektion können hohe Dosen Krämpfe und unvorhergesehene Nebenwirkungen zur Folge haben, welche üblicherweise neurologischen Charakter haben.

Die folgende Dosisberechnung wurde angewendet. Zur Dosierung und Anwendung sowie deren Abfolge wird auf die aktuellen veröffentlichten Therapieprotokolle verwiesen.

4.3    Gegenanzeigen

Methotrexat medac 25 mg/ml Injektionslösung darf nicht angewendet werden bei:

■    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

■    Leberfunktionseinschränkungen

■    ausgeprägten Funktionsstörungen des hämatopoetischen Systems wie Anämie, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie (z. B. nach vorangegangener Radio- oder Chemotherapie)

■    Knochenmarkssuppression

■    schweren aktiven Infektionen

■    offensichtliche(m) bzw. labordiagnostisch gesicherte(m) Immundefizienz-Syndrom(e)

■    Schwangerschaft, Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

■    Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min)

■    erhöhtem Alkoholkonsum

■    Stomatitiden, Ulzera des Magen-Darm-Traktes

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Methotrexat medac 25 mg/ml Injektionslösung soll nur von Ärzten mit ausreichender Erfahrung in der Chemotherapie mit Antimetaboliten und dem Management der zugelassenen Indikationen angewendet werden.

Wegen der Möglichkeit schwerwiegender oder tödlicher toxischer Reaktionen bei der Behandlung mit Methotrexat, sollte Methotrexat in mittleren und hohen Dosierungen nur bei Patienten mit lebensbedrohlichen Tumorerkrankungen eingesetzt werden. Es wurde über seltene Todesfälle nach einer Behandlung von Tumorerkrankungen mit Methotrexat berichtet.

Während einer Behandlung mit Methotrexat müssen die Patienten engmaschig beobachtet werden, damit eine Vergiftung verhindert und Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können.

Besonders engmaschig muss die Überwachung bei Patienten erfolgen, die vor der Behandlung eine Radiotherapie (insbesondere des Beckens) erhalten haben, bei Funktionsstörungen des hämatopoetischen Systems (z. B. nach vorangegangener Radio- oder Chemotherapie), bei beeinträchtigtem gesundheitlichen Allgemeinzustand sowie bei fortgeschrittenem Alter des Patienten und bei sehr jungen Kindern. Die Patienten sollten von ihrem Arzt vollständig über den Nutzen und die Risiken einer Methotrexat-Therapie aufgeklärt werden, über die Notwendigkeit, beim Auftreten von Vergiftungserscheinungen unmittelbar den Arzt aufzusuchen sowie über die notwendigen Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen während der Behandlung.

Das Absetzen von Methotrexat führt nicht immer zu einer vollständigen Rückbildung aufgetretener Nebenwirkungen.

Die Behandlung mit Methotrexat hat zur Voraussetzung, dass der Methotrexat-Serumspiegel bestimmt werden kann.

Bei Patienten mit Pleuraergüssen oder Aszites sind diese vor einer Methotrexat-Therapie durch Punktion zu entfernen oder die Behandlung muss abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Beim Auftreten von Stomatitis oder Diarrhöen, Hämatemesis oder Schwarzfärbung des Stuhls ist die Methotrexat-Therapie zu unterbrechen, da ansonsten eine hämorrhagische Enteritis, Darmperforation oder Dehydration auftreten können.

Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus ist grundsätzlich erhöhte Vorsicht geboten, weil sich unter Methotrexat-Therapie eine Leberzirrhose und ein Transaminasenanstieg entwickeln können.

Bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren kann Methotrexat ein Tumorlysesyndrom induzieren.

Bei Patienten, die mit Arzneimitteln mit myelosuppressivem oder immunsuppressivem Effekt (z. B. Zytostatika) behandelt wurden, sowie nach vorangegangener Radiotherapie können erhöhte Knochenmarkstoxizität und Immunsuppression auftreten.

Fälle schwerer neurologischer Nebenwirkungen, die von Kopfschmerzen bis Paralyse, Koma und schlaganfallartigen Episoden reichten, wurden überwiegend bei Jugendlichen und Heranwachsenden beobachtet, die Methotrexat in Kombination mit Cytarabin erhielten.

Unerwartet starke (in einigen Fällen tödliche) Knochenmarksuppression, aplastische Anämie und gastrointestinale Toxizität sind bei gleichzeitiger Gabe von Methotrexat (üblicherweise in hohen Dosen) zusammen mit nichtsteroidalen Antiphlogistika berichtet worden. Diese Arzneimittel erhöhen die Toxizität von Methotrexat und können zum Tod durch schwere hämatologische und gastrointestinale Toxizität führen.

Während einer Methotrexat-Therapie ist auf die Einnahme von potenziell nephrotoxischen und hepatotoxischen Mitteln (inkl. Alkohol) zu verzichten.

Bei Patienten mit vorausgegangener Schädelbestrahlung wurde nach intravenöser Gabe von Methotrexat über Leukenzephalopathie berichtet. Chronische Leukenzephalopathie trat auch bei Patienten auf, die eine wiederholte Methotrexat-Hochdosistherapie mit Calciumfolinat-Rescue ohne vorausgegangene Schädelbestrahlung erhielten. Ein Abbruch der Behandlung mit Methotrexat führt nicht immer zu einer vollständigen Erholung. Es gibt Hinweise darauf, dass die kombinierte Anwendung von Schädelbestrahlungen zusammen mit der intrathekalen Anwendung von Methotrexat die Häufigkeit des Auftretens einer Leukenzephalopathie erhöht (siehe Abschnitt 4.8).

Nach intrathekaler Anwendung von Methotextrat müssen die Patienten auf die Entwicklung von Anzeichen einer Neurotoxizität (Hirnhautreizung, vorübergehende oder anhaltende Lähmung, Enzephalopathie) hin überwacht werden.

Unter hochdosierter Methotrexat-Therapie wurde auch ein vorübergehendes akutes neurologisches Syndrom beobachtet, welches sich u.a. in Verhaltensanomalien, fokalen sensomotorischen Symptomen (einschließlich vorübergehender Erblindung) und anormalen Reflexen manifestieren kann. Die genaue Ursache ist unbekannt.

Bei der akuten lymphatischen Leukämie kann Methotrexat Schmerzen im linken Oberbauch verursachen (Entzündung der Milzkapsel durch Zerstörung der leukämischen Zellen).

Besondere streng sollten Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion überwacht werden.

Pulmonale Läsionen, interstitielle Pneumonitis und Alveolitis typischerweise mit Symptomen wie Dyspnoe, Husten (insbesondere trockener, unproduktiver Husten), Fieber, Thoraxschmerzen, Hypoxämie und Infiltraten im Thoraxröntgenbild können Anzeichen für eine möglicherweise gefährliche Schädigung sein und erfordern einen Abbruch der Behandlung sowie eine sorgfältige Untersuchung. Lungenbiopsien erbrachten interstitielles Ödem, mononukleäre Infiltrate oder Granulome. Bei Patienten mit pulmonalen Symptomen ist die Behandlung mit Methotrexat abzusetzen. Es sollte eine sorgfältige Untersuchung zum Ausschluss von Infektionen erfolgen. Durch Methotrexat induzierte Lungenerkrankungen können zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten und wurden schon bei geringen Dosen von 7,5 mg/Woche berichtet.

Während der Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen einschließlich einer Pneumocystis carinii Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen können. Wenn sich ein Patient mit Lungensymptomen vorstellt, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis carinii Pneumonie in Betracht gezogen werden.

Über das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufender Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) oder Stevens-Johnson-Syndrom nach einmaliger oder mehrfacher Methotrexat-Gabe wurde berichtet.

Während einer Methotrexat-Therapie durchgeführte Impfungen können wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendvakzinen sollten bei Patienten unter Methotrexat-Therapie vermieden werden.

Es gibt Berichte über disseminierte Kuhpocken-Infektionen nach der Pockenschutzimpfung von Patienten unter Methotrexat-Therapie. Methotrexat hat eine immunsuppressive Wirkung und die Immunantwort bei gleichzeitiger Impfung kann vermindert sein. Die immunsuppresive Wirkung von Methotrexat muss berücksichtigt werden, wenn die Immunantwort des Patienten wichtig oder entscheidend ist.

Aufgrund seiner immunsuppressiven Wirkung sollte Methotrexat bei Patienten mit aktiven Infekten oder Schwächezuständen mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden. Bei Patienten mit offensichtlichen bzw. labordiagnostisch gesicherten Immunmangelsyndromen ist Methotrexat kontraindiziert.

Bei der Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat können maligne Lymphome auftreten, woraufhin die Methotrexat-Therapie abgebrochen werden muss. Geht das Lymphom nicht spontan zurück, ist der Beginn einer zytotoxischen Therapie angezeigt.

Es wird von Lymphomen berichtet, die sich in einigen Fällen nach dem Absetzen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet haben. Eine erhöhte Inzidenz für das Auftreten von Lymphomen bei einer Methotrexat-Behandlung konnte in einer neueren Untersuchung nicht festgestellt werden. In weiteren Studien wurde darüber hinaus untersucht, ob Methotrexat andere Krebsarten beim Menschen hervorruft, aber ein karzinogenes Risiko konnte nicht festgestellt werden.

Folgende Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen werden empfohlen Thorax-Röntgen sollte als Routineuntersuchung vor Therapiebeginn durchgeführt werden. Ebenfalls vor Therapiebeginn sollten folgende Untersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen durchgeführt werden: komplettes Blutbild mit Differentialblutbild und Blutplättchen, Leberenzyme, Nierenfunktionstests, Hepatitis-Serologie (A, B, C), Lungenfunktionstests sowie Tuberkulose-Ausschluss. Eine Urinanalyse sollte als Teil der Vor- und Nachuntersuchungen durchgeführt werden.

Während der Therapie müssen die folgenden Untersuchungen durchgeführt werden:

•    Regelmäßige Kontrollen des Methotrexat-Serumspiegels in Abhängigkeit von der Dosierung bzw. dem angewandten Therapieprotokoll.

•    Regelmäßige Inspektion der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen. Ulzeration geht einer Verringerung der Leukozyten- und/oder Thrombozytenzahl voraus.

•    Regelmäßige Kontrolle der Leukozyten- und Thrombozytenzahl (täglich bis einmal wöchentlich).

•    Regelmäßige Kontrolle des Blutbildes, einschließlich der Thrombozyten- und Leukozytenzahl (täglich bis einmal wöchentlich).

•    Regelmäßige Kontrolle der Leber- und Nierenfunktion, insbesondere bei einer hochdosierten Methotrexat-Therapie. Kreatin-, Harnstoff- und Elektrolyt-Werte müssen an Tag 2 und 3 kontrolliert werden, um eine drohende Ausscheidungsstörung von Methotrexat frühzeitig zu erkennen.

•    Wenn dies für nötig erachtet wird, müssen während einer langfristigen Therapie Knochenmarksbiopsien durchgeführt werden.

•    Vorbereitungen für eine mögliche Bluttransfusion sollten getroffen werden.

Auch Patienten, bei denen Methotrexat intrathekal angewendet wird, müssen nachuntersucht werden.

Mindestens alle 2 Monate sollten im Lauf einer Methotrexat-Behandlung Laboranalysen durchgeführt werden.

Die Überwachung des Methotrexat-Serumspiegels kann die Toxizität einer Methotrexat-Behandlung erheblich verringern. Eine routinemäßige Kontrolle des Methotrexat-Serumspiegels ist in Abhängigkeit von der Dosierung bzw. dem angewandten Therapieprotokoll erforderlich.

Patienten, die z. B. unter Pleuraergüssen, Aszites, Verschluss im Gastrointestinaltrakt, vorangegangener Cisplatin-Therapie, Dehydrierung, gesunkenem Harn-pH oder beeinträchtigter Nierenfunktion leiden, sind besonders gefährdet, erhöhte oder nur verzögert sinkende Methotrexat-Spiegel zu entwickeln. Einige Patienten können auch ohne die genannten erkennbaren Gründe eine verzögerte MethotrexatAusscheidung haben. Es ist wichtig, diese Patienten innerhalb von 48 Stunden nach der Therapie zu identifizieren, da sonst die Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann.

Eine Calciumfolinat-Schutztherapie (Rescue) ist im Anschluss an eine Therapie mit Methotrexat ab einer Dosierung von 100 mg/m² KOF durchzuführen. Je nach Höhe der Methotrexat-Dosis und Infusionsdauer sind unterschiedliche Calciumfolinat-Dosen erforderlich. Eine adäquate Calciumfolinat-Rescue muss innerhalb von 42 bis 48 Stunden nach einer Methotrexat-Therapie eingeleitet sein. Die Kontrollen der Methotrexat-Spiegel sollten daher nach 24, 48 und 72 Stunden erfolgen, um festzulegen, wie lange die Calciumfolinat-Rescue fortgesetzt werden muss.

Leukopenie und Thrombozytopenie treten im Allgemeinen 4 bis 14 Tage nach Gabe von Methotrexat auf. Selten kommt es 12 bis 21 Tage nach Anwendung von Methotrexat zu einer zweiten leukopenischen Phase. Die Methotrexat-Therapie sollte nur fortgesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen das Risiko einer schweren Myelosuppression überwiegt (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktionstests: Besondere Aufmerksamkeit gilt beginnender Lebertoxizität. Methotrexat kann akute Hepatitis sowie chronische Leberfibrose und -zirrhose (in manchen Fällen tödlich) hervorrufen. Eine Behandlung sollte nicht begonnen oder sollte unterbrochen werden, wenn bei Leberfunktionstests oder Leberbiopsien Abweichungen von der Norm festgestellt werden oder sich diese während der Therapie entwickeln. Für gewöhnlich normalisieren sich solche Anomalien innerhalb von 2 Wochen. Danach kann die Behandlung nach Ermessen des Arztes fortgesetzt werden. Bei rheumatologischen Indikationen gibt es keine Belege, die eine Anwendung von Leberbiopsien zur Kontrolle einer Lebertoxizität unterstützen. Eine Leberbiopsie vor und während der Therapie bei Psoriasis-Patienten ist umstritten. Es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, ob eine regelmäßige Bestimmung der Leberwerte oder das Propeptid des Kollagen Typ III Lebertoxizität in ausreichender Weise anzeigen kann. Dabei muss zwischen Patienten mit und ohne Risikofaktoren unterschieden werden, z. B. hinsichtlich vorangegangenen exzessiven Alkoholkonsums, anhaltender Erhöhung der Leberenzyme, Anamnese mit Lebererkrankungen, Familienanamnese mit erblichen Lebererkrankungen, Diabetes mellitus, Fettleibigkeit, vorangegangenem Kontakt mit hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien und längerfristiger Methotrexat-Behandlung oder kumulativen Dosen von 1,5 mg oder mehr.

Bestimmung der leberbezogenen Enzyme im Serum: Ein vorübergehender Anstieg der Transaminasen auf das 2-3-Fache des oberen Normwerts werden bei 13-20 % der Patienten unter einer Methotrexat-Therapie beobachtet. Bei anhaltender Erhöhung der leberbezogenen Enzyme ist eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Therapie zu erwägen.

Aufgrund der potenziell toxischen Wirkung auf die Leber, sollten andere hepatotoxische Arzneimittel während der Methotrexat-Therapie nur wenn absolut notwendig gegeben werden. Alkoholkonsum sollte generell vermieden oder erheblich reduziert werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel (z. B. Leflunomid) einnehmen, sollte eine engmaschigere Kontrolle der Leberenzyme durchgeführt werden. Gleiches sollte beachtet werden, wenn gleichzeitig hämatotoxische Arzneimittel angewendet werden.

Leberläsionen können nur durch eine Leberbiopsie und nicht durch Bestimmung der Leberenzyme erkannt werden. Nach einer Gabe von kumulativen Dosen Methotrexat > 1,5 g sollte eine Leberbiopsie erwogen werden, wenn eine Einschränkung der Leberfunktion vermutet wird.

Methotrexat kann eine Hepatitis-B-Infektion reaktivieren und eine Hepatitis-C-Infektion verschlechtern. Nach Abbruch einer Methotrexat-Therapie sind seltene Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten. Auf eine bestehende Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion sollte im Rahmen von Leberfunktionstests untersucht werden. Für einige infizierte Patienten müssen alternative Therapieprotokolle gewählt werden.

Die Therapie mit Methotrexat kann ein akutes Nierenversagen mit Oligurie, Anurie und Anstieg des Kreatininwertes zur Folge haben. Dies ist wahrscheinlich vor allem durch Präzipitation von Methotrexat und seiner Metabolite in den renalen Tubuli bedingt.

Vor, während und nach der Behandlung sollte die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.

Wenn erhebliche Einschränkungen der Nierenfunktion erkannt werden, sollte mit Vorsicht gehandelt werden.

Methotrexat wird vorwiegend renal eliminiert. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu einer Akkumulierung toxischer Mengen oder sogar zusätzlichen Nierenschädigungen kommen. Eine hohe Flüssigkeitszufuhr und die Alkalisierung des Urins auf pH > 7,0 kann die renale Toxizität verringern. Urinausscheidung und pH-Wert des Urins sind während der Methotrexat-Infusion zu überwachen. Zur Reduzierung der renalen Toxizität sind eine ausreichende intravenöse Flüssigkeitszufuhr und die Alkalisierung des Urins (Urin-pH > 7) unbedingt erforderlich.

Liegen Hinweise auf eine Einschränkung der Nierenfunktion vor (z. B. ausgeprägte Nebenwirkungen einer vorausgegangenen Methotrexat-Therapie oder Harnabflussstörung), ist die Kreatinin-Clearance zu bestimmen. Eine Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung sollte nur bei einem Kreatininwert im Normbereich durchgeführt werden. Da Methotrexat vorwiegend renal eliminiert wird, ist bei eingeschränkter Kreatinin-Clearance mit einer verzögerten Elimination zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Hinsichtlich Dosierung, Art und Abfolge der Anwendung wird auf aktuelle veröffentlichte Therapieprotokolle verwiesen. Bei Erhöhung des Kreatinin-Werts sollte die Dosis reduziert werden. Bei Serum-Kreatinin-Werten von über 2 mg/dl (176,8 pmol/l) sollte eine alternative Therapie gewählt werden. Dies gilt insbesondere, wenn zusätzlich Arzneimittel gegeben werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinträchtigen oder die Nierenschädigungen verursachen (z. B. nichtsteroidale Antirheumatika).

Zustände, die zur Dehydrierung führen können wie Erbrechen, Diarrhö oder Stomatitis, können die Toxizität von Methotrexat steigern. In diesen Fällen sollte die Anwendung von Methotrexat bis zum Sistieren der Symptome unterbrochen werden.

Häufigere Kontrolluntersuchungen können auch zu Beginn der Behandlung erforderlich sein, bei Dosisänderung oder wenn ein erhöhtes Risiko für erhöhte Methotrexat-Spiegel besteht (z. B. Dehydrierung, eingeschränkte Nierenfunktion, zusätzliche Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika).

Methotrexat sollte bei Patienten mit ulzerativer Kolitis mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

Bei Strahlentherapie während der Anwendung von Methotrexat kann Weichteil- oder Knochennekrose auftreten.

Bei sinkender Leukozyten- oder Thrombozytenzahl (d. h. sofortiger Abbruch der Methotrexat-Therapie), Anomalien der Leberfunktion (Aussetzen der Therapie für mindestens 2 Wochen), eingeschränkter Nierenfunktion (Anpassung der Dosis), Diarrhö und ulzerativer Stomatitis (Unterbrechung der Therapie) müssen die erforderlichen Maßnahmen ergriffen werden.

Methotrexat beeinflusst während der Behandlung die Gametogenese und kann zu verminderter Fertilität führen, was als nach der Therapie reversibel erachtet wird. Während der Methotrexat-Behandlung und für wenigstens 6 Monate danach, sollte kein Kind gezeugt werden. Die Patienten und ihre Partner sollten über diesen Sachverhalt aufgeklärt werden.

Kinder und Jugendliche

Bei der Anwendung von Methotrexat bei der Behandlung von Kindern ist besondere Vorsicht geboten.

Die Behandlung sollte sich nach den speziell für Kinder entwickelten aktuellen veröffentlichten Therapieprotokollen richten.

Bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) kann nach Behandlung mit mittelhoch dosiertem intravenösen Methotrexat (1 g/m² KOF) eine schwere Neurotoxizität auftreten, die sich häufig als generalisierter oder fokaler epileptischer Anfall äußert.

Bei symptomatischen Patienten wurden in diagnostischen bildgebenden Untersuchungen gewöhnlich Leukenzephalopathie und/oder mikroangiopathische Kalzifizierungen beobachtet.

Ältere Patienten

Besondere Vorsicht ist auch bei Patienten in höherem Alter geboten. Die Patienten sollten sorgfältig auf frühe Zeichen einer Toxizität untersucht werden. Die klinische Pharmakologie von Methotrexat im höheren Lebensalter ist noch nicht vollständig untersucht. Die Dosierung von Methotrexat sollte an die aufgrund des höheren Alters verminderte Leber- und Nierenfunktionsleistungen sowie reduzierte Folatreserven angepasst werden. Für Patienten höheren Alters (ab 55 Jahren) sind teilweise modifizierte Therapieprotokolle z. B. zur Behandlung der ALL entwickelt worden.

Anwendung bei Männern

Methotrexat kann erbgutschädigend wirken. Männer, die mit Methotrexat behandelt werden, sollten daher während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Da eine Behandlung mit Methotrexat zu möglicherweise irreversiblen Unfruchtbarkeit führen kann, sollten sich Männer über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten lassen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Anästhetika auf Stickoxidbasis verstärken die Wirkung von Methotrexat auf den Folsäuremetabolismus und führen zu schwerer nicht voraussehbarer Myelosuppression und Stomatitis. Dies kann durch Gabe von Calciumfolinat vermindert werden.

L-Asparaginase antagonisiert bei gleichzeitiger Verabreichung mit Methotrexat die Wirkungen von Methotrexat.

Colestyramin kann die nichtrenale Elimination von Methotrexat durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs erhöhen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Erythrozytenkonzentraten und Methotrexat ist eine besondere Überwachung des Patienten erforderlich. Bei Patienten, die nach Methotrexat-Infusionen über 24 Stunden nachfolgend Bluttransfusionen erhalten, kann eine verstärkte Toxizität aufgrund verlängert anhaltender hoher Serumkonzentrationen von Methotrexat auftreten.

Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol haben bei gleichzeitiger Methotrexat-Behandlung in seltenen Fällen zu einer erhöhten Knochenmarksuppression geführt, wahrscheinlich aufgrund herabgesetzter tubulärer Sekretion und/oder einer additiven Antifolat-Wirkung. Bereits bestehender Folsäuremangel erhöht die Methotrexat-Toxizität. Die Wirksamkeit der Therapie kann durch Gabe eines Tetrahydrofolsäure-Präparats eingeschränkt werden. Die Verabreichung von Vitaminpräparaten, die Folsäure enthalten kann die Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen („Over-Rescue“).

Die Hepatotoxizität kann bei der Einnahme leberschädigender Medikamente (z. B. Leflunomid, Azathioprin, Sulfasalazin, Retinoide, Alkohol) erhöht sein. Patienten, die zusätzlich hepatotoxische Medikamente einnehmen müssen, sollten engmaschig überwacht werden.

Adrenokortikosteroide führten bei Patienten mit Herpes zoster und gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat in Einzelfallen zu disseminiertem Herpes zoster.

Die kombinierte Anwendung von Methotrexat mit Leflunomid kann das Risiko einer Panzytopenie erhöhen.

Gleichzeitige Anwendung von Mercaptopurin und Methotrexat kann die Plasmaspiegel von Mercaptopurin erhöhen, wahrscheinlich durch Hemmung des First-pass-Effekts von Mercaptopurin, so dass bei gleichzeitiger Anwendung eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAs), z. B. Indomethacin, Ibuprofen, sollten nicht vor oder während einer Methotrexat-Hochdosistherapie verabreicht werden, welche z. B. zur Behandlung eines Osteosarkoms durchgeführt wird. Die gleichzeitige Gabe von NSAs und Methotrexat führte zu erhöhten und länger anhaltenden Methotrexat-Serumspiegeln, wodurch es zu Todesfällen aufgrund schwerer hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität kam.

Im Tierversuch führten diese Arzneimittel zu einer Reduzierung der tubulären Sekretion von Methotrexat und damit zu einer Erhöhung seiner Toxizität aufgrund erhöhter Methotrexat-Spiegel.

Orale Antibiotika wie Tetrazykline, Chloramphenicol und nicht-resorbierbare Breitbandantibiotika können die intestinale Resorption von Methotrexat reduzieren oder den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen, indem sie die Darmflora und den durch Bakterien bedingten Methotrexat-Metabolismus hemmen.

Penicilline und Sulfonamide können die renale Clearance von Methotrexat reduzieren, so dass sowohl nach hochdosierter als auch nach niedrigdosierter Methotrexat-Gabe erhöhte Serumkonzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität auftreten können.

Eine Verminderung des Phenytoin-Plasmaspiegels wurde bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie beobachtet, die neben Prednison, Vincristin und Mercaptopurin auch Methotrexat in hoher Dosierung mit Calciumfolinat-Rescue erhielten.

Pyrimethamin oder Cotrimoxazol (Trimethoprim) angewendet in Kombination mit Methotrexat kann akute megaloblastische Panzytopenien verursachen, wahrscheinlich durch additive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase.

Die Gabe von Procarbazin während einer hochdosierten Methotrexat-Therapie erhöht das Risiko einer Einschränkung der Nierenfunktion.

Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpenhemmern kann zu einer Verzögerung der Elimination von Methotrexat und erhöhten Methotrexat-Spiegeln führen.

Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat und Acitretin oder anderen Retinoiden behandelt werden, sollten engmaschig auf eine möglicherweise erhöhte Hepatotoxizität untersucht werden.

Gleichzeitige Anwendung von Theophyllin in Kombination mit Methotrexat kann die Theophyllin-Clearance vermindern. Eine regelmäßige Bestimmung des Theophyllin-Plasmaspiegels ist daher erforderlich.

Durch Verdrängung von Methotrexat aus der Plasmaeiweißbindung können folgende Arzneimittel eine gesteigerte Toxizität von Methotrexat bewirken: Salizylate, Amidopyrinderivate, Phenylbutazon, Diphenylhydantoin (Phenytoin), Barbiturate, Tranquilizer, Tetrazykline, Sulfonamide, Doxorubicin, Probenecid, para-Aminobenzoesäure, Antidiabetika und Diuretika.

Eine Verminderung der tubulären Sekretion und infolge dessen eine Steigerung der Toxizität von Methotrexat insbesondere im niedrigen Dosierungsbereich können folgende Arzneimittel bewirken: Salizylate, nicht-steroidale Antiphlogistika, para-Aminohippursäure, Probenecid, Penicillin und Sulfonamide. Die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat sollte daher sorgfältig überwacht werden.

Bei einer Vorbehandlung mit Arzneimitteln, die myelosuppressive oder immunsuppressive Wirkungen aufweisen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyrin-Derivate), ist die Möglichkeit verstärkter Knochenmarkstoxizität und Immunsuppression zu beobachten.

Die fortlaufende Anwendung von Methotrexat und 5-Fluorouacil kann zu einer synergistischen Verstärkung von zytotoxischen Wirkungen führen.

Eine Verstärkung der Nephrotoxizität kann bei Kombination von Methotrexat mit einem potentiell nephrotoxischen zytostatischen Wirkstoff (z. B. Cisplatin) auftreten.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Methotrexat darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da ein teratogenes Risiko besteht, z. B. Fehlbildungen des Fötus. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte deshalb vor Beginn der Therapie eine bestehende Schwangerschaft sicher ausgeschlossen werden.

Während und mindestens 6 Monate nach einer Behandlung mit Methotrexat sollten Frauen eine wirksame Empfängnisverhütung praktizieren.

Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, sollte eine umfassende medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko für das Kind erfolgen. Ist die Behandlung einer schwangeren Patientin unbedingt erforderlich, muss der potenzielle Nutzen das Risiko für den Fötus aufwiegen.

Da Methotrexat erbgutschädigend wirken kann, müssen Männer und Frauen, die mit Methotrexat behandelt werden, während und nach der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung praktizieren.

Stillzeit

Methotrexat geht in die Muttermilch über. Daher darf während der Behandlung nicht gestillt werden, um schwere Nebenwirkungen bei gestillten Kindern zu vermeiden. Ist eine Behandlung mit Methotrexat während der Stillzeit zwingend notwendig, muss vor Behandlungsbeginn abgestillt werden.

Fertilität

Aufgrund gestörter Oogenese/Spermatogenese, vorübergehender Oligozoospermie und Menstruationsstörungen kann die Fertilität infolge der Methotrexat-Behandlung (vorübergehend) abnehmen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da bei der Anwendung von Methotrexat zentralnervöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel auftreten können, kann im Einzelfall die Fähigkeit zum Fahren eines Kraftfahrzeugs und/oder zum Bedienen von Maschinen leicht oder mäßig eingeschränkt sein.

Inzidenz und Schwere von Nebenwirkungen sind in der Regel abhängig von Dosierung und Häufigkeit der Methotrexat-Behandlung. Da es jedoch auch unter niedriger Dosierung zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmäßige Überwachung durch den Arzt in kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Einige der unten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen können jedoch in sehr seltenen Fällen einen plötzlichen Tod zur Folge haben.

Beim Auftreten von Nebenwirkungen sollten je nach deren Schweregrad und Intensität ggf. die Dosierung reduziert oder die Therapie unterbrochen und geeignete Gegenmaßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.9). Die Methotrexat-Therapie sollte nur mit Vorsicht wieder aufgenommen werden, unter sorgfältiger Bewertung der Notwendigkeit der Therapie und mit erhöhter Wachsamkeit für das mögliche Wiederauftreten von Toxizität.

Myelosuppression und Mukositis sind die vorherrschenden dosisbegrenzenden toxischen Wirkungen. Ihre Schwere ist abhängig von der Dosierung, der Art und Dauer der Anwendung von Methotrexat. Mukositis tritt ca. 3 bis 7 Tage nach Methotrexat-Anwendung auf, Leuko- und Thrombozytopenie folgen einige Tage später.

Myelosuppression und Mukositis sind bei Patienten mit ungestörten Eliminationsmechanismen im Allgemeinen innerhalb von 14 bis 28 Tagen reversibel.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind ulzerative Stomatitis, Leukopenie, Thrombozytopenie, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie und Bauchschmerzen. Vor allem innerhalb der ersten 24-48 Stunden nach Gabe von Methotrexat treten eine reduzierte Kreatinin-Clearance sowie ein Anstieg der Leberenzyme (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), alkalische Phosphatase, Bilirubin) auf.

Die folgenden Nebenwirkungen traten bei der Behandlung mit Methotrexat mit folgender Häufigkeit auf: Sehr häufig (>°1/10)

Häufig (>°1/100 bis <°1/10)

Gelegentlich (>°1/1.000 bis <°1/100)

Selten (>°1/10.000 bis <°1/1.000)

Sehr selten (<°1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die folgenden Nebenwirkungen können auftreten:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig:    Herpes zoster.

Gelegentlich:    Opportunistische Infektionen, die tödlich verlaufen können, einschließlich

Lungenentzündungen.

Selten:    Sepsis.

Sehr selten:    Nokardiose, Histoplasmose, Cryptococcus-Mykose, Herpes simplex-Hepatitis,

disseminierter Herpes simplex, Cytomegalievirus-Infektion, Cytomegalievirus-Pneumonie, Septikopyämie.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich:    Maligne Lymphome.

Sehr selten:    Tumorlysesyndrom.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:    Leukopenie, Thrombozytopenie.

Häufig:    Anämie bis hin zur Panzytopenie, Myelosuppression, Agranulozytose.

Selten:    Megaloblastäre Anämie.

Sehr selten:    Aplastische Anämie, Eosinophilie, Neutropenie, Lymphadenopathie und

lymphoproliferative Erkrankungen.

Nicht bekannt:    Hämorrhagie, Hämatome.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:    Allergische Reaktionen, anaphylaktischer Schock, allergische Vaskulitis,

Immunsuppression, Fieber.

Sehr selten:    Hypogammaglobulinämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich:    Diabetes mellitus.

Nicht bekannt:    Malabsorption, Stoffwechselstörung.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich:    Depressionen.

Selten:    Stimmungsschwankungen,    vorübergehende    Wahrnehmungsstörungen.

Nicht bekannt:    Psychose

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:    Kopfschmerzen, Benommenheit, Müdigkeit.

Gelegentlich:    Krampfanfälle, Hemiparese, Leukenzephalopathie/Enzephalopathie, Schwindel,

Verwirrtheit.

Selten:    Parese, Dysarthrie, Aphasie, Myelopathie.

Sehr selten:    Ungewöhnliche kraniale Sinneswahrnehmungen, Muskelschwäche, Parästhesie,

akute aseptische Meningitis.

Nicht bekannt:    Hirnödem (nach intrathekaler Anwendung).

Augenerkrankungen

Selten:    Sehstörungen, schwerwiegende Sehstörungen von unbekannter Ätiologie,

verschwommenes Sehen.

Sehr selten:    Vorübergehende Erblindung/Sehverlust, periorbitale Ödeme, Blepharitis,

Konjunktivitis, Epiphora, Photophobie.

Herzerkrankungen

Selten:    Hypotonie.

Sehr selten:    Perikarditis, Perikarderguss, Perikardtamponade, plötzlicher Tod.

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich:    Vaskulitis.

Selten:    Thromboembolische Ereignisse (z. B. Thrombophlebitis, Lungenembolie, arterielle,

zerebrale Thrombose, tiefe Venenthrombose oder Retina-Venenthrombose).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig:    interstitielle Pneumonitis, Alveolitis, die zum Tod führen können.

Gelegentlich:    Lungenfibrose, pleuritische Schmerzen, Pleuraverdickung.

Selten:    Pharyngitis.

Sehr selten:    Chronische interstitielle obstruktive Lungenerkrankungen, asthmaähnliche

Reaktionen (z. B. Husten, Dyspnoe, pathologischer Befund im Lungenfunktionstest), Pneumocystis-carinii-Pneumonie.

Nicht bekannt:    Akutes Lungenödem.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:    Stomatitis, Bauchschmerzen, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen.

Häufig:    Diarrhöe.

Gelegentlich:    Ulzerative Stomatitis, hämorrhagische Gastroenteritis, Pankreatitis.

Selten:    Enteritis, Gingivitis, Melaena.

Sehr selten:    Hämatemesis.

Nicht bekannt:    Toxisches Megakolon.

Bei Auftreten von Stomatitis oder Diarrhö sollte die Methotrexat-Therapie abgebrochen werden. Es besteht die Gefahr von hämorrhagischer Gastroenteritis, Perforation oder Dehydratation.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig:    Anstieg der Transaminasen, des Bilirubins und der alkalischen Phosphatase.

Gelegentlich:    Chronische Leberzirrhose und Leberfibrose, Abfall des Serumalbumins,

Leberverfettung.

Selten:    Hepatotoxizität, akute Hepatitis.

Sehr selten:    Akute Lebernekrose, Leberversagen, Reaktivierung einer chronischen Hepatitis.

Nicht bekannt:    Reaktivierung einer Hepatitis-B-Infektion, Verschlechterung einer Hepatitis-C-

Infektion.

Psoriatische Läsionen können sich durch UV-Bestrahlung unter gleichzeitiger Methotrexat-Therapie verschlechtern. Durch Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat wieder auftreten (sog. „Recall“-Reaktionen).

Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich:    Arthralgie, Myalgie, Osteoporose.

Selten:    Belastungsfraktur.

Nicht bekannt:    Aseptische Femurkopfnekrose.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig:    Reduzierte Kreatinin-Clearance.

Gelegentlich:    Schwere Nephropathie, Nierenversagen, Zystitis, Dysurie, Oligurie, Anurie.

Selten:    Hyperurikämie, erhöhte Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen im Serum.

Sehr selten:    Azotämie, Hämaturie, Proteinurie.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Gelegentlich:    Fetale Missbildungen.

Selten:    Abort.

Sehr selten:    Fetaler Tod.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich:    Vaginale Entzündungen und Ulzerationen.

Selten:    Menstruationsstörungen.

Sehr selten:    Gestörte Oogenese/Spermatogenese, Libidoverlust/Impotenz,    vorübergehende

Oligospermie, Scheidenausfluss, Gynäkomastie.

Nebenwirkungen bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat:

Die nach intrathekaler Anwendung von Methotrexat möglicherweise auftretende ZNS-Toxizität kann sich unterschiedlich manifestieren:

-    Akute chemische Arachnoiditis (Entzündung der Spinnwebenhaut), die sich z. B. durch Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Nackensteifheit und Fieber äußert;

-    Subakute Myelopathie, die z. B. durch Paraparese/Paraplegie (unter Beteiligung von einer oder mehreren Spinalnervenwurzeln) charakterisiert ist;

-    Chronische Leukenzephalopathie, die sich z. B. durch Konfusion, Reizbarkeit, Schläfrigkeit, Ataxie, Demenz, Krampfanfälle, Ventrikelvergrößerung, Zittern, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Spastik und Koma äußert. Diese ZNS-Toxizität kann weiter fortschreiten und bis zum Tod führen.

Die intrathekale Anwendung wurde auch mit dem Tumor-Lyse-Syndrom und dem Guillain-Barre-Syndrom in Verbindung gebracht.

Es gibt Hinweise darauf, dass der kombinierte Einsatz von Schädelbestrahlung und intrathekalem Methotrexat die Häufigkeit einer Leukenzephalopathie erhöht. Nach intrathekaler Verabreichung von Methotrexat sollen mögliche Anzeichen für Neurotoxizität (Meningenreizung, vorübergehende oder permanente Lähmung, Enzephalopathie) engmaschig überprüft werden.

Die intrathekale oder intravenöse Anwendung von Methotrexat kann auch zu akuter Enzephalitis und akuter Enzephalopathie mit Todesfolge führen.

Es gibt Berichte über Patienten mit periventrikulären ZNS-Lymphomen, die bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat eine zerebrale Herniation entwickelten.

Nebenwirkungen bei intramuskulärer Anwendung von Methotrexat:

Nach intramuskulärer Anwendung von Methotrexat kann es an der Injektionsstelle zu lokalen Nebenwirkungen (brennendes Gefühl) oder Schäden kommen (sterile Abszessbildung, Verlust von Fettgewebe).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Notfallmaßnahmen. Symptome und Gegenmittel

Symptome einer Überdosierung:

Eine Überdosierung von Methotrexat trat insbesondere bei oraler Anwendung. aber auch bei intravenöser. intramuskulärer und intrathekaler Anwendung auf. In den Berichten zur oralen Überdosierung wurde versehentlich die Wochendosis täglich eingenommen (als Gesamtdosis oder in mehrere Einzelgaben unterteilt).

Die einer oralen oder intravenösen Überdosierung folgenden Symptome betreffen hauptsächlich das hämatopoetische und gastrointestinale System. Es traten z. B. Leukopenie. Thrombozytopenie. Anämie. Panzytopenie, Neutropenie. Knochenmarkdepression. Mukositis. Stomatitis. Mundgeschwüre. Übelkeit. Erbrechen sowie gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen auf. In einigen Fällen gab es keine Anzeichen einer Intoxikation. Es gibt Berichte über Todesfälle infolge einer Überdosierung. In diesen Fällen wurde auch über Sepsis oder septischen Schock. Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.

Nach einer intrathekalen Überdosierung treten im Allgemeinen ZNS-Symptome auf verbunden mit Kopfschmerzen. Übelkeit und Erbrechen. Anfällen oder Krämpfen und akuter toxischer Enzephalopathie. In einigen Fällen wurden keine Symptome beobachtet. In anderen Fällen hatte die intrathekale Überdosis einen tödlichen Ausgang. wobei im Zusammenhang damit auch über zerebrale Herniation in Verbindung mit erhöhtem intrakraniellem Druck und über akute toxische Enzephalopathie berichtet wurde.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung:

Zur Prävention und Therapie toxischer Nebenwirkungen steht als spezifisches Antidot Calciumfolinat zur Verfügung.

a)    Prävention:

Bei einer Methotrexatdosierung ab 100 mg/m² Körperoberfläche muss dieser Behandlung die Gabe von Calciumfolinat folgen. Für die Dosierung. Art der Anwendung und deren Dauer von Calciumfolinat als Antidot wird auf die entsprechenden Therapie-Protokolle verwiesen.

b)    Therapie:

Die Calciumfolinat-Dosierung variiert je nach gegebener Methotrexat-Dosis und MethotrexatSerumspiegeln. Es wird auf die aktuellen veröffentlichten Protokolle verwiesen.

Mit zunehmendem zeitlichem Abstand zwischen Methotrexat-Gabe und Calciumfolinat-Anwendung nimmt die Wirksamkeit von Calciumfolinat ab. Zur Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der Calciumfolinat-Gabe ist die Beobachtung der Methotrexat-Serumspiegel erforderlich.

Bei einer massiven Überdosierung von Methotrexat kann eine Hydrierung und Alkalisierung des Urins notwendig sein. um eine Ausfällung von Methotrexat und/oder seiner Metabolite in den renalen Tubuli zu vermeiden.

Sollte die Intoxikation durch eine verzögerte Elimination (Serum-Konzentration von Methotrexat!) infolge eines Nierenversagens verursacht sein. kann eine Hämodialyse oder Hämoperfusion notwendig sein. Weder für Hämodialyse noch für Peritonealdialyse konnte der Nachweis erbracht werden. dass sie die Methotrexat-Elimination verbessert. Eine wirksame Methotrexat-Clearance wurde durch eine akute. intermittierende Hämodialyse mit einem High-flux-Dialysator erreicht.

Versehentliche intrathekale Überdosierung kann intensive systemische Gegenmaßnahmen erforderlich machen: hohe systemische - nicht intrathekale - Calciumfolinat-Gaben, alkalische Diurese, schnelle Drainage der Cerebrospinalflüssigkeit und ventriculolumbare Perfusion.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, Antimetabolite, ATC-Code: L01 BA 01

Methotrexat gehört zu den anitineoplastischen Antimetaboliten. Es hemmt den Folsäurestoffwechsel aufgrund seiner Wirkung auf Dihydrofolat-Reduktase und verringert so die reduzierten Folat-Reserven, welche wichtige Co-Faktoren insbesondere für die DNA-Synthese, Purin-Synthese und Protein-Synthese sind. Darüber hinaus hat das Arzneimittel immunsuppressive und entzündungshemmende Wirkungen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Methotrexat ist zu 100 % systemisch verfügbar bei intravenöser, intramuskulärer oder intrathekaler Gabe. Nach intravenöser oder intramuskulärer Gabe werden die höchsten Serumkonzentrationen innerhalb von 0,5 bis 2 Stunden erreicht. Konventionelle Methotrexat-Dosen von 25-100 mg/m² resultieren in maximalen Plasmakonzentrationen von 1-10 x 10^-6 M. Bei Therapien mit hochdosierten Infusionen von 1.500 mg/m2 oder mehr werden Höchstkonzentrationen von 1-10 x 10^-4 M erreicht.

Verteilung

Das Arzneimittel wird aktiv durch die Zellmembran transportiert und als Polyglutamat-Konjugate gebunden. Methotrexat wird breit im Körpergewebe verteilt und erreicht die höchsten Konzentrationen in der Niere, Gallenblase, Milz, Leber, Haut, sowie im Dick- und Dünndarm. Es kann für mehrere Monate im Körper verbleiben, insbesondere in der Leber. Methotrexat durchdringt aszitische Flüssigkeiten und Pleuraergüsse, so dass diese als Depots wirken können.

Nach intravenöser Anwendung beträgt das anfängliche Verteilungsvolumen ca. 0,18 l/kg (18 % des Körpergewichts) und unter Steady-State-Bedingungen ca. 0,4 bis 0,8 l/kg (40 % bis 80 % des Körpergewichts). Bei manifester Meningeosis leucaemica nimmt der Quotient aus Liquor- und Plasmakonzentration um ca. das 10-Fache zu. Nach intrathekaler Anwendung altersabhängiger Dosen werden im Liquor Höchstkonzentrationen von 100 pmol/l erreicht.

Biotransformation

Methotrexat wird intrahepatisch und intrazellulär zu Methotrexatpolyglutamaten metabolisiert, die durch Hydrolase-Enzyme wieder zu Methotrexat konvertiert werden können. Kleine Mengen dieser aktiven Metaboliten können zu 7-Hydroxy-Methotrexat konvertiert werden. Nach der Gabe von hohen Dosen kann es zu einer erheblichen Akkumulation dieses Metaboliten kommen. Es wird berichtet, dass die Clearance von Methotrexat aus dem Serum dreiphasig ist. Die terminale Halbwertzeit von Methotrexat beträgt ca. 3-10 Stunden bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis oder Patienten, die eine niedrigdosierte antineoplastische Methotrexat-Therapie erhalten haben. In der Hochdosistherapie beträgt die terminale Halbwertzeit 8-15 Stunden.

Bei pädriatrischen Patienten, die Methotrexat zur Behandlung der ALL erhielten (6,3-30 mg/m2 KOF) wurde von einer terminalen Halbwertzeit von 0,7-5,8 Stunden berichtet.

Elimination

Die Elimination von Methotrexat erfolgt überwiegend renal durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion im Tubulus. Nach intravenöser Gabe werden 80 - 90 % der verabreichten Dosis unverändert innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden. Die biliäre Elimination ist beschränkt und beträgt maximal 10 % der verabreichten Dosis. Kleine Mengen (bis zu 10 %) lassen sich auch in den Faeces nachweisen (enterohepatischer Kreislauf). Die Clearance-Raten von Methotrexat variieren stark und sinken im Allgemeinen bei höheren Dosierungen und abhängig von der Art der Anwendung. Die Plasma-Clearance bei normaler Nierenfunktion beträgt 103 ml/min/m².

Als einer der Hauptgründe für die Toxizität von Methotrexat gilt die verzögerte Clearance. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Pleuraergüssen, oder mit anderen „third space“-Räumen (z. B. Aszites) ist die Ausscheidung eingeschränkt und Akkumulationen treten schneller auf.

Etwa 50 % des Medikaments sind an Serumproteine gebunden. Laborstudien zeigen, dass es vom Plasmaalbumin durch verschiedene Verbindungen isoliert werden kann, wie Sulphonamide, Salicylate, Tetrazykline, Chloramphenicol und Phenytoin.

Methotrexat durchdringt die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über. Nach niedrigdosierter parenteraler Anwendung erreicht es keine therapeutischen Konzentrationen im Liquor (CSF). Hohe Liquor-Konzentrationen können nach intrathekaler Anwendung erreicht werden. Nach Verabreichung extrem hoher Dosen (15.000 bis 30.000 mg/m2) können ähnliche Liquor-Konzentrationen wie nach intrathekaler Anwendung erreicht werden. Nach intrathekaler Anwendung ist ein deutlicher Übergang in den systemischen Kreislauf zu verzeichnen. Die intrathekale Anwendung ist verbunden mit einer verzögerten Eliminierung von Methotrexat aus dem Körper. Dies liegt in der langsamen Freisetzung aus dem Liquor (terminale Halbwertzeit von 52-78 Stunden) begründet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Teratogene Wirkungen sind bei vier Spezies (Ratte, Maus, Kaninchen, Katze) festgestellt worden. Bei Rhesusaffen traten keine dem Menschen vergleichbaren Fehlbildungen auf.

Methotrexat induziert in vitro und in vivo Gen- und Chromosomenmutationen. Es besteht der Verdacht einer mutagenen Wirkung im Menschen.

In Langzeituntersuchungen an Ratten, Mäusen und Hamstern ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Methotrexat.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydroxid-Lösung (10 %) (zur Einstellung des pH-Werts)

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Es wurde über Inkompatibilitäten zwischen Methotrexat und folgenden Substanzen berichtet und es darf nicht mit diesen gemischt werden: Chlorpromazinhydrochlorid, Cytarabin, Droperidol, Fluorouracil, Fludarabin, Heparin-Natrium, Idarubizin, Metoclopramidhydrochlorid, Prednisolon-Natriumphosphat, Promethazin und Ranitidin-Hydrochlorid. Das Produkt ist nicht kompatibel mit starken Oxidationsmitteln und starken Säuren.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Die Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Nach der Verdünnung - Die chemische und physikalische Stabilität wurde für Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung und Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung für 24 Stunden bei Raumtemperatur ohne Lichtschutz nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung desArzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

2 ml, 10 ml, 20 ml, 40 ml oder 200 ml Lösung in einer Typ I Klarglas-Durchstechflasche mit Chlorobutylkautschuk-Stopfen und einer Flip-off-Kappe aus Aluminium.

Jede Packung enthält 1, 5 oder 10 Durchstechflaschen mit 2 ml Lösung.

Jede Packung enthält 1, 5 oder 10 Durchstechflaschen mit 10 ml Lösung.

Jede Packung enthält 1, 5 oder 10 Durchstechflaschen mit 20 ml Lösung.

Jede Packung enthält 1oder 5 Durchstechflaschen mit 40 ml Lösung.

Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche mit 200 ml Lösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Methotrexat medac 25 mg/ml Injektionslösung kann mit einem geeigneten konservierungsmittelfreien Medium wie Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung oder Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung weiter verdünnt werden.

Hinsichtlich des Umgangs mit diesem Arzneimittel sind die folgenden allgemeinen Hinweise zu beachten: Das Produkt sollte nur von geschultem Personal verwendet und verabreicht werden, das Mischen der Lösungen sollte nur in ausgewiesenen Bereichen stattfinden, die so ausgestattet sind, dass Personal und Umwelt geschützt werden (z. B. Sicherheitskabinen), es sollte Schutzkleidung getragen werden (einschließlich Handschuhe, Augenschutz und falls erforderlich Masken).

Das Produkt ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Lösung ist unmittelbar nach dem ersten Gebrauch zu entsorgen. Abfälle sollten vorsichtig in geeigneten getrennten Behältern entsorgt werden, die eindeutig hinsichtlich ihres Inhalts gekennzeichnet sind (da Körperflüssigkeiten und Exkremente des Patienten ebenfalls eine nennenswerte Menge antineoplastischer Wirkstoffe enthalten können, wird vorgeschlagen, diese sowie anderes kontaminiertes Material wie Bettwäsche ebenfalls als gefährliche Abfälle zu behandeln). Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen durch Verbrennung zu entsorgen. Chemische Methoden der Vernichtung beispielsweise (Oxidation mit z. B. Kaliumpermanganat und Schwefelsäure oder wässrigem alkalischem Kaliumpermanganat oder Natriumhypochlorit) wurden ebenfalls angewandt.

Für den Fall versehentlicher Kontamination durch Verschütten sollten geeignete Prozesse etabliert sein. Kontakt des Personals mit antineoplastischen Wirkstoffen sollte aufgezeichnet und überwacht werden.

Bei versehentlichem Hautkontakt mit einem zytotoxischen Arzneimittel ist sofort mit großen Mengen fließenden Wassers mindestens zehn Minuten lang zu spülen. Bei Augenkontakt mit zytotoxischem Material z. B. ist sofort mit großen Mengen fließenden Wassers mindestens zehn Minuten lang zu spülen und Augen in einer sterilen Natriumchlorid-Lösung mindestens zehn Minuten lang zu baden.

Schwangere Mitarbeiterinnen sind vom Umgang mit antineoplastischen Wirkstoffen auszuschließen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Fehlandtstr. 3 20354 Hamburg Deutschland

Tel.:    +49 (0)4103 8006-0

Fax:    +49 (0)4103 8006-100

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

80379.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 28. November 2011

10. STAND DER INFORMATION

02/2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig