Metronidazol Al 400

2013-03-25/BB, CW

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Metronidazol AL 400

Metronidazol 400 mg pro Tablette

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette enthält: 400 mg Metronidazol

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Tablette enthält 215 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Weiße bis gelbliche oblonge Tablette mit beidseitiger Bruchrille.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1. Anwendungsgebiete

Bei folgenden Indikationen ist Metronidazol AL bei Erwachsenen und Kindern angezeigt:

- Trichomoniasis.

- Bakterielle Vaginosis (Aminkolpitis, unspezifische Kolpitis).

- Amöbiasis.

- Lambliasis (Giardiasis).

- Infektionen mit Beteiligung von Anaerobiern; besonders Infektionen, die vom weiblichen Genitale, Magen-Darm-Trakt, Hals-Nasen-Ohren- und Zahn-Mund-Kiefer-Bereich ausgehen.

- Infektionsprophylaxe bei operativen Eingriffen im gynäkologischen Bereich oder im Magen-Darm-Trakt.

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Metronidazol zu berücksichtigen.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Erwachsene

Die Dosis beträgt 0,2 bis maximal 2 g Metronidazol pro Tag, die mittlere Dosis 0,8-1 g Metronidazol. Sie wird gewöhnlich auf 2-3 Einzeldosen verteilt.

Bei unkomplizierten Infektionen ist bei niedriger Dosierung (0,6 g Metronidazol pro Tag oder weniger) eine mehrtägige Behandlung (5-7 Tage) erforderlich, bei höherer Dosierung (1-2 g Metronidazol pro Tag) kann eine kurze Therapiedauer (1-3 Tage) ausreichend sein.

Bakterielle Vaginose und Trichomoniasis können bei Erwachsenen auch durch eine Einmalgabe von 2 g Metronidazol behandelt werden.

Alternativ können bei bakterieller Vaginose 2% Tabletten (entspr. 1 g Metronidazol) pro Tag (aufgeteilt in 2-3 Einzeldosen) für insgesamt 7 Tage verabreicht werden und bei Trichomoniasis - insbesondere in hartnäckigen Fällen - 2 bis 2% (bis 4) Tabletten (entspr. 0,8 bis 1 [bis 1,6] g Metronidazol) pro Tag (aufgeteilt in 2-3 Einzeldosen) für insgesamt 7 Tage.

Bei

- Endometritis und Adnexitis

- Entzündungen im Hals-Nasen-Ohren- und Zahn-Mund-Kiefer-Bereich

- Peritonitis und Abszessen im Bauchraum

muss die Therapie systemisch (oral oder intravenös) erfolgen. Die Initialdosis sollte 1,6-2 g Metronidazol sein mit einer täglichen Erhaltungsdosis von 1 g Metronidazol für 5-7 Tage. Nur in Ausnahmefällen sollte die Dosis auf 1,4 g Metronidazol pro Tag gesteigert werden.

Die Prophylaxe sollte auf eine 1-malige Gabe von 0,6 g bis maximal 2 g Metronidazol beschränkt bleiben.

Niereninsuffizienz und Dialyse

Metronidazol wird mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion vermehrt fäkal ausgeschieden (biliär mit dem Stuhl). Bei Nierenversagen (Anurie) sollte die Dosierung auf 400-500 mg Metronidazol im 12-stündigen Intervall herabgesetzt werden. Da Metronidazolmetaboliten durch Hämodialyse rasch entfernt werden, ist bei hämodialysierten Patienten keine Herabsetzung der Dosis erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Kinder bis 12 Jahre erhalten zur Therapie von Infektionen, die durch anaerobe Bakterien verursacht sind, 20-30 mg/kg Körpergewicht 1-mal pro Tag. Abhängig vom Schweregrad kann die Dosis auf 40 mg/kg pro Tag erhöht werden. Die Dauer der Behandlung beträgt üblicherweise 7 Tage.

Bei bakterieller Vaginosis bei Heranwachsenden beträgt die Dosis 2-mal täglich 400 mg über 5-7 Tage oder 2 g als Einmalgabe.

Bei urogenitaler Trichomoniasis erhalten Heranwachsende 2 g als Einmalgabe oder 2-mal täglich 400 mg über 5-7 Tage. Kinder unter 10 Jahren nehmen 40 mg/kg als Einmalgabe (max. 2 g) oder 7 Tage lang 15-30 mg/kg pro Tag, aufgeteilt auf 2-3 Dosen täglich.

Bei Lambliasis (Giardiasis) werden Kinder über 10 Jahre mit 2 g 1-mal pro Tag über 3 Tage oder mit 400 mg 3-mal täglich über 5 Tage behandelt. Kinder von 710 Jahre: 1000 mg 1-mal täglich über 3 Tage. Kinder von 3-7 Jahre: 600-800 mg 1 -mal täglich über 3 Tage. Kinder von 1 -3 Jahre: 500 mg 1 -mal täglich über 3 Tage.

Alternativ erhalten Kinder unter 10 Jahren 15-40 mg/kg pro Tag über 3 Tage, aufgeteilt auf 2-3 Dosen täglich.

Bei Amöbiasis erhalten Kinder über 10 Jahre 400-800 mg 3-mal täglich über 5-10 Tage. Kinder unter 10 Jahre erhalten 35-50 mg/kg pro Tag, aufgeteilt auf 3 Dosen täglich, über 5-10 Tage (max. 2,4 g/Tag).

Zur perioperativen Prophylaxe bei Kindern bis 11 Jahre werden 1-malig 20-30 mg/kg 1-2 Stunden vor dem Eingriff gegeben.

Art der Anwendung

Die Tabletten werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit während der Mahlzeiten oder danach geschluckt.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung ist abhängig von der jeweiligen Erkrankung (siehe oben) und darf in der Regel 10 Tage nicht überschreiten (siehe auch Abschnitt 4.4).

4.3. Gegenanzeigen

Metronidazol AL 400 darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Metronidazol, andere 5-Nitroimidazole oder einen der sonstigen Bestandteile von Metronidazol AL 400. Eine Ausnahme besteht, wenn eine lebensbedrohliche Infektion vorliegt und andere Arzneimittel wirkungslos sind.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit schweren Leberschäden, Störungen der Blutbildung sowie Erkrankungen des Zentral- oder peripheren Nervensystems ist vor Therapie mit Metronidazol AL 400 eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung nötig.

Bei schwerer Leberinsuffizienz kann es zur Akkumulation von Metronidazol und seinen Metaboliten kommen. Insbesondere bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz sollte die Dosierung reduziert werden (siehe auch Abschnitt 4.2).

Die Behandlung mit Metronidazol AL 400 oder einem anderen Nitroimidazol-haltigen Medikament darf in der Regel 10 Tage nicht überschreiten. Diese Frist darf nur in Einzelfällen bei besonders strenger Indikationsstellung überschritten werden. Die Behandlung sollte möglichst selten wiederholt werden. Die Begrenzung der Therapiedauer ist erforderlich, weil sich eine Schädigung menschlicher Keimzellen nicht ausschließen lässt und weil in tierexperimentellen Studien eine Zunahme von bestimmten Tumoren gesehen wurde. Sollte aus zwingenden Gründen Metronidazol AL 400 länger als die empfohlene Zeitdauer gegeben werden müssen, wird empfohlen, dass regelmäßig Blutuntersuchungen, besonders die Bestimmung der Leukozytenzahl, durchgeführt werden. Außerdem sollte besonders auf periphere oder zentralnervöse Nebenwirkungen geachtet werden, wie z.B. Parästhesien, Ataxien, Schwindel und Krampfanfälle.

Beim Auftreten von schweren anhaltenden Durchfällen ist an eine pseudomembranösen Enterokolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. In diesen Fällen ist eine Beendigung der Therapie in Abhängigkeit von der Indikation zu erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind kontraindiziert.

Beim Auftreten von schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. anaphylaktischer Schock) muss die Behandlung mit Metronidazol AL 400 sofort abgebrochen und die üblichen entsprechenden Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen eingeleitet werden.

Bei Trichomoniasis ist eine Untersuchung und ggf. synchrone Behandlung der/des Sexualpartner/s angezeigt. Geschlechtsverkehr sollte während der Therapie unterbleiben.

Metronidazol kann bei einigen Analysemethoden zur Bestimmung der AST (GOT), ALT (GPT), LDH sowie von Triglyceriden im Serum zu verringerten Werten führen. Die Hexokinase-Glucose-Bestimmung kann erhöhte Werte liefern.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Metronidazol AL 400 nicht einnehmen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Alkohol

Der Genuss von Alkohol ist zu vermeiden, da sonst

Unverträglichkeitserscheinungen auftreten können, wie z.B. Hautrötungen im Bereich des Kopfes und Nackens sowie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schwindel (Disulfiram-ähnliche Wirkung).

Disulfiram

Die Gabe von Disulfiram kann zu Psychosen und Verwirrtheitszuständen führen.

Antikoagulanzien

Patienten, die mit Antikoagulanzien vom Warfarin-Typ behandelt werden, müssen gegebenenfalls neu eingestellt werden, weil durch Metronidazol die Hemmung der Blutgerinnung verstärkt wird.

Lithium

Bei Gabe von Lithium ist Vorsicht geboten, weil ein Anstieg der Lithiumkonzentration im Serum beobachtet wurde.

Amiodaron

Vorsicht ist auch geboten bei Gabe von Amiodaron, da ein erhöhtes Risiko für QT-Verlängerung bzw. Torsades de pointes besteht.

Barbiturate, Phenytoin, Silymarin/Silibinin

Eine Wirkungsverminderung von Metronidazol tritt bei Gabe von Barbituraten, Phenytoin und Silymarin/Silibinin ein.

Cimetidin, Diosmin

Cimetidin kann in Einzelfällen die Elimination von Metronidazol beeinträchtigen und dadurch zu erhöhten Metronidazol-Serumkonzentrationen führen. Diosmin kann ebenfalls zu einer Erhöhung der Metronidazol-Serumkonzentration führen.

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin und Metronidazol kann der Ciclosporinspiegel erhöht sein. Daher sind Serumwerte für Ciclosporin und Kreatinin engmaschig zu überwachen.

5-Fluorouracil, Busulfan, Tacrolimus

Metronidazol kann von 5-Fluorouracil, Busulfan und Tacrolimus die Serumspiegel und Toxizität erhöhen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Obwohl es bis heute keinen gesicherten Hinweis dafür gibt, dass Metronidazol zu einer Schädigung des Embryos oder Feten führt, sollte Metronidazol im 1. Trimenon nur bei schweren, lebensbedrohlichen Infektionen eingesetzt werden. Im 2. und 3. Trimenon und während der Laktationsperiode kann Metronidazol AL 400 nach Nutzen-Risiko-Abwägung auch bei anderen Indikationen eingesetzt werden. Soweit möglich, sollte während der Schwangerschaft die lokale Darreichungsform angewandt werden.

Bei der oralen Anwendung in der Stillperiode sollte während der Therapie das Stillen unterbrochen werden (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Metronidazol AL 400 kann das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8. Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1110)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100)

Selten (> 1/10 000, < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Art und Schweregrad von Nebenwirkungen sind bei Kindern und Erwachsenen gleich.

Organklasse	Häufig	Gelegentlich	Selt en	Sehr selten	Häufigkeit nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankunge n		Sprosspilzinfek tionen (z.B. Candida) im Genitalbereich			Aseptische Meningitis
Erkrankunge n des Blutes und des Lymphsyste ms		Leukopenie, Granulozytope nie (siehe auch Abschnitt 4.4)		Agranulozyt ose, Thrombozyt openie (siehe auch Abschnitt 4.4)
Erkrankunge n des Immunsyste		Arzneimittelfieb er, anaphylaktisch		Anaphylaktis cher Schock (siehe

ms		e Reaktionen, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis.	Abschnitt 4.4)
Psychiatrisch e Erkrankunge n		Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Verwirrtheitszu stände, Erregbarkeit, Depression
Erkrankunge n des Nervensyste ms		Kopfschmerze n, Schwindel, Ataxie, periphere Neuropathien (äußern sich durch Taubheitsgefüh l, Pelzigsein oder Kribbeln in den Extremitäten), Krampfanfälle	Fälle von Enzephalop athie bzw. subakutem Kleinhirnsyn drom mit z. B. Ataxie, Dysarthrie, Schluck- und Sehstörunge n, die sich nach Absetzen von Metronidazol zurückbilden können
Augenerkran kungen		Sehstörungen
Erkrankunge n des Gastrointesti naltrakts	Geschmackss törungen (z. B. metallischer Geschmack), bitteres Aufstoßen, Zungenbelag, Glossitis, Stomatitis, Magendrücke n, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigke it, Durchfall		Pankreatitis, pseudomem branöse Enterokolitis (siehe Abschnitt 4.4)
Leber- und Gallenerkran kungen		Leberfunktions störungen (z.B. Erhöhung von Transaminasen

		und Bilirubin im Serum)
Erkrankunge n der Haut und des Unterhautzell gewebes		Allergische Hautreaktionen (z.B. Juckreiz, urtikarielles Exanthem)	Stevens Johnson Syndrom, fixes Arzneimittele xanthem
Erkrankunge n der Nieren und Harnwege	Dunkelfärbun g des Urins (bedingt durch ein Stoffwechselp rodukt des Metronidazols , ohne Krankheitswer t)	Dysurie, Cystitis, Harninkontinen z
Allgemeine Erkrankunge n und Beschwerden am Verabreichun gsort		Schwächegefü hl

4.9. Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Nach Einmaldosen von bis zu 15 g Metronidazol in suizidaler Absicht wurden Übelkeit, Erbrechen, Hyperreflexie, Ataxie, Tachykardie, Atemnot und Desorientierung beobachtet. Todesfälle sind nicht beschrieben.

Therapie einer Überdosierung

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Bei symptomatischer Therapie ist mit vollständiger Rückbildung der Beschwerden nach wenigen Tagen zu rechnen.

5. Pharmakologische Eigenschaften 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Metronidazol ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Nitroimidazole.

ATC-Code: J01XD01

Wirkungsweise

Metronidazol selbst ist antimikrobiell unwirksam. Es stellt die stabile und penetrationsfähige Ausgangsverbindung dar, aus der unter anaeroben Bedingungen durch die mikrobielle Pyruvat-Ferredoxin-Oxidoreduktase unter Oxidation von Ferredoxin und Flavodoxin Nitroso-Radikale gebildet werden, die an der DNS angreifen. Nitroso-Radikale bilden Addukte mit Basenpaaren in der DNS, wodurch es zu DNS-Strangbrüchen und nachfolgend zum Zelltod kommt.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus maximaler Serumkonzentration (C_max) und minimaler Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Die Resistenzmechanismen gegen Metronidazol bei anaeroben Bakterien sind erst teilweise aufgeklärt:

• Metronidazol-resistente Bacteroides-Stämme besitzen Resistenzdeterminanten, die Nitroimidazol-Reduktasen kodieren, die Nitroimidazole in Aminoimidazole umwandeln, wodurch die Bildung der für die antibakterielle Wirkung verantwortlichen Nitroso-Radikale verhindert wird.

• Die Metronidazol-Resistenz bei Helicobacter pylori beruht auf Mutationen in einem Gen, das für die NADPH-Nitroreduktase kodiert. Diese Mutationen bewirken einen Austausch von Aminosäuren und damit einen Funktionsverlust des Enzyms. Somit unterbleibt der Aktivierungsschritt vom Metronidazol zum reaktiven Nitroso-Radikal.

Es besteht zwischen Metronidazol und den anderen Nitroimidazolderivaten (Tinidazol, Ornidazol, Nimorazol) vollständige Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Metronidazol erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Clostridium difficile	<2 mg/l	>2 mg/l
Andere Gram-positive Anaerobier	<4 mg/l	>4 mg/l
Helicobacter pylori	<1 mg/l	>1 mg/l
Gram-negative Anaerobier	<4 mg/l	>4 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Metronidazol in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Metronidazol anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2012):

Üblicherweise empfindliche Spezies_

Anaerobe Mikroorganismen_

Bacteroides fragilis_

Clostridium difficile_

Clostridium perfringens ° ^A_

Fusobacterium spp. °_

Peptoniphilus spp. °_

Peptostreptococcus spp. °_

Porphyromonas spp. °_

Prevotella spp. °_

Veillonella spp. °_

Andere Mikroorganismen_

Entamoeba histolytica °_

Gardnerella vaginalis °_

Giardia lamblia °_

Trichomonas vaginalis °_

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen

können_

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_

Helicobacter pylori_

Von Natur aus resistente Spezies_

Alle obligat aeroben Bakterien_

Gram-positive Mikroorganismen_

Enterococcus spp._

Staphylococcus spp._

Streptococcus spp._

Gram-negative Mikroorganismen_

Enterobacteriaceae_

Haemophilus spp._

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^A Nur bei Penicillin-Allergie

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Applikation wird Metronidazol rasch und nahezu vollständig resorbiert mit maximalen Serumspiegeln nach 1-2 Stunden. Bei rektaler Applikation stehen ca. 80% der Substanz systemisch zur Verfügung, wobei das Maximum im Serum nach ca. 4 Stunden erreicht wird. Nach vaginaler Applikation können nur ca. 20% im Serum gefunden werden, wobei das Maximum hier noch später, nach 8-24 Stunden, erreicht wird. Die Serumhalbwertszeit beträgt ca. 8 (6-10) Stunden. Im menschlichen Organismus werden verschiedene Metaboliten gebildet. Hauptmetaboliten sind der Hydroxymetabolit (1-[2-Hydroxyethyl]-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol) und der “saure“ Metabolit (2-Methyl-5-nitroimidazol-1-yl-essigsäure).

Ca. 80% der Substanz werden über die Niere ausgeschieden, wobei der nicht metabolisierte Anteil weniger als 10% ausmacht. Geringe Mengen (ca. 6%) werden auch über die Leber ausgeschieden. Niereninsuffizienz verlängert die Ausscheidung nur unwesentlich. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist mit einer verzögerten Elimination zu rechnen. Die Halbwertszeit kann bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion bis auf 30 Stunden verlängert sein. Die

Proteinbindung liegt unter 20%. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 36 l.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die akute Toxizität ist an Mäusen bei zwei Applikationsarten geprüft worden.

Die LD₅₀-Werte betragen bei oraler Zufuhr 3800 mg/kg Körpergewicht, bei intraperitonealer Zufuhr 3950 mg/kg Körpergewicht. Die akute Toxizität ist danach sehr gering.

Akute Vergiftungen beim Menschen sind nicht bekannt geworden. Der toxische Blutspiegel wird mit 200 gg/ml angegeben, das ist 10-fach höher als bei bestimmungsgemäßer oraler Therapie.

Chronische/subchronische Toxizität

In chronischen Toxizitätsstudien konnten bei Gabe von Metronidazol über 2680 Wochen bei Ratten keine Nebenwirkungen festgestellt werden. Erst bei Dosen von 300-600 mg/kg Körpergewicht und Tag traten Testisdystrophien und Prostataatrophien auf. Toxische Effekte bei Hunden bei Gabe von 75 mg/kg Körpergewicht und Tag äußerten sich in Form von Ataxien und Tremor. Bei Untersuchungen an Affen zeigte sich nach einer 1-jährigen Gabe von 45, 100 bzw. 225 mg/kg Körpergewicht und Tag eine dosisabhängige Zunahme von Leberzelldegenerationen.

Als niedrigste toxische Dosis bei 8 Wochen langer, kontinuierlicher, oraler Zufuhr bei Menschen wurden 18 mg/kg pro Tag angegeben. Insgesamt seltene Nebenwirkungen sind cholestatische Hepatose und periphere Neuropathien.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Tierexperimente an verschiedenen Nagern haben gezeigt, dass es sich bei Metronidazol um einen tumorerzeugenden Stoff handelt, dessen tumorerzeugendes Potential schwach ausgeprägt ist. Wenn auch Verlaufsbeobachtungen beim Menschen keinen Beweis dafür erbracht haben, dass die Verabreichung von Metronidazol zu einem erhöhten Tumorrisiko führt, bleibt doch das theoretische Risiko durch den Reduktionsmetaboliten, der durch die Bakterienflora gebildet wird und in sehr geringen Mengen im Urin nachweisbar ist.

Metronidazol zeigte in einer Reihe von Tests an Bakterien mit verschiedenen Aktivierungssystemen deutliche mutagene Wirkungen. Eine Anzahl weiterer In-vitro- und In-vivo-Tests verlief negativ. In Lymphozyten von Patienten wurden nach längerer Therapie mit Metronidazol erhöhte Quoten an Chromosomenmutationen gefunden.

Reproduktionstoxizität

Tierversuche haben bei Ratten bis zu Dosen von 200 mg/kg Körpergewicht und bei Kaninchen bis zu 150 mg/kg Körpergewicht pro Tag keine teratogenen Effekte oder andere embryotoxische Wirkungen ergeben.

Metronidazol besitzt eine gute Gewebegängigkeit, so dass die Plazenta keine Schranke darstellt. Auch der Gehalt in der Muttermilch ist hoch (mehr als 50% des Serumwertes).

Die Sicherheit einer Anwendung von Metronidazol in der Schwangerschaft ist nicht ausreichend belegt. Insbesondere für die Frühschwangerschaft liegen widersprüchliche Berichte vor. Einige Studien haben Hinweise auf eine erhöhte Fehlbildungsrate ergeben. Das Risiko möglicher Spätfolgen, einschließlich des kanzerogenen Risikos, ist bisher nicht geklärt.

Im Falle einer uneingeschränkten Anwendung von Nitroimidazolen durch die Mutter besteht für das Ungeborene bzw. Neugeborene das Risiko einer Krebsauslösung oder Erbgutschädigung. Gesicherte Hinweise für eine Schädigung des Embryos oder Feten gibt es bislang nicht.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Cellulosepulver, Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Lactose-Monohydrat, Macrogol 6000, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), vorverkleisterte Stärke ( Mais), Povidon K 30, Hochdisperses Siliciumdioxid

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über + 30°C lagern

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackungen

OP mit 14 Tabletten OP mit 20 Tabletten

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

ALIUD PHARMA® GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 D-89150 Laichingen

Telefon: 07333 9651-0 Telefax: 07333 9651-6004 info@aliud.de

8. Zulassungsnummer

43653.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

02. Oktober 1998/01. Oktober 2003

10. Stand der Information

Februar 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig