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Midazolam-Actavis 1 Mg/Ml Injektions-/Infusionslösung Oder Rektallösung

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FACHINFORMATION

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Midazolam-Actavis 1 mg/ml Injektions-/Infusionslösung oder Rektallösung Midazolam-Actavis 2 mg/ml Injektions-/Infusionslösung oder Rektallösung Midazolam-Actavis 5 mg/ml Injektions-/Infusionslösung oder Rektallösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Midazolam- Actavis 1 mg/ml Injektions-/Infusionlösung oder Rektallösung

Ein ml Midazolam-Actavis 1 mg/ml enthält: 1,11 mg Midazolamhydrochlorid, entsprechend 1 mg

Midazolam.

Jede Ampulle mit 2 ml, 5 ml oder 10 ml enthält 2 mg, 5 mg bzw. 10 mg Midazolam.

Midazolam-Actavis 2 mg/ml Injektions-/Infusionslösung oder Rektallösung

Ein ml Midazolam-Actavis 2 mg/ml enthält: 2,22 mg Midazolamhydrochlorid, entsprechend 2 mg

Midazolam.

Jede Ampulle/Durchstechflasche mit 5 ml, 25 ml oder 50 ml enthält 10 mg, 50 mg bzw. 100 mg Midazolam.

Midazolam-Actavis 5 mg/ml Injektions-/Infusionslösung oder Rektallösung

Ein ml Midazolam-Actavis 5 mg/ml enthält: 5,56 mg Midazolamhydrochlorid, entsprechend 5 mg

Midazolam.

Jede Ampulle mit 1 ml, 2 ml, 3 ml, 5 ml, 10 ml oder 18 ml enthält 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg, 50 mg bzw. 90 mg Midazolam.

Sonstige Bestandteile:

Midazolam-Actavis 1 mg/ml Injektions-/Infusionlösung oder Rektallösung enthält 3,49 mg Natrium je ml (siehe Abschnitt 4.4).

Midazolam-Actavis 2 mg/ml Injektions-/Infusionslösung oder Rektallösung enthält 3,42 mg Natrium je ml (siehe Abschnitt 4.4).

Midazolam-Actavis 5 mg/ml Injektions-/Infusionslösung oder Rektallösung enthält 3,19 mg Natrium je ml (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Injektions-/Infusionslösung oder Rektallösung Klare und farblose Lösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Midazolam-Actavis ist ein Schlaf-induzierendes Mittel mit kurzer Wirkungsdauer und folgenden Indikationen:

Bei Erwachsenen:

• ANALGOSEDIERUNG vor und während diagnostischer oder therapeutischer Eingriffe mit oder ohne Lokalanästhesie

• ALLGEMEINANÄSTHESIE

- Prämedikation vor Narkoseeinleitung

- Narkoseeinleitung

- Sedierende Komponente einer Kombinationsnarkose.

• SEDIERUNG AUF DER INTENSIVSTATION

Bei Kindern:

• ANALGOSEDIERUNG vor und während diagnostischer oder therapeutischer Eingriffe mit oder ohne Lokalanästhesie

• ALLGEMEINANÄSTESIE

- Prämedikation vor Narkoseeinleitung

• SEDIERUNG AUF DER INTENSIVSTATION

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

STANDARDDOSIERUNG

Midazolam ist ein stark wirksames Beruhigungsmittel, das einschleichende Dosierung und langsame Verabreichung erfordert. Eine Dosistitrationsphase ist sehr zu empfehlen, um den gewünschten Sedierungsgrad entsprechend den klinischen Bedürfnissen, dem Allgemeinzustand, Alter und der Begleitmedikation des Patienten sicher zu erzielen. Die Dosis muss bei Erwachsenen über 60 Jahre, bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung und bei Kindern vorsichtig und unter Berücksichtigung der Risikofaktoren für den einzelnen Patienten festgelegt werden. In der folgenden Tabelle sind Standarddosierungen aufgeführt. Weitere Einzelheiten sind dem Text im Anschluss an die Tabelle zu entnehmen.

Indikation

Erwachsene <60 J

Erwachsene >60 J / Patienten mit red. Allgemeinzustand oder chronischen Erkrankungen

Kinder

Analgo-

sedierung

i.v.

Anfangsdosis: 2-2,5 mg

Titrationsdosis: 1 mg Gesamtdosis: 3,5-7,5 mg

i.v.

Anfangsdosis: 0,5-1 mg

Titrationsdosis: 0,5-1 mg

Gesamtdosis: <3,5 mg

i.v. bei Patienten 6 Monate-5 Jahre

Anfangsdosis: 0,05-0,1 mg/kg Gesamtdosis: <6 mg i.v. bei Patienten6-12 Jahre Anfangsdosis: 0,025-0,05 mg/kg

Gesamtdosis: <10 mg rektal >6 Monate

0. 3-0,5 mg/kg

1. m. 1-15 Jahre

0,05-0,15 mg/kg

Narkosepräm

edikation

i.v.

wiederholt 1-2 mg i.m.

0,07-0,1 mg/kg

i.v.

Anfangsdosis: 0,5 mg

Langsame

Auftitrierung nach

Bedarf

i.m.

0,025-0,05 mg/kg

rektal >6 Monate

0. 3-0,5 mg/kg

1. m. 1-15 Jahre

0,08-0,2 mg/kg

Narkose

einleitung

i.v.

0,15-0,2 mg/kg (0,30,35 ohne Prämedikation)

i.v.

0,05-0,15 mg/kg (0,15-0,3 ohne Prämedikation)

Sedierende

Komponente

einer

Kombinations

-narkose

i.v.

Intermittierende Dosierung mit 0,030,1 mg/kg oder Dauerinfusion mit 0,03-0,1 mg/kg/h

i.v.

Dosierung niedriger als bei Erwachsenen <60 Jahre empfohlen

Sedierung auf der Intensivstatio n

i.v.

Aufsättigungsdosis: 0,03-0,3 mg/kg in Schritten von 1-2,5 mg Erhaltungsdosis: 0,03-0,2 mg/kg/h

i.v. bei Neugeborenen mit Gestationsalter <32 Wochen

0. 03 mg/kg/h

1. v. bei Neugeborenen >32 Wochen und Kindern bis 6 Monaten

0. 06 mg/kg/h

1. v. bei Patienten >6 Monate

Aufsättigungsdosis: 0,05-0,2 mg/kg

Erhaltungsdosis: 0,06-0,12 mg/kg/h

DOSIERUNG FÜR ANALGOSEDIERUNG

Für die Analgosedierung vor diagnostischen oder operativen Eingriffen wird Midazolam intravenös angewendet. Die Dosierung muss individuell eingestellt und auftitriert werden, von einer raschen Applikation oder einer einzigen Bolusinjektion ist abzusehen. Je nach Gesundheitszustandzustand des Patienten und dem genauen Verabreichungsmodus (z.B. Injektionsgeschwindigkeit, verabreichte Menge) kann der Eintritt der Sedierung individuell unterschiedlich erfolgen. Wenn erforderlich, können weitere Dosen individuell nach Bedarf gegeben werden. Der Wirkungseintritt erfolgt etwa 2 Minuten nach der Injektion. Die maximale Wirkung wird nach etwa 5-10 Minuten erreicht.

Erwachsene

Die i.v. Injektion von Midazolam sollte langsam mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 mg/30 Sekunden vorgenommen werden. Bei Erwachsenen unter 60 Jahren wird die Anfangsdosis von 2 bis 2,5 mg 5-10 Minuten vor Beginn des Eingriffs injiziert. Je nach Bedarf können weitere Gaben von 1 mg erfolgen. Die Gesamtdosen betragen in der Regel im Mittel zwischen 3,5 bis 7,5 mg. Eine höhere Gesamtdosis als 5 mg ist normalerweise nicht erforderlich.

Bei Erwachsenen über 60 Jahre sowie bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung muss die Anfangsdosis auf 0,5 bis 1 mg reduziert und ebenfalls 510 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht werden. Je nach Bedarf können weitere Gaben von 0,5- bis 1 mg erfolgen. Da die maximale Wirkung bei diesen Patienten verzögert erreicht werden kann, sollten weitere Midazolam-Gaben sehr langsam und sorgfältig titriert werden. Eine höhere Gesamtdosis als 3,5 mg ist in der Regel nicht erforderlich.

Kinder

Intravenöse Anwendung:

Midazolam sollte langsam bis zum Eintreten der gewünschten klinischen Wirkung titriert werden. Die Anfangsdosis Midazolam muss über einen Zeitraum von 2 bis 3 Minuten verabreicht werden. Eine Wartezeit von weiteren 2 bis 5 Minuten ist erforderlich, um die sedierende Wirkung vor Einleitung eines Eingriffs oder einer weiteren Dosisgabe ausreichend einschätzen zu können. Ist eine weitere Sedierung erforderlich, so ist in kleinen Dosisschritten bis zur Erreichung des gewünschten Sedierungsgrads fortzufahren. Säuglinge und Kleinkinder <5 Jahren benötigen möglicherweise wesentlich höhere Dosen (mg/kg) als ältere Kinder oder Jugendliche.

• Kinder < 6 Monate: Kinder unter 6 Monaten sind besonders anfällig für

Atemwegsobstruktion und Hypoventilation. Deshalb wird die Anwendung einer Analgosedierung bei Kindern unter 6 Monaten nicht empfohlen.

• Kinder von 6 Monaten bis 5 Jahren: Anfangsdosis 0,05 bis 0,1 mg/kg. Eine Gesamtdosis bis zu 0,6 mg/kg kann bis zur Erreichung des gewünschten Endpunktes erforderlich werden, die Gesamtdosis sollte aber 6 mg insgesamt nicht überschreiten. Die höheren Dosierungen können mit prolongierter Sedierung und dem Risiko einer Hypoventilation assoziiert sein.

• Kinder und Jugendliche 6-12 Jahre: Anfangsdosis 0,025 bis 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg bis maximal 10 mg kann erforderlich werden. Die höheren Dosierungen können mit prolongierter Sedierung und dem Risiko einer Hypoventilation assoziiert sein.

• Kinder und Jugendliche 12-16 Jahre: Dosierung wie Erwachsene.

Rektale Anwendung:

Die Gesamtdosis Midazolam liegt in der Regel zwischen 0,3 und 0,5 mg/kg. Die rektale Anwendung der Ampullenlösung wird mit einem am Ende der Spritze befestigten Kunststoffapplikator durchgeführt. Ist das zu applizierende Volumen zu gering, kann die Lösung mit Wasser auf bis zu 10 ml aufgefüllt werden. Die gesamte Dosis wird auf einmal appliziert, mehrfache rektale Gaben sind zu vermeiden.

Die Anwendung bei Kindern unter 6 Monaten wird nicht empfohlen, da nur sehr wenige Daten zu dieser Altersgruppe vorliegen.

Intramuskuläre Anwendung:

Die verwendeten Dosen liegen zwischen 0,05 und 0,15 mg/kg. Eine höhere Gesamtdosis als 10 mg ist normalerweise nicht erforderlich. Diese Anwendungsart ist nur in Ausnahmefällen zu wählen. Der rektalen Anwendung ist der Vorzug zu geben, da die intramuskuläre Verabreichung schmerzhaft für die Patienten ist.

Bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 15 kg werden Midazolam-Lösungen mit Konzentrationen über 1 mg/ml nicht empfohlen. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

DOSIERUNG BEI NARKOSE PRÄMEDIKATION

Eine Prämedikation mit Midazolam kurz vor einem Eingriff führt zu einer Sedierung (Induktion von Schläfrigkeit oder Benommenheit und Angstlösung) sowie einer präoperativen Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens. Die gleichzeitige Gabe von Midazolam und Anticholinergika ist möglich. Für diese Indikation ist Midazolam intravenös oder intramuskulär (in eine große Muskelmasse, 20 bis 60 Minuten vor Einleitung der Narkose) bzw. bei Kindern vorzugsweise rektal (s.u.) zu verabreichen. Die Patienten müssen nach der Prämedikation genau und kontinuierlich beobachtet werden, da die Empfindlichkeit einzelner Patienten unterschiedlich sein kann und Symptome einer Überdosierung auftreten können.

Erwachsene

Zur präoperativen Sedierung und zur Abschwächung des Erinnerungsvermögens an präoperative Ereignisse wird für körperlich stabile Erwachsene (ASA I/II) bis zu einem Alter von 60 Jahren eine Dosis von 1 bis 2 mg i.v. (nach Bedarf zu wiederholen) oder 0,07 bis 0,1 mg/kg i.m. empfohlen.. Bei Erwachsenen über 60 Jahre sowie bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung ist die Dosis zu reduzieren und individuell anzupassen. Die empfohlene anfängliche i.v. Dosis beträgt 0,5 mg, sie sollte nach

Bedarf langsam auftitriert werden. Die empfohlene i.m. Dosis beträgt 0,025-0,05 mg/kg. Bei gleichzeitiger Gabe von Narkotika ist die Dosis von Midazolam zu verringern. In der Regel beträgt die Dosis 2 bis 3 mg.

Kinder und Jugendliche Neugeborene und Kinder bis 6 Monate:

Die Anwendung bei Kindern unter 6 Monaten wird nicht empfohlen, da nur sehr wenige Daten zu dieser Altersgruppe vorliegen.

Kinder >6 Monate:

Rektale Anwendung: Die gesamte Midazolam-Dosis, die im Normalfall 0,3 bis 0,5 mg/kg beträgt, ist 15-30 Minuten vor Einleitung der Narkose zu verabreichen. Die rektale Applikation der Ampullenlösung wird mit einem am Ende der Spritze befestigten Kunststoffapplikator durchgeführt. Ist das zu applizierende Volumen zu gering, kann die Lösung mit Wasser auf bis zu 10 ml aufgefüllt werden.

Intramuskuläre Anwendung: Da die intramuskuläre Anwendung schmerzhaft für die Patienten ist, sollte sie nur in Ausnahmefällen gewählt werden. Vorzuziehen ist eine rektale Anwendung. Ein Dosisbereich von 0,08 bis 0,2 mg/kg i.m. appliziertem Midazolam hat sich jedoch als sicher und wirksam erwiesen. Bei Kindern im Alter von 1 bis 15 Jahren sind im Verhältnis zum Körpergewicht proportional höhere Dosen erforderlich als bei Erwachsenen.

Bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 15 kg werden Midazolam-Lösungen mit Konzentrationen über 1 mg/ml nicht empfohlen. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

NARKOSEEINLEITUNG

Erwachsene

Wird Midazolam zur Narkoseeinleitung vor der Gabe ander Narkosemitteln angewendet, so ist das Ansprechen der einzelnen Patienten sehr unterschiedlich. Die Dosis ist bis zur gewünschten Wirkung je nach Alter und klinischem Zustand des Patienten auzutitrieren. Wird Midazolam vor oder gleichzeitig mit anderen intravenösen oder Inhalationsanästhetika zur Narkoseeinleitung verwendet, so ist die Anfangsdosis der einzelnen Mittel deutlich zu reduzieren, unter Umständen bis auf 25% der üblichen Anfangsdosis der einzelnen Wirkstoffe.

Die gewünschte Narkosetiefe wird durch eine schrittweise Dosistitration erreicht. Die i.v. Einleitungsdosis Midazolam sollte langsam und schrittweise verabreicht werden, wobei jeder Dosisschritt von max. 5 mg über 20-30 Sek. zu injizierenund zwischen den Injektionen ein Zeitintervall von 2 Minuten einzuhalten ist.

• Bei prämedizierten Erwachsenen unter 60 Jahren reicht in der Regel eine i.v. Dosis von 0,15 bis 0,2 mg/kg aus.

Bei nicht prämedizierten Erwachsenen unter 60 Jahren kann die Dosis höher sein (0,30,35 mg/kg i.v.).

Falls zum Abschließen der Narkoseeinleitung notwendig, können weitere Dosisschritte von etwa 25 % der Anfangsdosis des Patienten verabreicht werden. Alternativ kann die Narkoseeinleitung mit Inhalationsanästhetika abgeschlossen werden. Bei Nichtansprechen kann die Dosis zur Einleitung der Narkose bis zu 0,6 mg/kg betragen, nach solch hohen Dosen kann sich die Aufwachphase jedoch verlängern.

• Bei prämedizierten Erwachsenen über 60 Jahre sowie bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung ist die Dosis deutlich zu verringern, z.B. auf 0,05-015°mg/kg i.v. über 20 bis 30 Sekunden, mit 2 Minuten Wartezeit bis zum Eintritt der Wirkung..

Bei nicht prämedizierten Patienten über 60 Jahre ist in der Regel eine größere Menge

Midazolam zur Einleitung erforderlich; empfohlen wird eine Anfangsdosis von 0,15 bis 0,3 mg/kg. Bei nicht prämedizierten Patienten mit schweren systemischen Erkrankungen oder anderen Beeinträchtigungen ist die zur Einleitung benötigte Midazolam-Dosis üblicherweise niedriger. Eine Anfangsdosis von 0,15 bis 0,25 mg/kg reicht hier in der Regel aus.

SEDATIVE KOMPONENTE EINER KOMBINATIONSNARKOSE Erwachsene

Als sedative Komponente einer Kombinationsnarkose kann Midazolam entweder durch weitere intermittierende kleine intravenöse Gaben (Dosisbereich 0,03-0,1 mg/kg) oder als intravenöse Midazolam-Dauerinfusion (Dosisbereich 0,03-0,1 mg/kg/h), in der Regel zusammen mit Analgetika, angewendet werden. Dosis und Dosisintervalle richten sich nach dem Ansprechen des einzelnen Patienten. Bei Erwachsenen über 60 Jahre sowie bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung sind niedrigere Erhaltungsdosen erforderlich.

SEDIERUNG AUF DER INTENSIVSTATION

Der gewünschte Sedierungsgrad wird durch schrittweise Auftitration der Midazolam-Dosis mit nachfolgender Dauerinfusion oder intermittierender Bolusgabe erreicht und richtet sich nach den klinischen Bedürfnissen sowie dem körperlichen Zustand, dem Alter und der Begleitmedikation des Patienten (siehe Abschnitt 4.5).

Erwachsene

Intravenöse Aufsättigungsdosis: 0,03-0,3 mg/kg sind langsam und schrittweise zu verabreichen. Jeder Dosisschritt von 1-2,5 mg wird über einen Zeitraum von 2030 Sekunden injiziert, zwischen den einzelnen Dosisschritten sollten 2 Minuten liegen. Bei Patienten mit Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie ist die Aufsättigungsdosis zu reduzieren oder ganz auszulassen. Wird Midazolam mit anderen potenten Analgetika appliziert, sollten diese zuerst verabreicht werden, damit die sedierende Wirkung von Midazolam sicher zu der durch diese Analgetika ausgelösten Sedierung addiert werden kann.

Intravenöse Erhaltungsdosis: Die Dosis kann in einem Bereich von 0,03 bis 0,2 mg/kg/h liegen. Bei Patienten mit Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie ist die Erhaltungsdosis zu reduzieren. Der Sedierungsgrad ist regelmäßig zu beurteilen. Bei langfristiger Sedierung kann sich eine Gewöhnung einstellen und die Dosis muss dann u.U. erhöht werden.

Neugeborene und Kinder bis 6 Monate

Midazolam sollte bei Neugeborenen mit einem Gestationsalter <32 Wochen als i.v. Dauerinfusion mit einer Anfangsdosis von 0,03 mg/kg/h (0,5 pg/kg/min) bzw. bei Neugeborenen mit einem Gestationsalter >32 Wochen und Kindern bis zu einem Alter von 6 Monaten 0,06 mg/kg/h (1 pg/kg/min) angewendet werden.

Bei Frühgeborenen, Neugeborenen und Kindern bis zu einem Alter von 6 Monaten wird die Gabe einer intravenösen Aufsättigungsdosis nicht empfohlen; um therapeutische Plasmaspiegel zu erreichen, sollte vielmehr die Infusionsgeschwindigkeit in den ersten Stunden erhöht werden. Die Infusionsgeschwindigkeit ist - vor allem nach den ersten 24 Stunden - sorgfältig und engmaschig zu überprüfen, damit die niedrigste wirksame Dosis verabreicht wird und die Möglichkeit einer Arzneimittelkumulation verringert wird. Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung müssen sorgfältig überwacht werden.

Kinder über 6 Monate

Bei intubierten und beatmeten Kindern und Jugendlichen ist eine Aufsättigungsdosis von 0,05 bis 0,2 mg/kg i.v. langsam über mindestens 2-3 Minuten zur Erreichung der gewünschten klinischen Wirkung zu verabreichen. Midazolam darf nicht rasch intravenös gegeben werden. Auf die Aufsättigungsdosis folgt eine i.v. Dauerinfusion von 0,06 bis 0,12 mg/kg/h (1-2 pg/kg/min). Die Infusionsgeschwindigkeit kann falls erforderlich erhöht oder verringert werden (in der Regel um 25% der anfänglichen oder darauffolgenden Infusionsgeschwindigkeit), ebenso ist es möglich, zur Erhöhung oder Aufrechterhaltung des gewünschten Effekts Midazolam zusätzlich i.v. anzuwenden.

Bei Einleitung einer Midazolaminfusion bei kreislaufgeschwächten Patienten ist die übliche Aufsättigungsdosis in kleinen Schritten aufzutitrieren und der Patient auf hämodynamische Instabilitäten wie z.B. Hypotonie zu überwachen. Diese Patienten sind auch anfällig für die atemdepressiven Wirkungen von Midazolam und benötigen eine sorgfältige Überwachung von Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung.

Bei Frühgeborenen, Neugeborenen und Kindern mit einem Körpergewicht unter 15 kg werden Midazolam-Lösungen mit Konzentrationen über 1 mg/ml nicht empfohlen. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.

Anwendung bei besonderen Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsufizienz (Kreatinin-Clearance <10 ml/min) ist die Pharmakokinetik des ungebundenen Midazolam-Anteils nach einer i.v. Einzeldosis derjenigen bei gesunden Probanden vergleichbar. Nach länger andauernder Infusion auf der Intensivstation war die durchschnittliche Dauer der sedierenden Wirkung jedoch bei Patienten mit Niereninsuffizienz beträchtlich erhöht, was höchstwahrscheinlich auf die Akkumulation von a-

Hydroxymidazolam-Glucuronid zurückzuführen ist.

Spezifische Daten über die Narkoseeinleitung mit Midazolam bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) gibt es nicht.

Leberinsuffizienz

Bei Leberinsuffizienz ist die Clearance von Midazolam nach i.v. Gabe verringert und die terminale Halbwertszeit entsprechend erhöht. Die klinischen Wirkungen können daher stärker und anhaltender sein. Die erforderliche Midazolam-Dosis sollte möglicherweise verringert werden; eine angemessene Überwachung der Vitalzeichen ist sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche Siehe oben und Abschnitt 4.4.

4.3 Gegenanzeigen

Anwendung bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Benzodiazepinen oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Anwendung zur Analgosedierung bei Patienten mit schwerer Ateminsuffizienz oder akuter Atemdepression.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Midazolam sollte nur in einer für die Überwachung und Unterstützung der respiratorischen und kardiovaskulären Funktionen vollständig ausgestatteten Einrichtung durch erfahrene Ärzte und durch speziell für die Erkennung und Beherrschung zu erwartender Nebenwirkungen (bis hin zur kardiorespiratorischen Reanimation) geschultes Personal verabreicht werden.

Schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen wurden beobachtet. Sie reichten von Atemdepression und Apnoe bis zu Atemstillstand und/oder Herzstillstand. Die

Wahrscheinlichkeit des Eintretens solcher lebensbedrohlicher Ereignisse ist höher, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.8). Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung zur Analgosedierung bei Patienten mit eingeschränkter respiratorischer Funktion erforderlich.

Kinder unter 6 Monaten sind besonders anfällig für Atemwegsobstruktion und Hypoventilation. Deshalb ist bei ihnen eine Dosiserhöhung in kleinen Schritten bis zum Eintreten der klinischen Wirkung und eine sorgfältige Überwachung von Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung unverzichtbar.

Bei Anwendung von Midazolam zur Prämedikation muss der Patient nach Gabe des Arzneimittels entsprechend beobachtet werden, da die Empfindlichkeit einzelner Patienten unterschiedlich ist und Symptome einer Überdosierung auftreten können.

Besondere Vorsicht ist bei der Gabe von Midazolam bei Risikopatienten geboten:

- Erwachsene über 60 Jahre

- Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder chronischer Erkrankung, z.B.

- Patienten mit chronischer Ateminsuffizienz

- Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, Leberfunktionsstörungen oder Herzinsuffizienz

- Kinder, vor allem Kinder mit Kreislaufschwäche.

Diese Risikopatienten benötigen geringere Dosierungen (siehe Abschnitt 4.2) und sollten kontinuierlich auf Frühzeichen einer Beeinträchtigung der Vitalfunktionen überwacht werden.

Wie bei allen Substanzen mit zentraldämpfenden und/oder muskelrelaxierenden Eigenschaften ist besondere Vorsicht geboten, wenn Midazolam bei Patienten mit Myasthenia gravis angewendet werden soll.

Toleranzentwicklung

Es liegen Berichte über einen gewissen Wirksamkeitsverlust vor, wenn Midazolam zur Langzeitsedierung auf Intensivstationen verabreicht wurde.

Abhängigkeit

Wenn Midazolam zur Langzeitsedierung auf einer Intensivstation angewendet wird, so ist an die mögliche Entwicklung einer körperlichen Abhängigkeit von Midazolam zu denken. Das Abhängigkeitsrisiko steigt mit der Dosis und der Dauer der Behandlung, es ist außerdem bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Alkohol- und/oder Substanzmissbrauch erhöht (siehe Abschnitt 4.8).

Entzugserscheinungen

Bei längerfristiger Behandlung mit Midazolam auf der Intensivstation kann sich eine körperliche Abhängigkeit entwickeln. Deshalb führt ein plötzliches Absetzen der Behandlung zu Entzugserscheinungen. Folgende Symptome können dann auftreten: Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Angst, Spannung, Ruhelosigkeit, Verwirrtheit, Reizbarkeit, ReboundSchlaflosigkeit, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krampfanfälle. Da die Gefahr von Entzugserscheinungen nach einem plötzlichen Absetzen der Behandlung größer ist, wird ein allmähliches Ausschleichen des Arzneimittels empfohlen.

Amnesie

Midazolam löst eine anterograde Amnesie aus (häufig ist dies sogar sehr erwünscht, z.B. vor und während operativer und diagnostischer Eingriffe), deren Dauer direkt proportional zur verabreichten Dosis ist. Bei ambulanten Patienten, die nach einem Eingriff entlassen werden sollen, kann eine länger anhaltende Amnesie problematisch sein. Nach parenteraler Gabe von Midazolam sollten die Patienten deshalb nur in Begleitung aus dem Krankenhaus oder der ärztlichen Praxis entlassen werden.

Paradoxe Reaktionen

Paradoxe Reaktionen wie z.B. Agitiertheit, unwillkürliche Bewegungen (einschließlich tonischer/klonischer Krämpfe und Muskeltremor), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Zornausbrüche, Aggressivität, paroxysmale Erregung und Tätlichkeiten wurden unter Midazolam berichtet. Diese Reaktionen können unter hohen Dosen und/oder bei rascher Injektion auftreten. Die höchste Inzidenz dieser Reaktionen wurde bei Kindern und älteren Menschen beobachtet.

Veränderte Ausscheidung von Midazolam

Die Ausscheidung von Midazolam kann bei Patienten verändert sein, die CYP3A4-hemmende oder -induzierende Arzneimittel erhalten (siehe 4.5).

Die Midazolam-Ausscheidung kann ferner bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, niedrigem Herzminutenvolumen und bei Neugeborenen verzögert sein (siehe 5.2).

Früh- und Neugeborene

Aufgrund eines erhöhten Apnoerisikos ist äußerste Vorsicht geboten, wenn Frühgeborene oder ehemals Frühgeborene ohne Intubation sediert werden sollen. In diesen Fällen ist eine sorgfältige Überwachung von Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung erforderlich. Bei Neugeborenen ist eine rasche Injektionsgeschwindigkeit zu vermeiden.

Die Organfunktionen von Neugeborenen sind reduziert bzw. nicht ausgereift, außerdem sind diese Kinder anfällig für ausgeprägte und/oder verlängerte Atemwegseffekte von Midazolam. Bei Kindern mit Herzkreislaufschwäche wurden unerwünschte hämodynamische Ereignisse beobachtet; bei dieser Patientengruppe ist deshalb eine rasche intravenöse Gabe zu vermeiden.

Kinder unter 6 Monate

Bei dieser Patientengruppe ist Midazolam nur für die Sedierung auf der Intensivstation angezeigt. Kinder unter 6 Monaten sind besonders anfällig für Atemwegsobstruktion und Hypoventilation. Deshalb ist bei ihnen eine Dosiserhöhung in kleinen Schritten bis zum Eintreten der klinischen Wirkung und eine sorgfältige Überwachung von Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung unverzichtbar (siehe auch obigen Abschnitt „Frühgeborene“).

Gleichzeitige Einnahme von Alkohol/zentral dämpfenden Substanzen Die gleichzeitige Exposition mit Midazolam und Alkohol und/oder ZNS-dämpfenden Substanzen ist zu vermeiden. Bei gemeinsamer Anwendung können die klinischen Wirkungen von Midazolam verstärkt werden bis hin zu einer hochgradigen Sedierung oder klinisch relevanten Atemdepression (siehe Abschnitt 4.5).

Anamnetisch bekannter Alkohol- oder Substanzmissbrauch

Wie andere Benzodiazepine sollte Midazolam bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Alkohol- oder Substanzmissbrauch nicht angewendet werden.

Entlassungsvoraussetzungen

Patienten, die Midazolam erhalten haben, sollten erst nach Empfehlung des behandelnden Arztes und in Begleitung einer anderen Person aus dem Krankenhaus oder der ärztlichen Praxis entlassen werden. Es wird empfohlen, dass der Patient auf dem Nachhauseweg nach der Entlassung begleitet wird.

Midazolam-Actavis 1 mg/ml enthält 3,49 mg Natrium/ml Injektionslösung.

Midazolam-Actavis 2 mg/ml enthält 3,42 mg Natrium/ml Injektionslösung.

Midazolam-Actavis 5 mg/ml enthält 3,19 mg Natrium/ml Injektionslösung.

Bei Anwendung von größeren Mengen der Lösung (z.B. mehr als 7,5 ml entsprechen mehr als 1 mmol Natrium) muss dies bei Patienten, die eine kontrollierte Natrium Diät einhalten müssen, in Betracht gezogen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Midazolam wird über CYP3A4 metabolisiert.

CYP3A4-Hemmer und -Induktoren können die Plasmaspiegel und folglich die Wirkungen von Midazolam verstärken bzw. verringern, sodass eine entsprechende Dosisanpassung erforderlich werden kann.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CYP3A4-Hemmern und -Induktoren sind bei oraler Gabe von Midazolam ausgeprägter als bei i.v. Gabe, insbesondere da CYP3A4 auch im oberen Gastrointestinaltrakt vorkommt. Daher wird bei oraler Verabreichung sowohl die systemische Clearance als auch die Verfügbarkeit verändert, während bei parenteraler Verabreichung nur die Änderung bei der systemischen Clearance zur Wirkung kommt.

Nach einer i.v. Einzeldosis Midazolam sind die Auswirkungen einer CYP3A4-Hemmung auf die maximale klinische Wirkung gering, während die Wirkungsdauer verlängert sein kann. Nach länger andauernder Midazolam-Gabe sind jedoch bei Vorliegen einer CYP3A4-Hemmung sowohl Ausmaß als auch Dauer der Wirkung erhöht.

Es wurden keine Studien zum Einfluss von CYP3A4-Veränderungen auf die Pharmakokinetik von Midazolam nach rektaler und intramuskulärer Gabe durchgeführt. Zu erwarten ist, dass Wechselwirkungen nach rektaler Gabe weniger ausgeprägt sind als nach oraler Einnahme, da der Gastrointestinaltrakt umgangen wird. Nach i.m. Injektion dürften sich die Auswirkungen von CYP3A4-Veränderungen andererseits nicht wesentlich von denen bei i.v. Gabe unterscheiden.

Daher wird empfohlen, die klinischen Wirkungen und Vitalzeichen bei Anwendung von Midazolam sorgfältig zu überwachen und dabei zu berücksichtigen, dass Wirkungen nach gleichzeitiger (selbst einmaliger) Anwendung eines CYP3A4-Hemmers verstärkt und verlängert sein können. Insbesondere kann es bei Anwendung von hohen Dosierungen oder Dauerinfusionen mit Midazolam (z.B. in der Intensivmedizin) bei Patienten, die starke CYP3A4-Hemmer erhalten, zu anhaltender Schläfrigkeit, verzögerter Erholung und Atemdepression kommen, so dass Dosisanpassungen erforderlich werden.

Bei der Enzyminduktion ist zu berücksichtigen, dass die maximale Wirkung erst nach mehreren Tagen erreicht wird und auch erst nach mehreren Tagen wieder abklingt. Im Gegensatz zur mehrtägigen Behandlung mit einem Induktor sind nach Kurzzeitanwendung weniger deutliche Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam zu erwarten. Für starke Induktoren kann jedoch auch nach einer Kurzzeitanwendung eine relevante Induktion nicht ausgeschlossen werden.

Einflüsse von Midazolam auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel sind nicht bekannt.

CYP3A-Inhibitoren

Azol-Antimykotika

- Ketoconazol erhöhte den Midazolam-Plasmaspiegel nach i.v. Gabe 5-fach und die terminale Halbwertszeit etwa 3-fach. Wenn Midazolam parenteral zusammen mit dem stark wirksamen CYP3A-Inhibitor Ketoconazol verabreicht wird, sollte dies auf einer Intensivstation oder unter entsprechenden Bedingungen geschehen, so dass eine engmaschige klinische Überwachung und geeignete ärztliche Behandlung im Falle einer Atemdepression oder prolongierten Sedation sichergestellt sind. Eine gestaffelte

Dosierung oder Dosisanpassungen sind zu erwägen, insbesondere wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam i.v. verabreicht wird. Die gleichen Empfehlungen gelten für andere Azol-Antimykotika (siehe unten), da auch bei diesen eine - wenn auch weniger ausgeprägte - Verstärkung der sedierenden Wirkung von Midazolam i.v. beschrieben wurde.

- Voriconazol erhöhte die Midazolam-Exposition nach i.v. Gabe 3-fach und die Eliminationshalbwertszeit ebenfalls etwa 3-fach.

- Fluconazol und Itraconazol erhöhten beide den Midazolam-Plasmaspiegel nach i.v. Gabe 2- bis 3-fach; die terminale Halbwertszeit nahm dabei unter Itraconazol 2,4-fach und unter Fluconazol 1,5-fach zu.

- Posaconazol erhöhte den Midazolam-Plasmaspiegel nach i.v. Gabe etwa 2-fach.

Zu berücksichtigen ist auch, dass die Exposition von Midazolam nach oraler Gabe erheblich

höher als die oben angegebenen Werte sein wird; dies gilt insbesondere für Ketoconazol,

Itraconazol und Voriconazol.

Midazolam Ampullen sind nicht zur oralen Anwendung indiziert.

Macrolidantibiotika

- Erythromycin erhöhte den Midazolam-Plasmaspiegel nach i.v. Gabe 1,6- bis 2-fach und die terminale Halbwertszeit 1,5- bis 1,8-fach.

- Clarithromycin erhöhte den Midazolam-Plasmaspiegel bis 2,5-fach und die terminale Halbwertszeit 1,5- bis 2-fach.