Migraeflux Mcp

Document: 18.07.2008 Fachinformation (deutsch) change

Migraeflux^® MCP, Filmtablette

Änderungsanzeige vom 01.07.2008

Zulassungsnummer: 35964.00.00

ENR: 2135964

HENNIG ARZNEIMITTEL

GmbH & Co. KG

Fachinformation Migraeflux^® MCP

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Migraeflux MCP500mg/5 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoffe: Paracetamol, Metoclopramidhydrochlorid 1 H₂O

1 Filmtablette enthält:

Wirkstoffe: 500,0 mg Paracetamol, 5,0 mg Metoclopramidhydrochlorid 1 H₂O

Sonstiger Bestandteil: Sorbitol

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Filmtablette

runde, orangefarbene Filmtabletten

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Kopfschmerzen mit Schwindel, Übelkeit und Erbrechen bei Migräneanfall

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Jugendliche ab 15 Jahren und Erwachsene:

Bei den ersten Anzeichen der Migräne 1-mal 2 Filmtabletten Migraeflux MCP. Bei Bedarf kann diese Dosis in 4-stündigem Abstand erneut eingenommen werden, jedoch sollen nicht mehr als 6 Filmtabletten pro Tag ohne ausdrückliche ärztliche Verordnung eingenommen werden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis der Funktionsstörung anzupassen.

(Die folgenden Angaben gelten für Erwachsene):

Kreatininclearance bis 10 ml/min:

1-mal täglich 2 Filmtabletten Migraeflux MCP (entsprechend 1000 mg Paracetamol und 10 mg Metoclopramid).

Kreatininclearance 11 bis 60 ml/min:

1-mal täglich 2 Filmtabletten Migraeflux MCP (entsprechend 1000 mg Paracetamol und 10 mg Metoclopramid) und 1-mal täglich 1 Filmtablette Migraeflux MCP (entsprechend 500 mg Paracetamol und 5 mg Metoclopramid).

Für Kinder unter 14 Jahren ist Migraeflux MCP nicht geeignet (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Leberinsuffizienz) mit Bauchwassersucht (Aszites) sollte wegen der verzögerten Ausscheidung die Dosis auf die Hälfte verringert werden.

Bei angeborenem vermehrten Bilirubin-Gehalt des Blutes (Gilbert-Syndrom oder Meulengracht-Krankheit) muss Migraeflux MCP in größeren Einnahmeabständen oder in verminderter Menge eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Migraeflux MCP darf nicht angewendet werden bei:

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile
bekanntem genetisch bedingtem Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase Mangel (Gefahr hämolytischer Anämie)
Phäochromozytom (Geschwulst des Nebennierenmarks)
mechanischem Ileus
Darmdurchbruch und Blutungen im Magen-Darm-Bereich
prolaktinabhängigen Karzinomen
Epileptikern und Patienten mit extrapyramidalmotorischen Störungen
schwerer Leberinsuffizienz mit Aszites und/oder eingeschränkter Nierenfunktion
Schwangerschaft
Stillzeit
Kindern unter 14 Jahren.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Migraeflux MCP sollte nur mit besonderer Vorsicht (d. h. mit verlängertem Dosisintervall oder in reduzierter Dosis) und unter ärztlicher Kontrolle angewendet bei:

Leberfunktionsstörungen (z. B. durch chronischen Alkoholmissbrauch, Leberentzündungen)
Nierenfunktionsstörungen
Gilbert-Syndrom (Meulengracht-Krankheit).

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten Migraeflux MCP nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Migraeflux MCP beeinflusst die Magen-Darm-Motilität (Magen-Darm-Tätigkeit) und kann dadurch die enterale Resorption anderer Pharmaka verändern.

Die Resorption von Digoxin, Cimetidin kann vermindert, die Resorption von Paracetamol, Levodopa, Lithium sowie Tetrazyklinen und Pivampicillin kann beschleunigt werden. Die Wirkung von Alkohol und sedierenden Medikamenten kann verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Migraeflux MCP und Neuroleptika (wie z. B. Phenothiazinen, Thioxanthenderivaten, Butyrophenonen) können verstärkt extrapyramidale Störungen (z. B. Krampferscheinungen im Kopf-, Hals-, Schulterbereich) auftreten.

Die Wirkung von trizyklischen Antidepressiva (stimmungsaufhellenden, antriebssteigernden Arzneimitteln), Monoaminooxidasehemmern (MAO-Hemmern) und Sympathomimetika kann bei gleichzeitiger Gabe von Migraeflux MCP beeinflusst werden.

Anticholinergika können die Migraeflux MCP-Wirkung vermindern.

Die Wirkung von Succinylcholin kann durch Migraeflux MCP verlängert werden.

Wechselwirkungen zwischen Paracetamol und Cumarinderivaten sind bezüglich ihrer klinischen Relevanz noch nicht zu beurteilen. Eine Langzeitanwendung dieses Arzneimittels bei Patienten, die mit oralen Antikoagulantien behandelt werden, sollte daher nur unter ärztlicher Kontrolle erfolgen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die zur Enzyminduktion in der Leber führen, wie z. B. bestimmte Schlafmittel und Antiepileptika (u. a. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) sowie Rifampicin, können auch durch sonst unschädliche Dosen von Paracetamol Leberschäden hervorgerufen werden. Gleiches gilt bei Alkoholmissbrauch.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Mitteln, die zu einer Verlangsamung der Magenentleerung führen, wie z. B. Propanthelin, kann die Aufnahme und der Wirkungseintritt von Paracetamol verzögert werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Chloramphenicol kann die Ausscheidung von Chloramphenicol deutlich verlangsamt sein mit dem Risiko der erhöhten Toxizität.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Paracetamol und AZT (Zidovudin) wird die Neigung zur Verminderung weißer Blutkörperchen (Neutropenie) verstärkt. Migraeflux MCP soll daher nur nach ärztlichem Anraten gleichzeitig mit AZT angewendet werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Migraeflux MCP darf in der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden, da die Sicherheit der Anwendung für diese Fälle nicht belegt ist.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein kann. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol und zentral wirkenden Arzneimitteln.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>10 %)

Häufig (> 1 % - < 10 %)

Gelegentlich (> 0,1 % - < 1 %)

Selten (> 0,01 % - < 0,1 %)

Sehr selten (<0,01 % oder unbekannt)

Zentrales und peripheres Nervensystem:

Gelegentlich können, besonders bei höherer Dosierung, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Angst, Schwindel, Ruhelosigkeit nach Migraeflux MCP auftreten.

In Einzelfällen wird ein dyskinetisches Syndrom beobachtet (unwillkürliche, krampfartige Bewegungen, besonders im Kopf-, Hals- und Schulterbereich). Durch i. v.-Injektion von Biperiden (Akineton, Wz. Knoll AG, Angaben des Herstellers beachten!) können sie sofort behoben worden.

Ferner wurden bei älteren Patienten nach Langzeittherapie Parkinsonismus (Tremor, Rigor, Akinese) und Spätdyskinesien beschrieben.

Vereinzelt trat unter Metoclopramid ein malignes neuroleptisches Syndrom (charakteristische Zeichen: Fieber, Muskelstarre, Bewusstseins- und Blutdruckveränderungen) auf. Der Arzt muss sofort verständigt werden. Als Maßnahmen werden empfohlen: Absetzen von Migraeflux MCP, Kühlung, Dantrolen und/oder Bromocriptin, ausreichende Flüssigkeitszufuhr.

In Einzelfällen ist das Auftreten von Depressionen unter Metoclopramid beschrieben worden.

Verdauungstrakt:

Gelegentlich können, besonders bei höherer Dosierung, Durchfall nach Migraeflux MCP auftreten.

Hormonhaushalt:

Bei längerer Einnahme kann es durch Ansteigen des Prolaktinspiegels im Blut zu Brustdrüsenschwellungen (Gynäkomastie) und Milchabsonderungen (Galaktorrhoe) sowie Regelstörungen kommen. Diese Erscheinungen verschwinden nach Absetzen des Medikamentes vollständig innerhalb kurzer Zeit.

Haut:

Es kann nach Gabe von Paracetamol selten zum Auftreten von Hautrötungen, sehr selten zu allergischen Reaktionen mit Exanthemen kommen.

Blutsystem:

Äußerst selten wurde über Störungen der Blutbildung durch Paracetamol berichtet (z. B. Thrombozytopenie, Leukopenie bis hin zu Agranulozytose, Panzytopenie).

Atmungsorgane:

In Einzelfällen ist bei prädisponierten Patienten ein Bronchospasmus ausgelöst worden (Analgetika-Asthma).

Überempfindlichkeitsreaktionen:

In Einzelfällen sind für den Wirkstoff Paracetamol weitergehende Überempfindlichkeitsreaktionen (Quincke-Ödem, Atemnot, Schweißausbruch, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock) beschrieben worden.

Bei Jugendlichen und Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Nierenfunktionsstörung), bei denen die Ausscheidung von Metoclopramid eingeschränkt ist, ist besonders auf Nebenwirkungen zu achten und bei deren Auftreten das Mittel sofort abzusetzen.

Bei Verdacht auf Überdosierung sollte unverzüglich ein Arzt zu Rate gezogen werden, da bei erheblicher Überdosierung schwere Leberschäden auftreten.

4.9 Überdosierung

a) Symptome der Intoxikation

Die nachfolgend aufgeführten Symptome nach Metoclopramid bzw. Paracetamol beziehen sich auf grundsätzlich mögliche Erscheinungen nach der Verabreichung von Meto-clopramid bzw. Paracetamol in nicht bestimmungsgemäß überhöhter Dosierung (= Überdosierung).

Metoclopramid

Symptome: Somnolenz, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Unruhesteigerung, Krämpfe, extrapyramidalmotorische Störungen, Störungen der Herz-Kreislauffunktion mit Bradykardie und Blutdruckanstieg bzw. -abfall. Über akzidentielle Vergiftungen bei Kindern (11,6 mg/kg Körpergewicht) und über Suizidversuche (Erwachsene 300-800 mg) liegen Einzelberichte vor. Todesfälle sind bisher nicht bekannt geworden.

Bei Kleinkindern kann eine Methämoglobinämie auftreten.

Paracetamol

Die Einnahme überhöhter Dosen von Paracetamol kann zu Intoxikationserscheinungen mit einer Latenz von 24 bis 48 Stunden führen. Es können sich Leberfunktionsstörungen durch Leberzellnekrosen bis hin zum Leberkoma — auch mit tödlichem Ausgang — entwickeln. Unabhängig davon sind auch Nierenschädigungen durch Nekrosen der Tubuli beschrieben worden.

Als Symptome einer Paracetamol-Intoxikation können

in der 1. Phase (1. Tag)

Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Somnolenz und allgemeines Krankheitsgefühl;

in der 2. Phase (2. Tag)

Besserung des subjektiven Befindens, jedoch leichte Leibschmerzen, Lebervergrößerung, Transaminasen- und Bilirubinanstieg, verlängerte Thromboplastinzeit, Rückgang der Urin-ausscheidung;

in der 3. Phase (3. Tag)

hohe Transaminasenwerte, Ikterus, Gerinnungsstörungen, Hypoglykämie, Übergang in Leberkoma auftreten.

b) Therapie von Intoxikationen

Metoclopramid

Nach Absetzen des Mittels verschwinden die Symptome in weniger schweren Fällen innerhalb von ca. 24 Stunden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Intoxikation sind Magenspülung und eine Überwachung der Vitalfunktionen bis zum Abklingen der Symptome zu empfehlen.

Extrapyramidale Symptome können durch langsame i. v.-Gabe von 2,5—5 mg Biperiden bei Erwachsenen (entspricht ½-1 Ampulle Akineton) (Kinder 0,04 mg/kg Körpergewicht) rasch gebessert werden.

Paracetamol

Bereits bei Verdacht auf Intoxikation mit Paracetamol ist

innerhalb der ersten sechs Stunden eine Magenspülung und
in den ersten acht Stunden die intravenöse Gabe von SH-Gruppen-Donatoren wie z. B. N-Acetyl-Cystein sinnvoll.
Durch Dialyse kann die Plasmakonzentration von Paracetamol abgesenkt werden.
Bestimmungen der Plasmakonzentration von Paracetamol sind empfehlenswert.

Die weiteren Therapiemöglichkeiten zur Behandlung einer Intoxikation mit Paracetamol richten sich nach Ausmaß, Stadium und klinischen Symptomen entsprechend den üblichen Maßnahmen in der Intensivmedizin.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Paracetamol: Analgetika und Antipyretika, Anilide

ATC-Code: N02BE01

Metoclopramid: Antiemetika, Prokinetika, Procainamidderivate

ATC-Code: A03FA01

Paracetamolist eine analgetisch und antipyretisch, jedoch sehr schwach antiphlogistisch wirkende Substanz. Der Wirkmechanismus ist nicht eindeutig geklärt. Nachgewiesen ist, dass durch Paracetamol eine deutlich stärkere Hemmung der zerebralen als der peripheren Prostaglandinsynthese bewirkt wird. Ferner kommt es zu einer Hemmung des Effektes endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum als wahrscheinliches Korrelat zur antipyretischen Wirkung.

Metoclopramidwirkt auf das Zentralnervensystem und auf den Gastrointestinaltrakt:

Die Wirkung auf das ZNS wird auf die Blockade zerebraler Dopaminrezeptoren zurückgeführt. Während Dopamin die Chemorezeptoren-Trigger-Zone in der Area postrema des Stammhirns stimuliert und Brechreiz auslöst, erhöht Metoclopramid die Reizschwelle im Brechzentrum. Gleichzeitig werden die Stase des Mageninhaltes und die gegenläufige Peristaltik des Dünndarms, die Übelkeit und Erbrechen begünstigen, beseitigt. Die Magenentleerung wird normalisiert und eine gerichtete Peristaltik gefördert.

Die gastrointestinale Wirkung beruht nach jetziger Erkenntnis einerseits auf einer direkten Beeinflussung der Darmmuskulatur und andererseits auf einer gesteigerten Acetylcholin-Freisetzung aus den postganglionären Nervenendigungen. Metoclopramid normalisiert den Tonus der Sphinkteren am unteren Ösophagus und Pylorus. Metoclopramid bewirkt durch höhere Kontraktionsamplituden im Antrumbereich und verlängerte Kontraktionsdauer eine koordinierte Motilität im Magen- und Duodenumbereich.

Der Einsatz von Metoclopramid bei Migräne ergibt sich aus der Tatsache, dass bei der Migräne Beeinträchtigungen der gastrointestinalen Motilität (verbunden mit einer gestörten, verminderten Resorption) vorliegen und die Patienten sehr häufig unter Übelkeit und Brechreiz leiden.

Die unerwünschten Wirkungen bestehen hauptsächlich in extrapyramidalen Symptomen (unwillkürlichen krampfartigen Bewegungen), denen der Dopaminrezeptoren-blockierende Wirkungsmechanismus von Metoclopramid im ZNS zugrunde liegt.

Bei längerdauernder Anwendung kann es wegen des Ausfalls der dopaminergen Hemmung der Prolaktinsekretion zur Erhöhung der Prolaktin-Konzentration im Serum kommen. Galaktorrhoen und Störungen des Menstruationszyklus bei Frauen und Gynäkomastie bei Männern sind beschrieben; sie bilden sich nach Absetzen der Medikation zurück.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Pharmakokinetik

Paracetamol

Paracetamol wird beim Menschen nach oraler Gabe rasch (0,5—1,5 Stunden bis zum Erreichen maximaler Serumkonzentrationen) und vollständig, nach rektaler Gabe jedoch geringer und langsamer resorbiert (65-80 % relative Bioverfügbarkeit, 3—4 Stunden bis zum Erreichen maximaler Serumkonzentrationen). Die Plasmaproteinbindung ist gering, kann bei Überdosierung aber ansteigen, kaum jedoch über 50 %. Die enzymatische Umformung erfolgt überwiegend in der Leber, in erster Linie durch direkte Konjugation mit Glukuron- und Schwefelsäure (55 % resp. 35 %). In kleinen Mengen entstehen die toxischen Metaboliten p-Aminophenol und durch N-Hydroxilierung N-Acetyl-p-benzochinonimin, die durch Glutathion und Cystein gebunden werden. Die Metaboliten werden renal ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 1,5—2,5 Stunden, vollständige Ausscheidung erfolgt binnen 24 Stunden. Das Maximum der Wirkung und die durchschnittliche Wirkdauer (4—6 Stunden) korrelieren in etwa mit der Plasmakonzentration.

Metoclopramid

Nach oraler Verabreichung wird Metoclopramid rasch resorbiert. Die systemische Bioverfügbarkeit von oral appliziertem Metoclopramid schwankt zwischen 60 und 80 %; sie liegt bei 50—70 % nach rektaler Applikation. Die Metoclopramid-Serum-Maximalwerte schwanken nach oraler Gabe in Abhängigkeit vom Ausmaß des individuellen "First-pass"-Metabolismus ganz erheblich. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 3 und 6 l/kg. Meto-clopramid passiert die Blut-Hirn-Schranke und geht in die Muttermilch über. 80 % einer per os verabreichten Dosis an Metoclopramid werden innerhalb von 24 Stunden als freies und konjugiertes Metoclopramid sowie in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 3 und 5 Stunden bei Gesunden und bei etwa 14 Stunden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1993 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 18 Probanden (Untersucher: Clinical Pharmacology Unit, Shandon Clinic, Cork, Republik Irland) ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

für den Arzneistoff Paracetamol:

	Testpräparat/ Migraeflux^® MCP	Referenzpräparat
maximale Plasmakonzentration C_max (µg/ml):	20,414 ± 5,564	20,450 ± 6,760
Zeitpunkt der maximalen Plasma- konzentration t_max (h):	0,667 ± 0,297	0,708 ± 0,431
Fläche unter der Konzentrations- Zeit-Kurve AUC_t ((µg/ml)h):	55,319 ± 16,054	55,572 ± 16,564
Fläche unter der Konzentrations- Zeit-Kurve AUC ((µg/ml)h):	57,658 ± 16,154	56,975 ± 16,704
MRT (h):	4,845 ± 1,608	4,210 ± 1,021
t_1/2 (h):	5,281 ± 6,205	3,573 ± 1,567

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm (siehe Abbildung 1):

Abbildung 1: Mittelwerte der Paracetamol-Serumspiegel

für den Arzneistoff Metoclopramid:

	Testpräparat/ Migraeflux^® MCP	Referenzpräparat
maximale Plasmakonzentration C_max (µg/ml):	29,389 ± 9,636	30,594 ± 10,761
Zeitpunkt der maximalen Plasma- Konzentration t_max (h):	0,875 ± 0,456	0,764 ± 0,303
Fläche unter der Konzentrations- Zeit-Kurve AUC_t ((µg/ml)h):	155,767 ± 83,816	165,974 ± 105,172
Fläche unter der Konzentrations- Zeit-Kurve AUC ((µg/ml)h):	181,048 ± 91,527	198,965 ± 119,228
MRT (h):	7,325 ± 1,791	7,765 ± 2,064
t_1/2 (h):	4,524 ± 1,099	5,001 ± 1,367

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm (siehe Abbildung 2):

Abbildung 2: Mittelwerte der Metoclopramid-Serumspiegel

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Bioäquivalenz zwischen Test- und Referenzpräparat sowohl hinsichtlich Meto-clopramid als auch Paracetamol.

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5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Paracetamol

Für den Menschen ist bekannt, dass die orale Aufnahme von mehr als 6 g Paracetamol mit Plasmakonzentrationen von 200—300 µg/ml nach 4 h, 100—150 µg/ml nach 8 h, 50—80 µg/ml nach 12 h und 30—45 µg/ml nach 15 h zu Leberzellschäden mit tödlichem Coma hepaticum führen kann. Die Hepatotoxizität von Paracetamol steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakonzentration. Enzyminduktoren und Alkohol können auch bei sonst nicht toxischen Dosen von Paracetamol Leberschäden auslösen.

Metoclopramid

Die akute Toxizität von Metoclopramid wurde an verschiedenen Tierspezies (Maus, Ratte, Hund) geprüft. Das Vergiftungsbild entspricht den unter Punkt 12 „Notfallmaßnahmen, Symptome, Gegenmittel“ aufgeführten Symptomen.

Untersuchungen zur akuten Toxizität nach der kombinierten Gabe der Einzelsubstanzen wurden nicht durchgeführt.

b) Subchronische/chronische Toxizität

Paracetamol

Im Tierversuch zur subchronischen und chronischen Toxizität von Paracetamol an Ratte und Maus traten Läsionen im Magen-Darm-Trakt, Blutbildveränderungen, Degenerationen des Leber- und Nierenparenchyms bis hin zu Nekrosen auf. Die Ursachen dieser Veränderungen sindeinerseits auf den Wirkungsmechanismus (s. o.) und andererseits auf den Metabolismus von Paracetamol zurückzuführen. Die Metaboliten, denen die toxischen Wirkungen zugeschrieben werden, und die entsprechenden Organveränderungen sind auch beim Menschen nachgewiesen. Daher sollte Paracetamol nicht über längere Zeit und in höheren Dosen eingenommen werden. Fälle von reversibler, chronischer, aggressiver Hepatitis sind bereits bei oralen Tagesdosen von 3,9 und 2,9 g Paracetamol und einer Anwendungsdauer von 1 Jahr beschrieben. Orale Tagesdosen mit deutlich leberschädigender Wirkung liegen bei Nichtalkoholikern im Bereich von 5,8 g, wobei Intoxikationssymptome bereits 3 Wochen nach Einnahme auftreten können.

Metoclopramid

Bei subakuterund chronischerGabe von oralenund intravenösenDosen zeigten sich bei allen Tieren übereinstimmende Vergiftungsbilder: bei Hund und Kaninchen verringerte Futteraufnahme, reduzierte Körpergewichtsentwicklung, Diarrhö, Leukozytose und Anämie, Erhöhung von LDH und AP, Sedierung, Anorexie; bei der Ratte eine Erhöhung von SGOT, SGPT und Gesamtbilirubin.

Die niedrigste toxische Dosis lag nach chronischer Gabe an Ratte und Hund zwischen 11 und 35 mg/kg KG; der tödliche Dosisbereich dürfte zwischen 35 und 115 mg/kg KG per os zu erwarten sein.

Die niedrigste toxische Dosis am Hund lag zwischen 6 und 18 mg/kg KG i. v., am Kaninchen zwischen 2 und 10 mg/kg KG i. v.

Langzeituntersuchungen zum Kombinationspräparat wurden nicht durchgeführt.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Paracetamol

Umfangreiche Untersuchungen ergaben keine Evidenz für ein relevantes genotoxisches Risiko von Paracetamol im therapeutischen, d. h. nicht-toxischen Dosisbereich.

Aus Langzeitstudien an Ratten und Mäusen liegen keine Hinweise auf relevante tumorigene Effekte in nicht-hepatotoxischen Dosierungen von Paracetamol vor.

Metoclopramid

Einer ausführlichen Mutagenitätsprüfung wurde Metoclopramid nicht unterzogen.

Untersuchungen zur Mutagenität von Metoclopramid an 3 bakteriellen Stämmen (Salmonella) erbrachten keinen Hinweis auf mutagene Eigenschaften.

In einer 77-Wochen-Studie zum tumorerzeugenden Potential von Metoclopramid an Ratten mit oralen Dosen, welche 40fach über der humantherapeutischen Dosis lagen, ließen sich mit Ausnahme einer Erhöhung des Prolaktinspiegels keine weiteren Besonderheiten aufzeigen. Auch konnte bisher weder aus klinischen noch epidemiologischen Studien eine Korrelation zwischen chronischer Anwendung prolaktinstimulierender Substanzen und der Mamma-Tumorigenese gefunden werden.

d) Reproduktionstoxizität

Paracetamol

Paracetamol passiert die Plazenta. Aus Tierstudien und den bisherigen Erfahrungen am Menschen ergeben sich keine Hinweise auf Fruchtschädigungen durch Paracetamol.

Aus Untersuchungen an zahlreichen (923) Mutter-Kind-Paaren haben sich keine Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Paracetamol während der ersten drei bis vier Monate der Schwangerschaft und dem Auftreten von Fehlbildungen ergeben. Dennoch sollte Paracetamol nicht angewendet werden.

Paracetamol geht in die Muttermilch über. Bei einer einmaligen Dosis von 650 mg ist in der Milch eine Durchschnittskonzentration von 11 µg/ml gemessen worden.

Metoclopramid

Reproduktionsstudien mit Metoclopramid wurden an drei Tierspezies (Maus, Ratte und Kaninchen) durchgeführt.

Bis in den höchsten geprüften Dosisbereich (116,2 bzw. 200 mg/kg oral) ergaben sich keine Hinweise auf teratogene oder embryotoxische Eigenschaften.

Dosierungen, die zu einem Anstieg des Prolaktinspiegels führten, haben bei Ratten reversible Spermatogenesestörungen verursacht.

Beim Menschen liegen Erfahrungen mit der Anwendung in der Schwangerschaft für etwa 200 Mutter-Kind-Paare vor; ca. 130 davon wurden im 1. Trimenon exponiert. Es wurden keine nachteiligen Auswirkungen bei den Neugeborenen beschrieben, jedoch ist das bisher vorliegende Erkenntnismaterial nicht ausreichend, um solche Effekte mit genügender Sicherheit auszuschließen.

Tierstudien zur Reproduktionstoxizität von Metoclopramid und Paracetamol als Kombinationspräparat wurden nicht durchgeführt. Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung dieser Kombination in der Schwangerschaft und Stillzeit vor.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Povidon, Carmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Sorbitol, Croscarmellose-Natrium, Poly(O-2-hydroxypropyl, O-methyl)cellulose, Titandioxid E 171, Macrogol 400, Talkum, Eisenoxidhydrat E 172, Eisen(III)-oxid E 172.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OP mit 20 Filmtabletten N1

Op mit 50 Filmtabletten N2

Unverkäufliches Muster mit 20 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

HENNIG ARZNEIMITTEL GmbH & Co. KG

Liebigstraße 1—2

65439 Flörsheim am Main

Telefon: (0 61 45) 5 08-0

Telefax: (0 61 45) 5 08-1 40

info@hennig-am.de

http://www.hennig-am.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

35964.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26.08.1998

Datum der Verlängerung der Zulassung: 26.04.2004

10. STAND DER INFORMATION

07/2008

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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