Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben:

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Metronour

400 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: 1 Tablette enthält 400 mg Metronidazol.

Sonstige Bestandteile: enthält u. a. Lactose-Monohydrat. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

• Trichomoniasis

• Bakterielle Vaginose (Aminkolpitis, unspezifische Kolpitis)

• Amöbiasis

• Lambliasis (Giardiasis)

• Infektionen mit Beteiligung von Anaerobiern, besonders Infektionen, die vom weiblichen Genitale, Magen-Darm-Trakt, Hals-Nasen-Ohren- und Zahn-Mund-Kiefer-Bereich ausgehen

• Infektionsprophylaxe bei operativen Eingriffen im gynäkologischen Bereich oder im Magen-Darm-Trakt

Offizielle/nationale Anleitungen hinsichtlich antibakterieller Resistenz und geeignetem Einsatz und geeigneter Verschreibung von antibakteriellen Substanzen sind zu beachten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Dosis beträgt 0,2 bis maximal 2 g pro Tag, mittlere Dosis 0,8 bis 1 g. Sie wird gewöhnlich auf 2 bis 3 Einzeldosen verteilt.

Bei unkomplizierten Infektionen ist bei niedriger Dosierung (0,6 g pro Tag oder weniger) eine mehrtägige Behandlung (5 bis 7 Tage) erforderlich, bei höherer Dosierung (1 bis 2 g pro Tag) kann eine kurze Therapiedauer (1 bis 3 Tage) ausreichend sein.

Bakterielle Vaginose und Trichomoniasis können bei Erwachsenen auch durch eine Einmalgabe von 2 g behandelt werden.

Alternativ können bei bakterieller Vaginose 2 ½ Metronour Tabletten (entsprechend 1 g Metronidazol) pro Tag (aufgeteilt in 2 bis 3 Einzeldosen) für insgesamt 7 Tage verabreicht werden und bei Trichomoniasis – insbesondere in hartnäckigen Fällen – 2 - 2 ½ - (4) Metronour Tabletten (entsprechend 0,8 - 1 - (1,6) g Metronidazol) pro Tag (aufgeteilt in 2 bis 3 Einzeldosen) für insgesamt 7 Tage.

Bei

• Endometritis und Adnexitis,

• Entzündungen im Hals-Nasen-Ohren- und Zahn-Mund-Kiefer-Bereich,

• Peritonitis und Abszessen im Bauchraum

muss die Therapie systemisch (oral oder intravenös) erfolgen. Die Initialdosis sollte 1,6 bis 2 g sein mit einer täglichen Erhaltungsdosis von 1 g für 5 bis 7 Tage. Nur in Ausnahmefällen sollte die Dosis auf 1,4 g pro Tag gesteigert werden.

Die Prophylaxe sollte auf eine einmalige Gabe von 0,6 g bis maximal 2 g beschränkt bleiben.

Kinder erhalten zur Therapie 20 bis 30 mg/kg Körpergewicht.

Hinweis:

Für Kinder unter 6 Jahren sind Darreichungsformen wie Tabletten, die unzerkaut einzunehmen sind, nicht geeignet.

Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit während der Mahlzeiten oder danach geschluckt.

Die Dauer der Anwendung ist abhängig von der jeweiligen Erkrankung (siehe oben“Dosierung”).

Hinweis

Die Behandlung mit Metronour oder einem anderen Nitroimidazol-haltigen Medikament darf in der Regel 10 Tage nicht überschreiten. Diese Frist darf nur in Einzelfällen bei besonders strenger Indikationsstellung überschritten werden. Die Behandlung sollte möglichst selten wiederholt werden. Die Begrenzung der Therapiedauer ist erforderlich, weil sich eine Schädigung menschlicher Keimzellen nicht ausschließen lässt und weil in tierexperimentellen Studien eine Zunahme von bestimmten Tumoren gesehen wurde.

4.3 Gegenanzeigen

Metronour darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel, die, wie Metronour, Metronidazol oder andere 5-Nitroimidazole enthalten. Eine Ausnahme besteht, wenn eine lebensbedrohliche Infektion vorliegt und andere Arzneimittel wirkungslos sind.

Bei Patienten mit schweren Leberschäden, Störungen der Blutbildung sowie Erkrankungen des Zentral- oder peripheren Nervensystems ist vor der Therapie mit Metronour eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung nötig.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Der Hinweis unter “Art und Dauer der Anwendung” in Abschnitt 4.2 ist zu beachten.

Die veränderte Wirkung von Alkohol bei Einnahme von Metronour wird in Abschnitt 4.5 beschrieben.

Bei Trichomoniasis ist eine Untersuchung und gegebenenfalls synchrone Behandlung der/des Sexualpartner/s angezeigt. Geschlechtsverkehr sollte während der Therapie unterbleiben.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Metronour nicht einnehmen.

Hinweis für Diabetiker: 1 Tablette enthält 204 mg Lactose und 96 mg Maisstärke (entsprechend 0,02 BE).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Genuss von Alkoholist zu vermeiden, da sonst Unverträglichkeitserscheinungen auftreten können, wie z. B. Hautrötungen im Bereich des Kopfes und Nackens sowie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schwindel (Disulfiram-ähnliche Wirkung).

Die Gabe von Disulfiramkann zu Psychosen und Verwirrtheitszuständen führen.

Patienten, die mit Antikoagulantienvom Warfarin-Typ behandelt werden, müssen gegebenenfalls neu eingestellt werden, weil durch Metronidazol die Hemmung der Blutgerinnung verstärkt wird.

Bei Gabe von Lithiumist Vorsicht geboten, weil ein Anstieg der Lithiumkonzentration im Serum beobachtet wurde.

Eine Wirkungsverminderung von Metronidazol tritt bei Gabe von Barbituratenund Phenytoinein.

Cimetidinkann in Einzelfällen die Elimination von Metronidazol beeinträchtigen und dadurch zu erhöhten Metronidazol-Serumkonzentrationen führen.

Metronidazol kann bei einigen Analysemethoden zur Bestimmung der GOTim Serum zu verringerten Werten führen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Die Sicherheit einer Anwendung von Metronidazol in der Schwangerschaft ist nicht ausreichend belegt. Insbesondere für die Frühschwangerschaft liegen widersprüchliche Berichte vor. Einige Studien haben Hinweise auf eine erhöhte Fehlbildungsrate ergeben. Das Risiko möglicher Spätfolgen, einschließlich des kanzerogenen Risikos, ist bisher nicht geklärt.

Im Falle einer uneingeschränkten Anwendung von Nitroimidazolen durch die Mutter besteht für das Ungeborene bzw. Neugeborene das Risiko der Entstehung einer Krebserkrankung oder Erbgutschädigung. Gesicherte Hinweise für eine Schädigung des Embryos oder Feten gibt es bislang nicht. In tierexperimentellen Studien zeigte Metronidazol keine teratogenen Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.3).

Metronour sollte im 1. Schwangerschaftsdrittel nur bei schweren lebensbedrohlichen Infektionen eingesetzt werden. Im 2. und 3. Drittel der Schwangerschaft kann Metronour auch bei anderen Indikationen eingesetzt werden, allerdings nur nach strenger Indikationsstellung und sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung. So weit wie möglich sollte während der Schwangerschaft die lokale Darreichungsform angewandt werden.

Metronidazol geht in die Muttermilch über, wobei nach oraler Gabe bis zu 100 % des mütterlichen Plasmawertes erreicht werden können. Während der Stillzeit sollte deshalb entweder das Stillen unterbrochen oder das Medikament abgesetzt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Metronour kann das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Häufige (≥1 % - <10 %) Nebenwirkungen

• Metallischer Geschmack, bitteres Aufstoßen, Zungenbelag, Glossitis, Stomatitis, Magendrücken, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Durchfall

• Dunkelfärbung des Urins (bedingt durch ein Stoffwechselprodukt des Metronidazols, ohne Krankheitswert)

Gelegentliche (≥0,1 % - <1 %) Nebenwirkungen

• Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Verwirrtheitszustände, Erregbarkeit, Depression, Ataxie

• Periphere Neuropathien und Krampfanfälle. Erstere äußern sich durch Taubheitsgefühl, Pelzigsein oder Kribbeln in den Extremitäten

• Hautreaktionen (z. B. Juckreiz, urtikarielles Exanthem), Arzneimittelfieber

• Leukopenie und Granulozytopenie. Daher sind bei längerer Anwendung regelmäßige Blutbildkontrollen angezeigt (siehe auch “Sehr seltene Nebenwirkungen”).

• Anaphylaktische Reaktionen

• Dysurie, Cystitis, Harninkontinenz

• Leberfunktionsstörungen (z. B. Erhöhung von Transaminasen und Bilirubin im Serum).

• Sprosspilzinfektionen (z. B. Candida) im Genitalbereich

• Schwächegefühl, Sehstörungen

Sehr seltene (<0,01 %) Nebenwirkungen

• Anaphylaktischer Schock

• Agranulozytose und Thrombozytopenie

• Pankreatitis

• Unter Therapie mit Metronour kann sich eine pseudomembranöse Enterokolitis entwickeln (siehe auch Abschnitt 4.9).

4.9 Überdosierung

Nach Einmaldosen von bis zu 15 g Metronidazol in suizidaler Absicht wurden Übelkeit, Erbrechen, Hyperreflexie, Ataxie, Tachykardie, Atemnot und Desorientierung beobachtet. Todesfälle sind nicht beschrieben.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Bei symptomatischer Therapie ist mit vollständiger Rückbildung der Beschwerden nach wenigen Tagen zu rechnen.

Therapie der pseudomembranösen Enterokolitis: Hier ist eine Beendigung der Therapie in Abhängigkeit von der Indikation zu erwägen und gegebenenfalls sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind kontraindiziert.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. anaphylaktischer Schock): Hier muss die Behandlung mit Metronour sofort abgebrochen werden und die üblichen entsprechenden Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und gegebenenfalls Beatmung) eingeleitet werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

ATC Code: J01XD01

Metronidazol gehört zur Stoffgruppe der Nitroimidazole. In empfindlichen Protozoen und strikt anaerob wachsenden Bakterien wird es reduziert, wobei Acetamid und N-(2-Hydroxyethyl)-oxamidsäure gebildet werden. Durch Interaktion mit der DNA kommt es zur Hemmung der Nukleinsäure-Synthese der betroffenen Mikroorganismen, was zum Absterben dieser Erreger führt.

Es besteht keine Parallelresistenz zu anderen antibakteriellen Wirkstoffen.

Antimikrobielles Wirkspektrum von Metronidazol und Resistenzsituation:

Bei dem nachfolgend aufgeführten Wirkungsspektrum von Metronidazol handelt es sich ausschließlich um In-vitro-Daten. Eine Aussage über die klinische Wirksamkeit des Wirkstoffes gegenüber den als sensitiv, intermediär bzw. resistent beurteilten Erregern ist damit nicht notwendigerweise verbunden.

Sensitivität

Erreger	MHK (μg/ml)	Erworbene Resistenz (%)	Land
Sensitive anaerobe gramnegative Bakterien
Bacteroides fragilis Gruppe	≤ 0,25 - 4	0	North Carolina
Bacteroides fragilis	≤ 0,25 - 4 0,01 - 25	0	North Carolina USA
Bacteroides bivius	≤ 0,25 - 4	0	North Carolina
Bacteroides ovatis	≤ 0,25 - 1	0	North Carolina
Bacteroides vulgatus	≤ 0,25 - 0,5
Fusobacterium	0,0625 - 32
Sensitive anaerobe grampositive Bakterien
Clostridium	< 4	0	Schweden
Clostridium perfringens	≤ 0,1 - ≥ 128
Clostridium difficile	0,032 - 0,5 0,125 - 4	10	Cincinnati
Sensitive anaerobe Parasiten
Trichomonas vaginalis	0,06 - 6,2 < 0,05	< 10
Giardia lamblia	0,05 - 50	60
Entamoeba histolytica	0,3 - 0,626	5

Tabelle: In-vitro-Wirkspektrum von Metronidazol (Breakpoints nach DIN 58940: Sensitiv: ≤ 4 mg/l, resistent: ≥ 8 mg/l)

Der breite MHK-Bereich lässt sich durch die sehr gute Bioverfügbarkeit von Metronidazol (≥ 90 %), die hohen Serum- und Gewebespiegel erklären.

Resistenzsituation

Folgende Erreger sind gegen Metronidazol resistent: Enterobacter, Pseudomonas, Acinetobacter, Staphylococcus, Enterococcus, Streptococcus, Pneumococcus, Haemophilus, M. catarrhalis, N. meningitidis, N. gonorrhoea, Listeria, Corynebacterium.

Der primäre Resistenzmechanismus bei Anaerobiern (Trichomonas vaginalisund Trichomonas foetus) ist eine deutlich verminderte Fähigkeit zur Metronidazolreduktion auf Grund herabgesetzter Enzymaktivität.

Ferner kann die Empfindlichkeit der Erreger gegenüber Metronidazol unter aeroben Bedingungen verringert sein. Die inhibitorische Aktivität auf die Aerobiose von Metronidazol wurde bei diesen Stämmen gesteigert.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Applikation wird Metronidazol rasch und nahezu vollständig resorbiert mit maximalen Serumspiegeln nach 1 bis 2 Stunden. Bei rektaler Applikation stehen circa 80 % der Substanz systemisch zur Verfügung, wobei das Maximum im Serum nach circa 4 Stunden erreicht wird. Nach vaginaler Applikation können nur circa 20 % im Serum gefunden werden, wobei das Maximum hier noch später, nach 8 bis 24 Stunden, erreicht wird. Die Serumhalbwertszeit beträgt circa 8 (6 bis 10) Stunden. Im menschlichen Organismus werden verschiedene Metabolite gebildet. Hauptmetabolite sind der Hydroxymetabolit (1-(2-Hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol) und der “saure” Metabolit (2-Methyl-5-nitroimidazol-1-yl-essigsäure).

Circa 80 % der Substanz werden über die Niere ausgeschieden, wobei der nicht metabolisierte Anteil weniger als 10 % ausmacht. Geringe Mengen (circa 6 %) werden auch über die Leber ausgeschieden. Niereninsuffizienz verlängert die Ausscheidung nur unwesentlich. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist mit einer verzögerten Elimination zu rechnen. Die Halbwertszeit kann bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion bis auf 30 Stunden verlängert sein. Die Proteinbindung liegt unter 20 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 36 l.

Eine im Jahr 1995/1996 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 20 Probanden (10 weibliche, 10 männliche Probanden) ergab im Vergleich zum Referenzpräparat [Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite]:

	Metronour	Referenzpräparat
maximale Plasmakonzentration (Cmax) [µg/ml]	9,972 ± 2,361	10,275 ± 3,256
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-t) [h x µg/ml]	81,349 ± 13,478	80,619 ± 14,212
Zeitpunkt der maximalen Plasma-konzentration (tmax) [h]	1,276 ± 1,051	1,192 ± 0,887

Abb. 1 Konzentrations-Zeit-Diagramm: Vergleich mittlerer Plasma-Konzentrationen nach oraler Gabe von Metronidazol Tabletten in einer Dosierung von 400 mg.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Die akute Toxizität ist an Mäusen bei zwei Applikationsarten geprüft worden. Die LD₅₀-Werte betragen bei oraler Zufuhr 3.800 mg/kg Körpergewicht, bei intraperitonealer Zufuhr 3.950 mg/kg Körpergewicht. Die akute Toxizität ist danach sehr gering.

Akute Vergiftungen beim Menschen sind nicht bekannt geworden. Der toxische Blutspiegel wird mit 200 µg/ml angegeben, das ist zehnfach höher als bei bestimmungsgemäßer oraler Therapie.

b) Chronische/subchronische Toxizität

In chronischen Toxizitätsstudien konnten bei Gabe von Metronidazol über 26 bis 80 Wochen bei Ratten keine Nebenwirkungen festgestellt werden. Erst bei Dosen von 300 bis 600 mg/kg Körpergewicht und Tag traten Testisdystrophien und Prostataatrophien auf. Toxische Effekte bei Hunden bei Gabe von 75 mg/kg Körpergewicht und Tag äußerten sich in Form von Ataxien und Tremor. Bei Untersuchungen an Affen zeigte sich nach einer einjährigen Gabe von 45, 100 bzw. 225 mg/kg Körpergewicht und Tag eine Dosis abhängige Zunahme von Leberzelldegenerationen.

Als niedrigste toxische Dosis bei 8 Wochen langer, kontinuierlicher, oraler Zufuhr bei Menschen wurden 18 mg/kg/Tag angegeben. Insgesamt seltene Nebenwirkungen sind cholestatische Hepatose und periphere Neuropathien.

c) Mutagenes und Tumor erzeugendes Potential

Tierexperimente an verschiedenen Nagern haben gezeigt, dass es sich bei Metronidazol um einen Tumor erzeugenden Stoff handelt, dessen Tumor erzeugendes Potential schwach ausgeprägt ist. Wenn auch Verlaufsbeobachtungen beim Menschen keinen Beweis dafür erbracht haben, dass die Verabreichung von Metronidazol zu einem erhöhten Tumorrisiko führt, bleibt doch das theoretische Risiko durch den Reduktionsmetaboliten, der durch die Bakterienflora gebildet wird und in sehr geringen Mengen im Urin nachweisbar ist.

Metronidazol zeigte in einer Reihe von Tests an Bakterien mit verschiedenen Aktivierungssystemen deutliche mutagene Wirkungen. Eine Anzahl weiterer In-vitro-und In-vivo-Tests verlief negativ. In Lymphozyten von Patienten wurden nach längerer Therapie mit Metronidazol erhöhte Quoten an Chromosomenmutationen gefunden.

d) Reproduktionstoxizität

Tierversuche haben bei Ratten bis zu Dosen von 200 mg/kg Körpergewicht und bei Kaninchen bis zu 150 mg/kg Körpergewicht pro Tag keine teratogenen Effekte oder andere embryotoxische Wirkungen ergeben.

Metronidazol besitzt eine gute Gewebegängigkeit, so dass die Plazenta keine Schranke darstellt. Auch der Gehalt in der Muttermilch ist hoch (mehr als 50 % des Serumwertes).

Die Sicherheit einer Anwendung von Metronidazol in der Schwangerschaft ist nicht ausreichend belegt. Insbesondere für die Frühschwangerschaft liegen widersprüchliche Berichte vor. Einige Studien haben Hinweise auf eine erhöhte Fehlbildungsrate ergeben. Das Risiko möglicher Spätfolgen, einschließlich des kanzerogenen Risikos, ist bisher nicht geklärt.

Im Falle einer uneingeschränkten Anwendung von Nitroimidazolen durch die Mutter besteht für das Ungeborene bzw. Neugeborene das Risiko einer Krebsauslösung oder Erbgutschädigung. Gesicherte Hinweise für eine Schädigung des Embryos oder der Feten gibt es bislang nicht.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Maisquellstärke, Povidon K 30, Crospovidon, Macrogol 6000, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Cellulosepulver

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 4 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Metronour ist in Packungen mit 10 Tabletten (N 1) erhältlich.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

nicht erforderlich

7. Inhaber der Zulassung

Organon GmbH

85762 Oberschleißheim

Telefon: 089 31562-00

Telefax: 089 31562-218

8. Zulassungsnummer

37030.00.00

9. Datum der Verlängerung der Zulassung

25. Juli 2005

10. Stand der Information

Juli 2006

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig