ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Metronidazol Teva 5 mg/ml Infusionslösung

2    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Lösung enthält 5 mg Metronidazol 100 ml Lösung enthalten 500 mg Metronidazol

Dieses Arzneimittel enthält 318 mg Natrium pro 100 ml-Beutel.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3    DARREICHUNGSFORM

Infusionslösung

Klare, blass-grünlichgelbe Lösung zur intravenösen Infusion

4    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Metronidazol ist bei Erwachsenen und Kindern zur Behandlung der folgenden Infektionen, die durch Metronidazol-empfindliche anaerobe Bakterien hervorgerufen werden, indiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

•    Zur Infektionsprophylaxe bei operativen Eingriffen, bei denen mit einer Kontamination mit anaeroben Bakterien zu rechnen ist.

•    Zur Anwendung bei Peritonitis, Hirnabszess, nekrotisierender Pneumonie, Osteomyelitis, Kindbettfieber, Beckenabszessen und postoperativen Wundinfektionen.

Behandlung einer Bakteriämie, die in Verbindung mit einer der oben angeführten Infektionen auftritt oder deren Beteiligung vermutet wird.

Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung antibakterieller Substanzen sind zu berücksichtigen.

4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Prophylaxe postoperativer Infektionen mit anaeroben Bakterien

Primär im Rahmen abdominaler (insbesondere kolorektaler) und gynäkologischer

Operationen.

Die Antibiotika-Prophylaxe sollte von kurzer Dauer und auf die perioperative Phase beschränkt sein.

Erwachsene:

500 mg 1-2 Stunden vor Operationsbeginn, Wiederholung nach 8 bzw. 16 Stunden. Die Umstellung auf eine orale Therapie sollte sobald wie möglich erfolgen.

Kinder:

Kinder <12 Jahre: 20-30 mg/kg als Einzeldosis 1-2 Stunden vor Operationsbeginn.

Neugeborene mit einem Gestationsalter unter 40 Wochen:

Eine Einzeldosis von 10 mg/kg Körpergewicht präoperativ.

Ältere Patienten:

Obwohl nur begrenzte Informationen zur Dosisanpassung vorliegen, ist bei älteren Patienten (insbesondere bei hoher Dosierung) Vorsicht geboten.

Behandlung von Infektionen mit anaeroben Bakterien

Wenn die Symptome keine orale Therapie zulassen, ist zu Behandlungsbeginn die intravenöse Anwendung durchzuführen.

Erwachsene:

500 mg alle 8 Stunden.

Kinder zwischen 8 Wochen und 12 Jahren:

Eine Einzeldosis von 20-30 mg/kg/Tag oder 3 Dosen zu je 7,5 mg/kg alle 8 Stunden. Abhängig vom Schweregrad der Infektion kann die Tagesdosis auf 40 mg/kg erhöht werden.

Neugeborene und Säuglinge unter 8 Wochen:

Eine Einzeldosis von 15 mg/kg Körpergewicht täglich oder 2 Dosen zu je 7,5 mg/kg alle 12 Stunden.

Frühgeborene mit einem Gestationsalter unter 40 Wochen:

Während der ersten Lebenswoche kann es zur Akkumulation des Wirkstoffes kommen. Nach Anwendung über mehrere Behandlungstage sind die Serumkonzentrationen zu kontrollieren.

Ältere Patienten:

Vorsicht ist geboten bei älteren Patienten, insbesondere bei hoher Dosierung, obwohl nur begrenzte Informationen zur Dosisanpassung vorliegen.

Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4)

Für diese Patientengruppe liegen nur begrenzte Daten vor. Diese Daten lassen keine Notwendigkeit einer Dosisreduktion erkennen (siehe Abschnitt 5.2.).

Unter Hämodialyse werden Metronidazol und seine Metaboliten innerhalb von 8 Stunden wirksam eliminiert. Daher ist unmittelbar nach der Hämodialyse eine weitere Dosis Metronidazol anzuwenden.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die sich einer intermittierenden Peritonealdialyse (IPD) oder kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse (CAPD) unterziehen, muss für Metronidazol keine routinemäßige Dosisanpassung durchgeführt werden. Falls jedoch Metaboliten in hohen Konzentrationen vorhanden sind, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz

Bei stark eingeschränkter Leberfunktion ist eine Reduktion der Tagesdosis erforderlich. Bei Patienten mit hepatischer Enzephalopathie ist die Tagesdosis auf ein Drittel zu reduzieren und kann einmal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlungsdauer (siehe Abschnitt 4.3 und 5.3)

Die übliche Behandlung beträgt 7 Tage (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Art der Anwendung (siehe Abschnitt 6.6)

Metronidazol 500 mg/100 ml zur intravenösen Infusion ist mit einer Geschwindigkeit von etwa 5 ml/Minute (bzw. Infusion eines Beutels über 20 bis 60 Minuten) intravenös anzuwenden. Die Umstellung auf Arzneimittel zum Einnehmen sollte sobald wie möglich erfolgen.

Metronidazol 500 mg/100 ml zur intravenösen Infusion ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt (siehe Abschnitt 6.6).

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Metronidazol, andere Imidazol-Derivate oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1, Liste der sonstigen Bestandteile).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Metronidazol wird zur Prophylaxe und Behandlung von Infektionen angewendet, bei denen anaerobe Bakterien als Erreger identifiziert bzw. vermutet werden.

Lebererkrankung:

Bei Patienten mit schweren Leberschäden sollte Metronidazol nur dann angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen die potentiellen Risiken eindeutig überwiegt.

Metronidazol wird überwiegend durch Oxidation in der Leber metabolisiert. Bei fortgeschrittener Leberinsuffizienz kann die Metronidazol-Clearance beträchtlich reduziert sein. Bei Patienten mit hepatischer Enzephalopathie kann es zu einer signifikanten Akkumulation kommen; die daraus resultierenden hohen Plasmakonzentrationen von Metronidazol könnten zu einer Verschlechterung der Enzephalopathie-Symptome beitragen. Daher ist Metronidazol bei Patienten mit hepatischer Enzephalopathie mit Vorsicht anzuwenden. Die Tagesdosis ist auf ein Drittel zu reduzieren und kann einmal täglich gegeben werden.

Erkrankungen des Zentralnervensystems:

Bei Patienten mit aktiven oder schweren chronischen Erkrankungen des peripheren und zentralen Nervensystems ist Metronidazol mit Vorsicht anzuwenden, da das Risiko einer neurologischen Verschlechterung besteht.

Bei Patienten unter Metronidazol wurde über das Auftreten von Konvulsionen, Myoklonus und peripherer Neuropathie, wobei letztere sich hauptsächlich in Form von Taubheitsgefühl und Parästhesie in den Extremitäten äußert, berichtet. Falls Anzeichen für neurologische Störungen auftreten, ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis in Bezug auf eine Fortsetzung der Behandlung unverzüglich zu überprüfen.

Nierenerkrankungen:

Die Eliminationshalbwertszeit von Metronidazol bleibt bei Niereninsuffizienz unverändert, es ist daher keine Dosisreduktion erforderlich. Allerdings können bei solchen Patienten die Metaboliten von Metronidazol akkumulieren. Die klinische Relevanz dieser Erscheinung ist zurzeit noch nicht bekannt.

Alkohol:

Die Patienten sind anzuweisen, während der Infusion von Metronidazol und mindestens 48 Stunden danach keinen Alkohol zu konsumieren, da eine Disulfiram-ähnliche Wirkung (Hitzegefühl, Erbrechen, Tachykardie) auftreten kann (siehe Abschnitt 4.5).

Hochdosierte oder längerfristige Anwendung von Metronidazol:

Die Dauer der Therapie mit i.v. Metronidazol oder anderen Imidazol-Derivaten beträgt für gewöhnlich 7 Tage und sollte im Allgemeinen nicht länger als 10 Tage fortgesetzt werden. Diese Zeitspanne kann in Einzelfällen verlängert werden, jedoch nur nach äußerst sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung. Metronidazol und einer seiner Metaboliten haben sich in einigen Untersuchungen an Nichtsäugetier-Zellen als mutagen erwiesen. In Tierversuchen wurde eine erhöhte Inzidenz für bestimmte Tumore beobachtet. Die hochdosierte oder längerfristige Anwendung von Metronidazol sollte nur unter engmaschiger Überwachung auf klinische und biologische Wirkungen und fachärztlicher Aufsicht erfolgen.

Bei hochdosierter oder längerfristiger Anwendung, ersten Anzeichen einer Blutdyskrasie, schweren Infektionen und schwerer Leberinsuffizienz werden regelmäßige klinische Kontrollen und Laboruntersuchungen (einschließlich eines kompletten Blutbildes) empfohlen. Die Patienten sind auf Nebenwirkungen wie periphere oder zentrale Neuropathie (z. B. Parästhesie, Ataxie, Schwindel, Konvulsionen) zu überwachen. Diese Effekte sind normalerweise reversibel.

Hohe Dosierungsregimes waren mit vorübergehenden epileptiformen Krämpfen assoziiert. Bei Patienten mit einer aktiven Erkrankung des Zentralnervensystems (ausgenommen Hirnabszess) ist Vorsicht geboten.

Allgemein:

Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass es unter Metronidazol zu einer Dunkelfärbung des Urins kommen kann.

Abhängig von der Methode kann ein Test auf Aspartat-Aminotransferase bei Patienten unter Metronidazol falsch niedrige Werte ergeben.

Eine Dosis dieses Arzneimittels enthält 318 mg Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung wird in folgenden Fällen nicht empfohlen:

Alkohol:

Disulfiram-ähnliche Wirkung (Hitzegefühl, Hautrötung, Erbrechen, Tachykardie). Alkoholische Getränke und alkoholhaltige Arzneimittel sind zu meiden. Die Patienten sind anzuweisen, während der Infusion von Metronidazol und mindestens 48 Stunden danach Alkoholkonsum zu vermeiden, da eine Disulfiram-ähnliche Wirkung (Hitzegefühl, Erbrechen, Tachykardie) auftreten kann (Antabuseffekt).

Bei gleichzeitiger Gabe sind in folgenden Fällen besondere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich:

Orale Antikoagulantien (Warfarin):

Bei gleichzeitiger Anwendung von Metronidazol mit oralen Antikoagulantien vom Warfarin-Typ wurde über eine Verstärkung der Wirkung dieser Antikoagulantien und eine Erhöhung des Blutungsrisikos berichtet. Die Thromboplastinzeit ist häufiger zu kontrollieren und die Dosis der oralen Antikoagulantien muss angepasst werden.

5-Fluorouracil:

Anstieg der Toxizität von 5-Fluorouracil aufgrund der verringerten Clearance.

Busulfan:

Metronidazol kann die Plasmaspiegel von Busulfan erhöhen und in Folge zu einer starken Busulfan-Toxizität führen. Über Fälle mit letalem Ausgang wurde berichtet. Diese Kombination ist daher zu vermeiden.

Lithium:

Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium und Metronidazol wurde über eine Anreicherung von Lithium mit Hinweisen auf eine mögliche Nierenschädigung berichtet. Vor der Anwendung von Metronidazol muss die Lithium-Dosis schrittweise reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden. Bei Patienten, die während ihrer LithiumTherapie Metronidazol erhalten, sind die Plasmakonzentrationen von Lithium, Kreatinin und Elektrolyten zu überwachen.

Barbiturate:

Phenobarbital kann möglicherweise den Metabolismus von Metronidazol induzieren, wodurch die Wirksamkeit von Metronidazol abnehmen könnte.

Phenytoin

Die gleichzeitige Anwendung von Phenytoin und Metronidazol kann den Metabolismus von Metronidazol beeinträchtigen.

Cimetidin

Cimetidin kann die Eliminationsrate von Metronidazol reduzieren und in Folge zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen von Metronidazol führen.

Ciclosporin:

Fallberichte weisen darauf hin, dass es bei gleichzeitiger Gabe von Metronidazol und Ciclosporin zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen von Ciclosporin kommen kann. Die Ciclosporin-Konzentrationen und das Serumkreatinin sind zu kontrollieren.

Carbamazepin

Metronidazol kann den Metabolismus von Carbamazepin hemmen und in Folge dessen Konzentration im Plasma erhöhen.

Tacrolimus

Die gleichzeitige Anwendung mit Metronidazol führt zu einem Anstieg der Tacrolimus-Konzentration im Blut. Vermutet wird eine Hemmung der hepatischen Metabolisierung von Tacrolimus über CYP-450 3A4. Der Blutspiegel von Tacrolimus und die Nierenfunktion sind daher häufig zu kontrollieren, insbesondere zu Beginn und am Ende einer Behandlung mit Metronidazol bei Patienten, die auf ein stabiles Therapieschema mit Tacrolimus eingestellt sind.

Amiodaron

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Behandlung mit Metronidazol und Amiodaron wurde über eine Verlängerung des QT-Intervalls und Torsade de pointes berichtet. Daher wird bei Patienten, die diese Kombinationsbehandlung erhalten, die Überwachung des QT-Intervalls im EKG empfohlen. Ambulant behandelte Patienten sind anzuweisen, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, sobald sie Anzeichen für Torsade de pointes (z. B. Benommenheit, Palpitationen oder Synkopen) bemerken.

Mycophenolatmofetil

Substanzen, die die gastrointestinale Flora verändern (z. B. Antibiotika), können die orale Bioverfügbarkeit von Mycophenolsäureprodukten vermindern. Während einer gleichzeitigen Behandlung mit Antiinfektiva werden engmaschige klinische Überwachung und Laborkontrollen in Bezug auf eine Verminderung der immunsuppressiven Wirkung der Mycophenolsäure empfohlen.

Kontrazeptiva

In Ausnahmefällen können einige Antibiotika die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva vermindern, indem sie die bakterielle Hydrolyse von Steroidkonjugaten im Darm stören und dadurch die Reabsorption der unkonjugierten Steroide reduzieren. Daher sinken die Plasmaspiegel der wirksamen Steroide ab. Diese ungewöhnliche Wechselwirkung kann bei Frauen auftreten, bei denen Steroidkonjugate vermehrt über die Galle ausgeschieden werden. Aus England wurde über ca. 60 Schwangere berichtet, die gleichzeitig Kontrazeptiva und Antibiotika (z. B. Ampicillin, Amoxicillin und Tetrazykline) einnahmen. In Studien mit TrimethoprimSulfamethoxazol, Roxithromycin und Clarithromycin wurde ein solcher Effekt nicht nachgewiesen, jedoch ist die vorliegende Datenmenge sehr gering.

Laboruntersuchungen:

Metronidazol kann Treponemen immobilisieren und so möglicherweise zu falsch positiven Ergebnissen im Nelson-Test führen. Abhängig von der Methode kann ein Test auf Aspartat-Aminotransferase bei Patienten unter Metronidazol falsch niedrige Werte ergeben.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Reproduktionsstudien an Ratten mit Dosen, die bis zum Fünffachen der Humandosis betrugen, ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder Schädigung der Feten als Folge der Verabreichung von Metronidazol.

Höhere Dosen von Metronidazol (ca. 30-mal höher als die orale Maximaldosis beim Menschen) verursachten jedoch bei Mäusen und Ratten Infertilität und eine ausgeprägte testikuläre Toxizität.

Schwangerschaft

Klinische Daten für eine große Anzahl von exponierten Schwangeren und Daten aus tierexperimentellen Untersuchungen zeigten keine teratogene oder fetotoxische Wirkung. Allerdings kann die uneingeschränkte Anwendung von Nitroimidazolen bei der Mutter ein karzinogenes oder mutagenes Risiko für das ungeborene oder neugeborene Kind beinhalten.

Daher darf Metronidazol nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Metronidazol wird in die Muttermilch ausgeschieden. Falls eine Behandlung mit Metronidazol notwendig ist, muss das Stillen unterbrochen werden.

Auch nach Behandlungsende sollte aufgrund der verlängerten Eliminationsphase von Metronidazol für mindestens 2-3 weitere Tage nicht gestillt werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Patienten sind vor den potentiellen Risiken (Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit, Halluzinationen, Konvulsionen oder vorübergehende Sehstörungen) zu warnen und dürfen keine Fahrzeuge lenken oder Maschinen bedienen, wenn diese Symptome auftreten.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen treten hauptsächlich bei hohen Dosierungen oder längerfristiger Behandlung auf. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirklungen umfassen Übelkeit, abnorme Geschmacksempfindungen und das Risiko für die Entwicklung von Neuropathien bei längerfristiger Anwendung.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

sehr häufig	> 1/10
häufig	> 1/100 bis < 1/10
gelegentlich	> 1/1.000 bis < 1/100
selten	> 1/10.000 bis < 1/1.000
sehr selten	< 1/10.000
nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Bezüglich Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern gibt es keine Unterschiede im Vergleich zu Erwachsenen.

	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:		Agranulozytose, Neutropenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie	Leukopenie
Erkrankungen des Immunsystems:	Anaphylaxie		Angioödem, Urtikaria, Fieber
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:			Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen:		psychotische Störungen einschließlich Verwirrtheit und Halluzinationen.	depressive Verstimmungen
Erkrankungen des Nervensystems:		Enzephalopathie (z. B. Verwirrtheit, Fieber, Kopfschmerzen, Halluzinationen, Paralyse, Lichtempfindlichkeit, Seh- und Bewegungsstörungen, steifer Nacken) und subakutes zerebellares Syndrom (z. B. Ataxie, Dysarthrie, Gangstörungen, Nystagmus und Tremor); eine	Im Rahmen einer hochdosierten oder längerfristigen Anwendung von Metronidazol wurde über periphere sensorische Neuropathie oder vorübergehende epileptiforme Krämpfe berichtet. In den meisten Fällen verschwand die Neuropathie nach Absetzen des Arzneimittels oder

		Rückbildung nach Absetzen des Arzneimittels ist möglich Benommenheit, Schwindel, Konvulsionen, Kopfschmerzen	Dosisreduktion. Aseptische Meningitis
A ugenerkrankungen:		Sehstörungen, z. B. Diplopie und Myopie, in den meisten Fällen vorübergehend	Neuropathie / Neuritis des Nervus opticus
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:			Geschmacksstörungen, orale Mukositis, Zungenbelag, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Beschwerden, z. B. epigastrische Schmerzen und Diarrhoe
Leber- und Gallenerkrankungen:		Abnormale Leberfunktionswerte, cholestatische Hepatitis, Ikterus und Pankreatitis (nach Absetzen des Arzneimittels reversibel)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:		Hautausschlag, Pustelbildung, Pruritus, Hitzegefühl	Erythema multiforme
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:		Myalgie, Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:		Dunkelfärbung des Urins (durch Metaboliten von Metronidazol)

4.9 Überdosierung

Bei Suizidversuchen und versehentlicher Überdosierung wurde über die Einnahme von Einzeldosen bis zu 12 g Metronidazol berichtet. Die klinischen Symptome beschränkten sich für gewöhnlich auf Übelkeit, Erbrechen, Ataxie und leichte Desorientiertheit.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel zur Behandlung einer Überdosierung von Metronidazol. Die Infusion von Metronidazol ist abzubrechen und die Behandlung soll symptomatisch erfolgen.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung: Imidazol-Derivate, ATC-Code: J01XD01

Metronidazol besitzt antibakterielle und antiprotozoische Eigenschaften. Das Wirksamkeitsspektrum umfasst anaerobe Bakterien sowie Trichomonas vaginalis und andere Protozoen einschließlich Entamoeba histolytica und Giardia lamblia.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirkung von Metronidazol ist konzentrationsabhängig.

Wirkmechanismus

Metronidazol wird sowohl von Bakterienzellen als auch von menschlichen Zellen aufgenommen. Metronidazol wird unter anaeroben Bedingungen in Reduktionsprodukte umgewandelt, die an der DNA angreifen und die helikale DNA zerstören, wodurch es bei empfindlichen Organismen zu einer Hemmung der Proteinsynthese und zum Zelltod kommt.

Grenzwerte

Nachstehend sind die klinischen MHK-Grenzwerte gemäß EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) angegeben. Klinische MHK-Grenzwerte für Metronidazol gem. EUCAST (2011-01-05, v 3.1)

Erreger	Empfindlich (S) (mg/l)	Resistent (R) (mg/l)
Grampositive Anaerobier,	<4	>4
ausgenommen Cl. difficile
Gramnegative Anaerobier	<4	>4
Clostridium difficile	<1	>1
Nicht speziesspezifische Grenzwerte	Unzureichende Angaben	Unzureichende Angaben

Die Prävalenz einer erworbenen Resistenz kann für bestimmte Spezies geographisch und zeitlich variieren. Deshalb sind lokale Informationen zur Resistenzlage wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung von schweren Infektionen.

Wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Substanz zumindest bei einigen Arten von Infektionen fraglich erscheinen lässt, sollte gegebenenfalls der Rat eines Experten eingeholt werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung: Bei einmaliger Gabe von 500 mg Metronidazol werden am Ende einer 20-minütigen Infusion Serumspitzenkonzentrationen von ca. 14-18 pg/ml erreicht. Nach einmaliger intravenöser Gabe von 1 g werden für den 2-Hdroxy-Metaboliten Serumspitzenkonzentrationen von ca. 3 pg/ml erzielt. Bei wiederholter Gabe von

Metronidazol alle 8 bzw. 12 Stunden werden Steady-State Konzentrationen von 17 bzw. 13 ^.g/ml erreicht.

Die Plasmaproteinbindung beträgt weniger als 10%, das Distributionsvolumen ist

1,1 ± 0,4 l/kg.

Biotransformation: Metronidazol wird in der Leber durch Hydroxylierung, Oxidation und Glucuronidierung metabolisiert. Die Hauptmetaboliten sind ein 2-Hydroxy- und ein Essigsäure-Metabolit.

Elimination: Mehr als 50% der angewendeten Dosis werden über den Urin, als unverändertes Metronidazol (ca. 20% der Dosis) und als dessen Metaboliten ausgeschieden. Etwa 20% der Dosis werden mit den Fäzes ausgeschieden. Die Clearance beträgt 1,3 ± 0,3 ml/min/kg, die renale Clearance liegt bei 0,15 ml/min/kg. Die Plasmahalbwertszeit von Metronidazol beträgt ca. 8 Stunden, beim 2-Hydroxy-Metaboliten sind es ca. 10 Stunden.

Spezielle Patientengruppen: Die Plasmahalbwertszeit von Metronidazol wird durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht beeinflusst, beim 2-Hydroxy- und einem Essigsäure-Metaboliten kann sie jedoch erhöht sein. Metronidazol wird durch Hämodialyse rasch ausgeschieden und die Plasmahalbwertszeit sinkt auf ca. 2,5 h. Eine Peritonealdialyse scheint keinen Einfluss auf die Elimination von Metronidazol oder seinen Metaboliten zu haben.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist eine Abnahme des Metabolismus von Metronidazol zu erwarten, was zu einem Anstieg der Plasmahalbwertszeit führt. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann die Clearance auf bis zu ca. 65% absinken, wodurch es zu einer Akkumulation von Metronidazol im Körper kommt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Metronidazol hat sich in vitro bei Bakterien als mutagen erwiesen.

In vitro-Studien an Säugetierzellen und In vivo-Studien an Nagern und Menschen liefern uneinheitliche Daten zur Mutagenität von Metronidazol. In einigen Studien wurde über mutagene Effekte berichtet, während in anderen Studien keine solchen Effekte beobachtet wurden.

Bei bestimmten Mausarten zeigte Metronidazol eine kanzerogene Wirkung, bei Ratten und Meerschweinchen konnte dies jedoch nicht beobachtet werden. Es gibt keine Hinweise auf Kanzerogenität beim Menschen.

6    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Citronensäure-Monohydrat

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für    die Aufbewahrung

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Polycine Infusionsbeutel mit einem Polypropylen-SFC(Single Function ConnectionAnschluss. Der Anschluss ist mit einem synthetischen Isopren-Gummistopfen und einem Polypropylen-Schnappdeckel versiegelt.

Die Infusionsbeutel befinden sich in einer Schutzhülle aus klarem Kunststoff oder Aluminium.

Packungsgrößen

100 ml Beutel (500 mg Metronidazol) in Packungen zu 5, 10 oder 30 Beuteln

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nur verwenden, wenn die Lösung klar ist, keine sichtbaren Partikel aufweist und der Beutel unversehrt ist. Nach Anschließen des Infusionssets sofort anwenden.

Den Infusionsbeutel erst unmittelbar vor Gebrauch aus der Schutzhülle entnehmen.

Der innere Beutel gewährleistet die Sterilität des Arzneimittels.

Nicht mehrere Kunststoffbeutel in Serie verbinden. Sind mehrere Beutel miteinander verbunden, besteht die Gefahr einer Luftembolie durch Lufteinschlüsse im Primärbeutel, die aspiriert werden können, bevor der Inhalt des Sekundärbeutels vollständig angewendet ist.

Die Lösung ist mit einem sterilen Infusionssystem und unter aseptischen Bedingungen anzuwenden. Das Infusionssystem ist durch Spülen mit der Lösung zu entlüften.

Bei Patienten, die eine parenterale Ernährung erhalten, kann Metronidazol 500 mg/100 ml zur intravenösen Infusion mit entsprechenden Mengen 0,9%iger Natriumchloridlösung, 5%iger Glucose - 0,9%iger Natriumchloridlösung, 5%iger Glucose oder Kaliumchlorid-Infusionen (20 und 40 mmol/l) verdünnt werden.

Durch eine falsche Anwendungstechnik können Pyrogene in den Kreislauf gelangen und Fieber hervorrufen. Bei Auftreten von Nebenwirkungen muss die Infusion sofort abgebrochen werden.

Das Arzneimittel ist unmittelbar nach dem Öffnen zu verwenden.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Restmengen verwerfen.

Angebrochene Beutel nicht erneut anschließen.

7    INHABER DER ZULASSUNG

Teva GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8    ZULASSUNGSNUMMER(N)

84143.00.00

9    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. August 2014

10    STAND DER INFORMATION

August 2014

11    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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