Document: 11.03.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 11.03.2014   Fachinformation (deutsch)
• 24.08.2009   Fachinformation (deutsch)

---

Fachinformation

Metoprolol-Actavis Succ 23,75 mg Retardtabletten Metoprolol-Actavis Succ 47,5 mg Retardtabletten Metoprolol-Actavis Succ 95 mg Retardtabletten Metoprolol-Actavis Succ 190 mg Retardtabletten

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Metoprolol-Actavis Succ 23,75 mg Retardtabletten Metoprolol-Actavis Succ 47,5 mg Retardtabletten Metoprolol-Actavis Succ 95 mg Retardtabletten Metoprolol-Actavis Succ 190 mg Retardtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Metoprolol-Actavis Succ 23,75 mg Retardtabletten

1 Retardtablette enthält 23,75 mg Metoprololsuccinat entsprechend 25 mg Metoprololtartrat. Metoprolol-Actavis Succ 47,5 mg Retardtabletten

1 Retardtablette enthält 47,5 mg Metoprololsuccinat entsprechend 50 mg Metoprololtartrat. Metoprolol-Actavis Succ 95 mg Retardtabletten

1 Retardtablette enthält 95 mg Metoprololsuccinat entsprechend 100 mg Metoprololtartrat. Metoprolol-Actavis Succ 190 mg Retardtabletten

1 Retardtablette enthält 190 mg Metoprololsuccinat entsprechend 200 mg Metoprololtartrat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtablette

Metoprolol-Actavis Succ 23,75 mg Retardtabletten

Weiße, oval bikonvexe Filmtablette von ca. 9 x 5 mm mit beidseitiger Bruchkerbe. Metoprolol-Actavis Succ 47,5 mg Retardtabletten

Weiße, oval bikonvexe Filmtablette von ca. 11 x 6 mm mit beidseitiger Bruchkerbe. Metoprolol-Actavis Succ 95 mg Retardtabletten

Weiße, oval bikonvexe Filmtablette von ca. 16 x 8 mm mit beidseitiger Bruchkerbe. Metoprolol-Actavis Succ 190 mg Retardtabletten

Weiße, oval bikonvexe Filmtablette von ca. 16 x 8 mm mit beidseitiger Bruchkerbe. Die Tabletten können in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene:

-    Hypertonie,

-    Angina pectoris,

-    Herzrhythmusstörungen, insbesondere supraventrikuläre Tachykardie,

-    Prophylaktische Behandlung zur Vorbeugung von kardial bedingten Todesfällen und Reinfarkten nach der akuten Phase eines Myokardinfarkts,

-    Palpitationen aufgrund von funktionellen Herzerkrankungen,

-    Migräneprophylaxe,

-    Stabile symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II-IV, linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40 %) in Kombination mit anderen Therapien zur Behandlung der Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder ab 6 Jahren und Jugendliche:

-    Hypertonie.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Metoprolol-Actavis Succ soll 1-mal täglich morgens eingenommen werden. Die Retardtabletten sind im Ganzen oder geteilt einzunehmen. Sie dürfen nicht zerkaut oder zerstoßen werden. Die Tabletten sollen mit Wasser (mindestens % Glas) eingenommen werden.

Die Dosis kann gemäß den folgenden Angaben angepasst werden:

Erwachsene:

Hypertonie

1-mal täglich 47,5 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 50 mg Metoprololtartrat) bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Hypertonie.

Falls erforderlich kann die Dosis auf 95 - 190 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 100 - 200 mg Metoprololtartrat) pro Tag angehoben oder ein weiteres Antihypertensivum kann dem Behandlungsschema hinzugefügt werden.

Angina pectoris

1-mal täglich 95 - 190 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 100 - 200 mg Metoprololtartrat).

Falls erforderlich können dem Behandlungsschema weitere Arzneimittel zur Behandlung der Arteriosklerose hinzugefügt werden.

Herzrhythmusstörungen

1-mal täglich 95 - 190 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 100 - 200 mg Metoprololtartrat).

Prophylaktische Behandlung nach akutem Myokardinfarkt

1-mal täglich 190 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 200 mg Metoprololtartrat).

Palpitationen bei funktionellen Herzerkrankungen

1-mal täglich 95 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 100 mg Metoprololtartrat).

Falls erforderlich kann die Dosis auf 190 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 200 mg Metoprololtartrat) erhöht werden.

Migräneprophylaxe

1-mal täglich 95 - 190 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 100 - 200 Metoprololtartrat).

Stabile symptomatische Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit stabiler, symptomatischer Herzinsuffizienz, die durch andere Therapien zur Behandlung der Herzinsuffizienz eingestellt sind, wird die Dosis von Metoprololsuccinat individuell bestimmt.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt bei NYHA Ill-IV-Patienten 1-mal täglich 11,88 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 12,5 mg Metoprololtartrat) in der ersten Woche. Die Dosis kann für die zweite Woche auf 23,75 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 25 mg Metoprololtartrat) pro Tag angehoben werden.

Die empfohlene Anfangsdosis für NYHA Il-Patienten beträgt 1-mal täglich 23,75 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 25 mg Metoprololtartrat) über die ersten beiden Wochen. Es wird empfohlen, die Dosis nach den ersten beiden Wochen zu verdoppeln. Die Dosis sollte jede zweite Woche erhöht werden, bis 190 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 200 mg Metoprololtartrat) pro Tag oder die maximal verträgliche Dosis erreicht sind. Bei einer Langzeittherapie sollte die Zieldosis auf 190 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 200 mg Metoprololtartrat) pro Tag oder das Erreichen der maximal verträglichen Dosis festgelegt werden.

Der behandelnde Arzt sollte mit der Behandlung einer stabilen symptomatischen Herzinsuffizienz vertraut sein. Nach jeder Dosiserhöhung muss der Zustand des Patienten sorgfältig überwacht werden. Ein Blutdruckabfall kann eventuell eine Dosisreduktion anderer Begleitmedikationen erforderlich machen. Ein Blutdruckabfall ist nicht notwendigerweise ein Hinderungsgrund für die Langzeitanwendung von Metoprolol, allerdings sollte die Dosis reduziert werden, bis der Zustand des Patienten stabil ist.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, wie z. B. bei der Behandlung von Patienten mit portokavalem Shunt, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung bei Patienten über 80 Jahren vor. Seien Sie bei einer Dosiserhöhung besonders vorsichtig.

Kindern und Jugendliche:

Hypertonie

Die empfohlene Anfangsdosis bei Bluthochdruckpatienten ab 6 Jahren ist einmal täglich 0,48 mg/kg Metoprololsuccinat pro kg Körpergewicht, Die endgültige Milligramm-Dosis sollte möglichst nah an der berechneten Dosis in mg/kg liegen.

Bei Patienten, die auf eine Dosierung von 0,48 mg nicht ansprechen, kann die Dosis auf 0,95 mg Metoprololsuccinat pro kg Körpergewicht erhöht werden, wobei 47,5 mg Metoprololsuccinat nicht überschritten werden dürfen. Bei Patienten, die auf eine Dosierung von 0,95 mg/kg Metoprololsuccinat pro kg Körpergewicht nicht ansprechen, kann die Dosis bis auf eine maximale Tagesdosis von 1,90 Metoprololsuccinat pro kg Körpergewicht erhöht werden

Dosen über 190 mg Metoprololsuccinat einmal täglich wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren wurden nicht untersucht. Eine Anwendung bei dieser Altersgruppe wird daher nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Betablocker oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

-    AV-Block II. oder III. Grades,

-    Unbehandelte Herzinsuffizienz (Lungenödem, reduzierter Blutfluss oder Hypotonie) und kontinuierliche oder periodische Behandlung, die die Kontraktilität des Herzens erhöht (Betarezeptor-Agonismus),

-    Manifeste und klinisch relevante Sinusbradykardie (Herzfrequenz < 50 Schläge/min),

-    Sick-Sinus-Syndrom,

-    Kardiogener Schock,

-    Schwere periphere arterielle Durchblutungsstörungen,

-    Hypotonie (systolisch < 90 mmHg),

-    Metabolische Azidose,

-    Schweres Asthma bronchiale oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung,

-    Unbehandeltes Phäochromozytom (siehe Abschnitt. 4.4),

- Begleitende Anwendung von MAO-Hemmern (mit Ausnahme von MAO-B-Hemmern; siehe Abschnitt 4.5).

Metoprolol darf nicht an Patienten mit Verdacht auf akuten Myokardinfarkt und einer Herzfrequenz von

<    45 Schlägen/min, einem PQ-Intervall von > 0,24 Sekunden oder einem systolischen Blutdruck von

<    100 mmHg verabreicht werden.

Darüber hinaus ist Metoprolol bei Patienten mit Herzinsuffizienz kontraindiziert, deren systolischer Blutdruck wiederholt auf unter 100 mmHg abfällt (Untersuchung vor Behandlungsbeginn erforderlich).

Die begleitende intravenöse Verabreichung von Calcium-Antagonisten des Verapamil- oder DiltiazemTyps oder anderer Antiarrhythmika (wie Disopyramid) ist kontraindiziert (Ausnahme: Intensivstation; siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Betablocker müssen bei Patienten mit Asthma bronchiale mit Vorsicht angewendet werden. Wenn ein Asthma-Patient bei Beginn einer Behandlung mit Metoprolol einen Beta-2-Agonisten (oral oder inhalativ) anwendet, muss die Dosis des Beta-2-Agonisten kontrolliert und falls erforderlich erhöht werden. Metoprolol Retardtabletten beeinflussen Beta-2-Rezeptoren in geringerem Maße als eine nicht-retardierte Darreichungsform von Beta-1-selektiven Betablockern.

Metoprolol kann die Wirkung einer Diabetes-Therapie verringern und die Symptome einer Hypoglykämie maskieren. Das Risiko für Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels oder einer Maskierung der Symptome einer Hypoglykämie ist unter Metoprolol-Retardtabletten geringer als bei Anwendung einer nicht-retardierten Darreichungsform beta-1-selektiver Betablocker und signifikant geringer als bei Anwendung nicht-selektiver Betablocker.

In seltenen Fällen kann es im Zusammenhang mit einer Metoprolol-Behandlung zu einer Verschlechterung von AV-Überleitungsstörungen (möglicher AV-Block) kommen.

Metoprolol kann aufgrund seiner antihypertensiven Wirkung die Symptome einer peripheren Durchblutungsstörung verstärken.

Wenn Metoprolol bei Patienten mit einem Phäochromozytom verordnet wird (siehe Abschnitt 4.3), muss vor Beginn und während der Behandlung mit Metoprolol ein Alphablocker eingesetzt werden.

Bei Patienten mit Prinzmetal-Angina müssen ß1-selektive Substanzen mit Vorsicht verwendet werden.

Die Behandlung mit Metoprolol kann die Symptome einer Thyreotoxikose maskieren.

Vor einem operativen Eingriff muss der Anästhesist darüber informiert werden, dass der Patient Betablocker anwendet. Es wird nicht empfohlen, die Betablocker-Therapie während eines operativen Eingriffs abzusetzen.

Die Betablocker-Therapie darf nicht plötzlich abgesetzt werden. Wenn die Behandlung abgesetzt werden soll, muss die Dosis wenn möglich allmählich über einen Zeitraum von mindestens 2 Wochen reduziert werden. In dieser Zeit wird die Dosis schrittweise halbiert, bis die niedrigste Dosis erreicht ist, die einer halben Retardtablette der niedrigsten Stärke, d. h. 11,87 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 12,5 mg Metoprololtartrat) entspricht. Die letzte Dosis sollte über mindestens vier Tage verabreicht werden, bevor die Behandlung ganz beendet wird. Treten beim Patienten irgendwelche Symptome auf, so ist die Dosis langsamer zu reduzieren. Das plötzliche Absetzen von Betablockern kann zur Exazerbation einer Herzinsuffizienz führen und das Risiko für einen Myokardinfarkt und plötzlichen Tod erhöhen.

Wie andere Betablocker kann auch Metoprolol die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und den Schweregrad anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Eine Adrenalin-Therapie hat bei mit Betablockern behandelten Patienten nicht immer den gewünschten therapeutischen Effekt (siehe Abschnitt 4.5).

Betablocker können eine Psoriasis auslösen oder verschlimmern.

Bislang liegen nicht ausreichend Daten zur Anwendung von Metoprolol bei Patienten mit Herzinsuffizienz und den folgenden Begleitfaktoren vor:

-    Instabile Herzinsuffizienz (NYHA IV),

-    Akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris in den vorangegangenen 28 Tagen,

-    Eingeschränkte Nierenfunktion,

-    Eingeschränkte Leberfunktion,

-    Patienten über 80 Jahren,

-    Patienten unter 40 Jahren,

-    Hämodynamisch relevante Herzklappenerkrankung,

-    Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie,

-    Während einer Herzoperation oder wenn innerhalb von vier Monaten vor der Behandlung mit Metoprololsuccinat eine Herzoperation stattgefunden hat.

Die Anwendung von Metoprolol-Actavis Succ kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die gesundheitlichen Folgen der Anwendung von Metoprolol-Actavis Succ als Dopingmittel können nicht abgesehen werden, schwerwiegende Gesundheitsgefährdungen sind nicht auszuschließen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen, die sympathische Ganglien blockieren, mit anderen Betablockern (z. B. Augentropfen) oder mit MAO-Hemmern, muss der Zustand des Patienten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Wenn eine Begleittherapie mit Clonidin beendet werden soll, muss die Betablocker-Therapie mehrere Tage zuvor abgesetzt werden.

Der Patient muss bezüglich aller Formen von negativ inotropen und chronotropen Wirkungen überwacht werden, wenn Metoprolol gleichzeitig mit Calcium-Antagonisten des Verapamil- oder Diltiazem-Typs oder mit Antiarrhythmika verabreicht wird. Mit Betablockern behandelte Patienten dürfen Calcium-Antagonisten des Verapamil- oder Diltiazem-Typs sowie Antiarrhythmika wie Disopyramid nicht intravenös erhalten (Ausnahme: Intensivmedizin; siehe Abschnitt 4.3).

Klasse-I-Antiarrhythmika: Klasse-I-Antiarrhythmika und Betarezeptorblocker haben zusätzliche negativ inotrope Wirkungen, die bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion schwerwiegende hämodynamische Nebenwirkungen hervorrufen können. Die Kombination ist auch bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom und pathologischen AV-Überleitungsstörungen zu vermeiden. Die Wechselwirkung ist am besten für Disopyramid dokumentiert (siehe Abschnitt. 4.3).

Bei mit Betablockern behandelten Patienten kann die Inhalation von Anästhetika die bradykarden Wirkungen des Betablockers verstärken.

Metoprolol kann die Wirkung gleichzeitig verabreichter blutdrucksenkender Arzneimittel potenzieren.

Wenn Metoprolol, Noradrenalin, Adrenalin oder andere Sympathomimetika gleichzeitig verabreicht werden, kann es zu einem signifikanten Blutdruckanstieg kommen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metoprolol und Reserpin, Alpha-Methyldopa, Clonidin, Guanfacin und Herzglykosiden können die Herzfrequenz und die Überleitung im Herzen deutlich abnehmen.

Patienten, die gleichzeitig weitere beta-adrenerge Antagonisten (z. B. Timolol in Form von Augentropfen) erhalten, müssen engmaschig ärztlich überwacht werden.

Metoprololsuccinat kann die Symptome einer Hypoglykämie abschwächen, und zwar insbesondere die Tachykardie. Betarezeptorblocker können bei Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus die InsulinFreisetzung hemmen. Der Blutzucker ist regelmäßig zu kontrollieren und die antidiabetische Behandlung (Insulin und orale Antidiabetika) ist entsprechend anzupassen.

Die gleichzeitige Anwendung von Indometacin oder anderen Prostaglandinsynthesehemmern kann die antihypertensive Wirkung von Betablockern abschwächen.

Wenn mit Betablockern behandelte Patienten unter bestimmten Umständen Adrenalin erhalten, beeinflussen kardioselektive Betablocker die Blutdruckregulation in signifikant geringerem Maße als nicht-selektive Betablocker.

Bei der Behandlung anaphylaktischer Reaktionen kann die Wirkung von Adrenalin bei mit Betablockern behandelten Patienten abgeschwächt sein (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Enzym-induzierende oder Enzym-hemmende Arzneimittel können die Plasmakonzentration von Metoprolol beeinflussen. Rifampicin kann den Metabolismus von Metoprolol verstärken und dadurch den Blutspiegel verringern, während Cimetidin, Alkohol und Hydralazin die MetoprololPlasmakonzentration möglicherweise erhöhen können. Metoprolol wird vorwiegend, aber nicht ausschließlich, durch das Enzym Cytochrom CYP2D6 in der Leber verstoffwechselt (siehe Abschnitt 5.2). Substanzen mit hemmender Wirkung auf CYP2D6, wie z. B. selektive SerotoninwiederaufnahmeHemmer (SSRI) wie Paroxetin, Fluoxetin und Sertralin, Diphenhydramin, Hydroxychloroquin, Celecoxib, Terbinafin, Neuroleptika (z. B. Chlorpromazin, Triflupromazin, Chlorprothixen) und möglicherweise auch Propafenon können die Plasmakonzentration von Metoprolol erhöhen.

Auch für Amiodaron und Chinidin (Antiarrhythmika) wurde eine hemmende Wirkung auf CYP2D6 beschrieben.

Die Clearance anderer Arzneimittel kann durch Metoprolol möglicherweise verringert werden (z. B. Lidocain).

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Da es keine geeigneten kontrollierten Studien zur Anwendung von Metoprolol bei schwangeren Frauen gibt, darf Metoprolol nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für den Embryo/Feten überwiegt.

Betablocker vermindern die Plazentadurchblutung und können zum Absterben des Feten und zu Frühgeburten führen. Nach einer Langzeit-Behandlung schwangerer Frauen mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie wurde eine intrauterine Wachstumsverzögerung beobachtet. Es wurden eine Verzögerung des Geburtsvorgangs sowie beim Feten und Neugeborenen eine Bradykardie unter Betablocker-Therapie berichtet. Ebenso liegen Berichte über Hypoglykämie, Hypotension, erhöhte Bilirubinämie und eine gehemmte Reaktion des Neugeborenen auf eine Anoxie vor.

Die Behandlung mit Metoprolol sollte 48 - 72 Stunden vor dem berechneten Geburtstermin abgesetzt werden. Wenn dies nicht möglich ist, muss das Neugeborene über 48 - 72 Stunden nach der Geburt bezüglich der Symptome einer Betablockade (z. B. kardiale und pulmonale Komplikationen) überwacht werden.

Betablocker zeigten bei Tieren keine potentielle teratogene Wirkung, allerdings wurden eine verminderte Durchblutung der Nabelschnur, Wachstumsverzögerungen, verringerte Ossifikation und eine Zunahme von fetalen und postnatalen Todesfällen beschrieben.

Stillzeit

Die Metoprolol-Konzentration ist in der Muttermilch etwa 3-mal höher als im mütterlichen Plasma.

Auch wenn das Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Kindern nach Verabreichung therapeutischer Dosen des Arzneimittels gering erscheinen würde (außer bei eingeschränkter metabolischer Kapazität), müssen gestillte Kinder bezüglich der Zeichen einer Betablockade beobachtet werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Metoprololsuccinat hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Da es unter einer Behandlung mit Metoprolol zu Fatigue und Schwindel kommen kann, muss der Patient darauf achten, welche Wirkung Metoprolol auf ihn hat, bevor er sich an das Steuer eines Fahrzeuges setzt oder Maschinen bedient. Diese Wirkungen können bei gleichzeitigem Alkoholkonsum oder Präparatewechsel verstärkt auftreten.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht und vorübergehend. Die unten aufgeführten Nebenwirkungen traten in klinischen Studien oder während der klinischen Anwendung auf, und zwar insbesondere bei Anwendung von Metoprololtartrat in Tablettenform. In vielen Fällen konnte der Kausalzusammenhang mit Metoprolol nicht bestätigt werden.

	Sehr häufig (> 1/10)	Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems					Thrombozyto penie, Leukopenie
Endokrine Erkrankungen				Verschlechterung eines latenten Diabetes mellitus
Stoffwechsel- und Ernährungs störungen			Gewichtszu nahme
Psychiatrische Erkrankungen			Depression, Konzentrationsstörungen, Benommenheit oder Schlaflosigkeit, Albträume	Nervosität, Angst	Vergesslichkeit oder Gedächtnisstörungen, Verwirrtheit, Halluzinationen, Persön-lichkeitsver-änderungen (z. B. Stimmungsschwan-kungen)
Erkrankungen des Nervensystem s		Schwindel, Kopfschmerzen	Parästhesien
Augen erkrankungen				Sehstörungen, trockene oder gereizte Augen, Konjunktivitis
Erkrankungen des Ohrs und des					Tinnitus, Hörstörungen

Labyrinths
Herzerkran kungen		Bradykardie, Gleichge-wichtsstörungen (sehr selten mit Synkopen verbunden), Palpitationen	Vorübergehende Verstärkung der Symptome einer Herzinsuffizienz, AV-Block I. Grades, präkor-diale Schmerzen	Funktionelle Herzsymptome, Herzrhythmusstörungen, Überleitungsstörungen
Gefäß erkrankungen	Ausgeprägter Blutdruckabfall und orthostatische Hypotonie, sehr selten mit Synkopen	Kalte Hände und Füße			Nekrosen bei Patienten mit vor der Behandlung bestehender schwerer peripherer arterieller Verschlusskrankheit, Exazerbation einer Claudicatio intermittens oder eines RaynaudSyndroms
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Funktionelle Dyspnoe	Broncho spasmen	Rhinitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts		Übelkeit, abdominelle Schmerzen, Diarrhö, Obstipation	Erbrechen	Mundtrocken heit	Geschmacks störungen
Leber- und Gallenerkrankungen				Abweichungen der Leberwerte	Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes			Hautausschlag (psoriasiforme Urtikaria und dystrophe Hautveränderungen), vermehrtes Schwitzen	Haarausfall	Photosensitivi-tät, Exazerbation einer Psoriasis, Erstmanifestation einer Psoriasis, psoriasiforme dermatologische Veränderungen
Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen			Muskelkrämpfe		Arthralgie, Muskelschwä che
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse				Impotenz und andere sexuelle Funktionsstörungen, Induratio penis plastica

				(Peyronie Syndrom)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Fatigue		Ödeme

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung mit Metoprolol kann zu schwerer Hypotension, Sinusbradykardie, AV-Block, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock, Herzstillstand, Bronchospasmus, Bewusstseinsverlust (auch Koma), Übelkeit, Erbrechen oder Zyanose führen.

Die Symptome können sich durch die gleichzeitige Zufuhr von Alkohol, Antihypertensiva, Chinidin oder Barbituraten verschlimmern.

Die ersten Symptome einer Überdosierung treten 20 Minuten bis 2 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels auf.

Therapie

Aktivkohle, falls erforderlich Magenentleerung. Bei schwerer Hypotension, Bradykardie oder Risiko für eine Herzinsuffizienz sollte der Patient intravenös in Abständen von 2 - 5 Minuten oder als Dauerinfusion einen Beta-1-Agonisten (z. B. Prenalterol) erhalten, bis die gewünschte Wirkung erzielt wird. Ist ein selektiver Beta-1-Agonist nicht verfügbar, kann Dopamin verwendet werden. Außerdem kann Atropinsulfat (0,5 - 2,0 mg intravenös) verabreicht werden, um den Nervus vagus zu blockieren.

Wird die gewünschte Wirkung nicht erzielt, kann ein anderes Sympathomimetikum, wie z. B.

Dobutamin oder Noradrenalin verabreicht werden.

Der Patient kann außerdem 1 - 10 mg Glukagon erhalten. Möglicherweise muss ein Schrittmacher eingesetzt werden. Um einem Bronchospasmus vorzubeugen, kann intravenös ein Beta-2-Agonist gegeben werden.

Anmerkung! Die zur Behandlung einer Überdosierung benötigten Dosen liegen deutlich über den üblicherweise verwendeten therapeutischen Dosen, da der Betablocker die Betarezeptoren blockiert hat.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Beta-Adrenozeptor-Antagonisten, selektiv ATC-Code: C07AB02

Metoprolol ist ein beta-1-selektiver Betablocker, d. h. er blockiert die Beta-1-Rezeptoren im Herzen in deutlich niedrigeren Dosen als sie für die Blockade der Beta-2-Rezeptoren erforderlich sind.

Metoprolol hat nur eine unbedeutende membranstabilisierende Wirkung und keine agonistische Wirkung.

Metoprolol verringert oder blockiert die stimulierende Wirkung der Katecholamine (die insbesondere bei körperlichem oder geistigem Stress freigesetzt werden) auf das Herz. Metoprolol verringert eine Tachykardie, reduziert das Herzminutenvolumen und die Kontraktilität und senkt den Blutdruck.

Die Plasmakonzentrationen und die Wirkung (Beta-1-Blockade) verlaufen im Zusammenhang mit Metoprololsuccinat-Retardtabletten über einen gegebenen Zeitraum eines Tages gleichmäßiger als bei beta-1-selektiven Betablockern in nicht-retardierter Tablettenform.

Da die Plasmakonzentrationen stabil sind, wird eine höhere klinische Beta-1-Selektivität als mit beta-1-selektiven Betablockern in herkömmlicher nicht-retardierter Darreichungsform erreicht. Das Risiko für Nebenwirkungen (z. B. Bradykardie oder Extremitätenschwäche) im Zusammenhang mit maximalen Konzentrationen ist ebenfalls minimal.

Metoprolol kann Patienten mit Symptomen einer obstruktiven Lungenerkrankung falls erforderlich gleichzeitig mit einem Beta-2-Agonisten verabreicht werden.

Wirkung bei der Herzinsuffizienz

Die Studie MERIT-HF (3.991 Patienten der NYHA-Klassen II-IV mit einer Ejektionsfraktion < 40 %), in der Metoprolol mit einer Standardtherapie der Herzinsuffizienz, zeigte z. B. eine Reduktion der Gesamtmortalität um. Die Mortalität betrug in der Metoprolol-Gruppe (unabhängig von der Ursache) 145 (7,2 % pro Patientenjahr bei der Nachbeobachtung) gegenüber 217 (11,0 %) in der Plazebogruppe, wobei das relative Risiko 0,66 (95 % KI: 0,53 - 0,81) betrug.

In einer 4-wöchigen Studie konnte bei 144 pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 bis 16 Jahren) mit hauptsächlich essentieller Hypertonie gezeigt werden, dass Metoprolol-Actavis Succ den systolischen Blutdruck bei einer Dosierung von 0,19 mg Metoprololsuccinat pro kg Körpergewicht um 5,2 mmHg (p=0,145), bei einer Dosierung von 0,95 mg Metoprololsuccinat pro kg Körpergewicht um 7,7 mmHg (p=0,027) bzw. bei einer Dosierung von 1,9 mg Metoprololsuccinat pro kg Körpergewicht, mit einer täglichen Maximaldosis von 190 mg, um 6,3 mmHg (p=0,049) - im Vergleich zu einer Reduktion bei Placebo um 1,9 mmHg - reduziert. Der diastolische Blutdruck wurde bei den entsprechenden Dosierungen um 3,1 mmHg (p=0,655), 4,9 mmHg (p=0,280), 7,5 mmHg (p=0,017) bzw. um 2,1 mmHg bei Placebo reduziert. Es wurden keine offensichtlichen Unterschiede bei der Blutdrucksenkung auf der Grundlage von Alter, dem Tannerstadium oder der ethnischen Zugehörigkeit beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Metoprolol wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Aufgrund des ausgeprägten First-PassMetabolismus von Metoprolol beträgt die Bioverfügbarkeit einer oralen Einzeldosis etwa 50 %. Die Bioverfügbarkeit der Retardtabletten ist etwa 20 - 30 % niedriger als die der nicht-retardierten Tabletten. Nur ein kleiner Anteil von Metoprolol (etwa 5 - 10 %) bindet an Plasmaproteine.

Verteilung

Die Metoprololsuccinat-Retardtabletten enthalten zahlreiche Pellets die Metoprololsuccinat enthalten, das kontrolliert freigesetzt wird. Jedes Pellet ist mit einem Polymer beschichtet, das die Geschwindigkeit der Metoprolol-Freisetzung kontrolliert.

Die Retardtabletten zerfallen leicht und das Granulat mit der kontrollierten Freisetzung verteilt sich im Gastrointestinaltrakt. Dort wird Metoprolol kontinuierlich über einen Zeitraum von 20 Stunden freigesetzt. Nach 1-mal täglicher Verabreichung erreichen die maximalen Plasmakonzentrationen von Metoprolol etwa das Doppelte der Talspiegel.

Biotransformation

Metoprolol wird durch Oxidation in der Leber metabolisiert. Es wurde gezeigt, dass die drei bekannten Hauptmetabolite keine klinisch relevante betablockierende Wirkung haben.

Metoprolol wird vorwiegend, aber nicht ausschließlich, durch das Leberenzym Cytochrom (CYP) 2D6 verstoffwechselt. Aufgrund des Polymorphismus des CYP2D6-Gens sind die Umsatzraten individuell unterschiedlich. Personen mit eingeschränkter metabolischer Kapazität (etwa 7 - 8 %) weisen höhere

Plasmakonzentrationen und eine langsamere Elimination auf als Personen mit guter metabolischer Kapazität. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen individuell stabil und reproduzierbar.

Elimination

Mehr als 95 % einer oralen Dosis werden im Urin eliminiert. Etwa 5 % der Dosis, in Einzelfällen bis zu insgesamt 30 %, werden in unveränderter Form ausgeschieden. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt durchschnittlich 3,5 Stunden (Spanne 1 - 9 Stunden). Die Gesamtclearance beträgt etwa 1 l/min.

Die Pharmakokinetik von Metoprolol bei Älteren unterscheidet sich nicht signifikant von der bei jüngeren Populationen. Die systemische Bioverfügbarkeit und Elimination von Metoprolol ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz normal. Die Elimination der Metabolite verläuft allerdings langsamer als normal. Bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 5 ml/min wurde eine signifikante Kumulation der Metabolite beobachtet. Die Kumulation der Metabolite hat keine Verstärkung der betablockierenden Wirkung von Metoprolol zur Folge.

Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Bioverfügbarkeit von Metoprolol erhöht und die Gesamtclearance verringert sein. Allerdings hat die höhere Exposition nur bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion oder portokavalem Shunt klinische Relevanz. Bei Patienten mit portokavalem Shunt beträgt die Gesamtclearance etwa 0,3 l/min und die Werte für die AUC liegen etwa sechsmal höher als bei gesunden Personen.

Die Pharmakokinetik von Metoprololsuccinat bei pädiatrischen Bluthochdruckpatienten im Alter von 617 Jahren ist mit dem für Erwachsene beschriebenen Profil vergleichbar. Die scheinbare orale Clearance von Metoprololsuccinat (CL/F) erhöhte sich linear mit dem Körpergewicht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es liegen keine relevanten präklinischen Daten vor, die nicht bereits in anderen Punkten dieser Fachinformation genannt wurden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Maisstärke, Glycerol, Ethylcellulose, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich].

Filmüberzug: Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Stearinsäure [pflanzlich], Titandioxid (E171).

6.2    Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses Blisterpackungen (PVC-PE-PVDC/Al):

Originalpackungen mit 30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Retardtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur 76 - 78 220 Hafnarfjördur Island

Mitvertrieb

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Willy-Brandt-Allee 2 81829 München Telefon: 089/558909 - 0 Telefax: 089/558909 - 240

8. ZULASSUNGSNUMMERN

70342.00. 00

70343.00. 00

70344.00. 00

70345.00. 00

9. DATUM DER ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassungen:    27. Februar 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen:    28. Oktober 2013

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig