FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

MILRINON ROTEXMEDICA 10 mg/10 ml Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml enthält 1 mg des Wirkstoffs Milrinon.

Jede Ampulle mit 10 ml enthält 10 mg Milrinon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Natriumhydroxid

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist

nahezu „natriumfrei“.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM 3. DARREICHUNGSFORM

Injektions-/Infusionslösung.

Klare, farblose bis hellgelbe Flüssigkeit frei von sichtbaren Partikeln.

Osmolarität: 230 - 330 mOsmol/l pH-Wert: 3,20 - 4,00

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete Erwachsene

MILRINON ROTEXMEDICA 10 mg/10 ml Injektions-/Infusionslösung wird für die Kurzzeitbehandlung (48 Stunden) einer schweren Herzinsuffizienz angewendet, die auf die übliche Erhaltungstherapie (Herzglykoside, Diuretika, Vasodilatatoren und/oder ACE-Hemmer) nicht anspricht.

Kinder

MILRINON ROTEXMEDICA 10 mg/10 ml Injektions-/Infusionslösung wird für die Kurzzeitbehandlung (bis zu 35 Stunden) bei schwerer Herzinsuffizienz angewendet, die auf die übliche Erhaltungstherapie (Herzglykoside, Diuretika, Vasodilatatoren und/oder ACE-Hemmer) nicht anspricht, und für die Kurzzeitbehandlung (bis zu 35 Stunden) bei Kindern mit akuter Herzinsuffizienz einschließlich Low-Cardiac-Output-Syndrom nach Herzoperation.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Anwendung

Während der Therapie mit MILRINON ROTEXMEDICA 10 mg/10 ml Injektions-/Infusionslösung sollte der Zustand des Patienten sorgfältig überwacht werden (Blutdruck, Herzfrequenz, klinischer Zustand, EKG, Flüssigkeitshaushalt, Elektrolyte und Nierenfunktion [d. h. Serumkreatinin]), siehe Abschnitt 4.4. Einrichtungen zur sofortigen

Behandlung möglicher kardialer Nebenwirkungen (z. B. lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien) müssen verfügbar sein. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte der hämodynamischen Reaktion entsprechend angepasst werden.

Erwachsene: Es wird empfohlen, MILRINON ROTEXMEDICA 10 mg/10 ml Injektions-/Infusionslösung mit einer Initialdosis von 50 ^g/kg über einen Zeitraum von 10 Minuten zu verabreichen, gefolgt von einer Erhaltungsdosis mit einer Dosis titriert zwischen 0,375 ^g/kg/min und 0,75 ^g/kg/min (Standard: 0,5 ^g/kg/min) abhängig von der hämodynamischen und klinischen Wirkung und dem möglichen Einsetzen unerwünschter Nebenwirkungen wie Hypotonie und Arrhythmien.

Die Gesamtdosierung sollte 1,13 mg/kg/Tag entsprechend einer Infusionsrate von 45,0 ^g/kg/h nicht überschreiten.

Im Folgenden finden Sie Hinweise zur Infusionsrate bei einer Erhaltungsdosis. Die Angaben basieren auf einer Lösung mit 200 Mg/ml Milrinon, die durch die Zugabe von 40 ml Verdünnungsmittel pro 10 ml Ampulle hergestellt wird. Als Verdünnungsmittel können 0,45 %ige oder 0,9 %ige Natriumchloridlösung oder 5 %ige Glucoselösung verwendet werden.

Milrinon 10 mg/10 ml	Erhaltungsinfusion	Infusionsrate
Injektionslösung	(Mg/kg/h)	(ml/kg/h)
Dosis
(Mg /kg/min)
0,375	22,5	0,11
0,400	24,0	0,12
0,500	30,0	0,15
0,600	36,0	0,18
0,700	42,0	0,21
0,750	45,0	0,22

Je nach Flüssigkeitsbedarf des Patienten können Lösungen mit unterschiedlicher Konzentration verwendet werden. Die Dauer der Therapie hängt von der Reaktion des Patienten ab.

Nierenfunktionsstörung: Eine Dosisanpassung ist erforderlich. Die Dosisanpassung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen basiert auf Daten von Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen, aber ohne Herzinsuffizienz, die einen signifikanten Anstieg der terminalen Eliminationshalbwertszeit bei Milrinon zeigen. Die Initialdosis ist davon nicht betroffen. Je nach Schwere (Kreatinin-Clearance) der Nierenfunktionsstörung kann jedoch eine Reduzierung der Infusionsgeschwindigkeit bei der Erhaltungsdosis erforderlich sein (siehe Tabelle unten):

Kreatinin-Clearance	MILRINON ROTEXMEDICA	Infusionsgeschwindigkeit
(ml/min/1,73 m2)	10 mg/10 ml Injektionslösung Dosis (Mg/kg/min)	Erhaltungsdosis (für eine Infusionslösung mit 200 Mg/ml Milrinon) (ml/kg/h)
5	0,20	0,06
10	0,23	0,07
20	0,28	0,08

30	0,33	0,10
40	0,38	0,11
50	0,43	0,13

Altere Patienten: Bisherige Erfahrungen haben gezeigt, dass bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine besonderen Dosierungsempfehlungen erforderlich sind. Bei älteren Patienten kann jedoch die renale Clearance eingeschränkt sein. Deshalb kann in diesen Fällen eine niedrigere Dosis von MILRINON ROTEXMEDICA 10 mg/ 10 ml Injektions-/ Infusionslösung erforderlich sein.

Kinder und Jugendliche:

In veröffentlichten Studien betrug die ausgewählte Dosierung für Kleinkinder und Kinder:

•    Intravenöse Initialdosis: 50 - 75 ^g/kg über 30 - 60 Minuten.

•    Intravenöse Dauerinfusion: Initialbehandlung je nach hämodynamischer Reaktion und dem Auftreten möglicher Nebenwirkungen zwischen 0,25 und 0,75 ^g/kg/min über einen Zeitraum von bis zu 35 Stunden.

In klinischen Studien zum Low-Cardiac-Output-Syndrom bei Kleinkindern und Kindern unter 6 Jahren nach chirurgischer Korrektur von angeborenen Herzfehlern konnte mit einer Initialdosis von 75 ^g/kg über 60 Minuten und nachfolgender Dauerinfusion mit 0,75 ^g/kg/min über 35 Stunden das Risiko eines Low-Cardiac-Output-Syndroms signifikant gesenkt werden.

Die Ergebnisse pharmakokinetischer Studien (siehe Abschnitt 5.2) müssen berücksichtigt werden.

Nierenfunktionsstörung:

Aufgrund fehlender Daten wird von der Verwendung von Milrinon bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörungen abgeraten (nähere Informationen siehe Abschnitt 4.4).

Persistierender Ductus arteriosus:

Wenn die Verwendung von Milrinon bei früh- und neugeborenen Kindern mit persistierendem Ductus arteriosus oder diesbezüglichem Risiko wünschenswert ist, muss der therapeutische Nutzen gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8, 5.2 und 5.3).

Art der Anwendung

Zur langsamen intravenösen Anwendung. Um lokale Reizungen zu vermeiden, sollte eine möglichst große Vene punktiert werden. Die extravasale Gabe muss vermieden werden.

MILRINON ROTEXMEDICA 10 mg/10 ml Injektions-/Infusionslösung darf nicht mit anderen, als den oben genannten Verdünnungsmitteln (siehe Abschnitt 6.2) gemischt werden. Lösungen mit anderen Konzentrationen können verwendet werden, wenn der Flüssigkeitshaushalt des Patienten dies erfordert. Nach Verdünnen erhält man eine klare farblose Flüssigkeit frei von sichtbaren Partikeln.

Die Behandlungsdauer richtet sich nach der klinischen Wirkung. Sie sollte jedoch 48 Stunden nicht überschreiten, da Sicherheit und Wirksamkeit bei der Langzeitbehandlung einer Herzinsuffizienz nicht hinreichend belegt sind (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Milrinon oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

•    Schwere Hypovolämie.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Während der Therapie mit MILRINON ROTEXMEDICA 10 mg/10 ml Injektions-/Infusionslösung muss der Zustand des Patienten sorgfältig überwacht werden einschließlich Blutdruck, Herzfrequenz, klinischem Zustand, EKG, Flüssigkeitshaushalt, Elektrolyte und Nierenfunktion (d. h. Serumkreatinin). Einrichtungen zur unverzüglichen Behandlung von möglichen kardialen Nebenwirkungen (z. B. lebensbedrohende ventrikuläre Arrhythmien) müssen verfügbar sein.

Bei Patienten mit einer schweren obstruktiven Aorten- oder Pulmonalklappenerkrankung oder hypertrophen Subaortenstenose (KMP) kann die Behandlung mit MILRINON ROTEXMEDICA 10 mg/10 ml Injektions-/Infusionslösung die operative Beseitigung der Obstruktion nicht ersetzen. Ähnlich wie andere Medikamente mit inotropen/vasodilatatorischen Eigenschaften kann Milrinon in diesen Fällen sogar eine Verschlimmerung der Ausflussobstruktion bewirken.

Unmittelbar nach einem akuten Myokardinfarkt wird von der Verwendung von Milrinon abgeraten, bis Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Situation gewährleistet sind. Die Gabe positiv inotroper Wirkstoffe wie Milrinon in der akuten Phase nach Myokardinfarkt kann zu einem unerwünschten Anstieg des myokardialen Sauerstoffverbrauchs (MVO2) führen.

Es besteht die Möglichkeit für einen Anstieg der ventrikulären Effekte bei Patienten mit Vorhofflattern/-flimmern. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung mit Digitalis oder mit anderen antiarrhythmisch wirksamen Medikamenten, die eine Verlängerung der AV-Knoten-Überleitung bewirken, erwogen werden, da Milrinon zu einer leichten Steigerung der AV-Knoten-Überleitung führt.

In Hochrisiko-Gruppen wurden unter der Behandlung mit Milrinon supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien beobachtet. Bei einigen Patienten führte Milrinon zur Zunahme ventrikulärer Ektopien, einschließlich nicht anhaltender ventrikulärer Tachykardien.

Deshalb sollten Patienten, insbesondere solche mit komplexen ventrikulären Arrhythmien, während einer Therapie mit MILRINON ROTEXMEDICA 10 mg/10 ml Injektions-/Infusionslösung kontinuierlich elektrokardiographisch überwacht werden, wobei die Dosierung sorgfältig einzustellen ist.

Wenn der Verdacht besteht, dass durch eine intensive Diuretikatherapie eine signifikante Verminderung des kardialen Füllungsdrucks hervorgerufen wurde, sollte MILRINON ROTEXMEDICA 10 mg/10 ml Injektions-/Infusionslösung nur mit Vorsicht und bei gleichzeitiger Überwachung von Blutdruck, Herzfrequenz und sonstigen klinisch relevanten Parametern verabreicht werden.

Während der Behandlung sollten Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt sowie die Serumkreatininwerte sorgfältig kontrolliert werden. Die Verbesserung des Herzzeitvolumens und die daraus resultierende Diurese können eine Verringerung der Diuretikagabe erforderlich machen.

Kaliumverluste aufgrund einer starken Diurese können das Auftreten von Arrhythmien bei mit Digitalis behandelten Patienten begünstigen. Bei einer Hypokaliämie sollte deshalb

eine Kaliumsubstitution vor oder während der Behandlung mit MILRINON ROTEXMEDICA 10 mg/10 ml Injektions-/Infusionslösung durchgeführt werden.

Als Folge der vasodilatatorischen Aktivität kann Milrinon zu Hypotonie führen. Daher sollte bei bestehender Hypotonie die Therapie mit MILRINON ROTEXMEDICA 10 mg/10 ml Injektions-/Infusionslösung vorsichtig erfolgen. Kommt es zu einer schweren Hypotonie unter der Therapie mit Milrinon, muss die Behandlung abgebrochen werden, bis sich der Blutdruck wieder normalisiert hat. Wird ein erneuter Einsatz von Milrinon erwogen, sollte eine niedrigere Infusionsrate gewählt werden.

Im Rahmen einer Herzinsuffizienz kommt es häufig zu einem Hämoglobinabfall und einer damit einhergehenden Anämie. Insbesondere bei Patienten mit geringer Thrombozytenzahl oder niedrigem Hämoglobin ist eine sorgfältige Überwachung der Laborparameter erforderlich, da das Risiko für das Auftreten einer Thrombozytopenie oder Anämie besteht.

Kontrollierte Studien über eine Infusionsbehandlung mit Milrinon über mehr als 48 Stunden liegen nicht vor.

Bei intravenöser Milrinon-Therapie wurden Fälle von Reaktionen an der Infusionsstelle berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb muss die Infusionsstelle sorgfältig überwacht werden, um eine Extravasion zu vermeiden.

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Ältere Patienten: Für ältere Patienten liegen keine besonderen Empfehlungen vor. Das Auftreten unerwünschter Ereignisse konnte nicht mit altersbedingten Faktoren in Zusammenhang gebracht werden. Kontrollierte pharmakokinetische Studien haben bei älteren Patienten keine Änderungen der Pharmakokinetik von Milrinon gezeigt.

Kinder und Jugendliche:

Über die Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise für Erwachsene hinaus sollte Folgendes berücksichtigt werden:

Bei Neugeborenen sollten folgende Parameter überwacht werden: Herzfrequenz und -rhythmus, systemischer arterieller Blutdruck mittels Nabelarterien-Katheter oder peripherem Katheter, zentraler Venendruck, Herzindex, Herzzeitvolumen, systemischer Gefäßwiderstand, Pulmonalarteriendruck und atrialer Druck. Folgende Laborwerte sollten überwacht werden: Thrombozytenzahl, Serum-Kalium, Leber- und Nierenfunktion. Die Häufigkeit der Bestimmung richtet sich nach den Ausgangswerten, und es ist erforderlich, die Reaktion des Neugeborenen auf alle Behandlungsänderungen zu überwachen.

Aus der Literatur ist bekannt, dass bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Clearance von Milrinon deutlich vermindert war und klinisch relevante Nebenwirkungen auftraten. Allerdings ist bisher nicht klar, ab welcher spezifischen Kreatinin-Clearance bei pädiatrischen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist. Deshalb wird die Anwendung von Milrinon bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei pädiatrischen Patienten sollte Milrinon nur angewendet werden, wenn der Patient hämodynamisch stabil ist.

Vorsicht ist geboten bei Neugeborenen mit Risikofaktoren für intraventrikuläre Blutungen (d. h. bei Frühgeborenen oder bei niedrigem Geburtsgewicht), da Milrinon eine Thrombozytopenie induzieren kann. In klinischen Studien an pädiatrischen Patienten stieg das Risiko für eine Thrombozytopenie mit der Länge der Infusionsdauer signifikant an. Klinische Daten lassen vermuten, dass bei Kindern eine Milrinon-induzierte Thrombozytopenie häufiger auftritt als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien an Kindern verzögerte Milrinon anscheinend den Verschluss des Ductus arteriosus. Wenn die Verwendung von Milrinon bei früh- und neugeborenen Kindern mit persistierendem Ductus arteriosus oder diesbezüglichem Risiko wünschenswert ist, muss der therapeutische Nutzen gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8, 5.2 und 5.3).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen muss die Dosierung entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Während der Behandlung mit Milrinon sollten Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt sowie die Serumkreatininwerte sorgfältig kontrolliert werden. Die Wirkung von Milrinon und Diuretika kann sich gegenseitig verstärken. Additive, diuretische und hypokaliämische Wirkungen wurden beobachtet. Eine Verbesserung des Herzzeitvolumens und die daraus resultierende Diurese können eine Verringerung der Diuretikadosierung erforderlich machen. Kaliumverluste aufgrund einer starken Diurese können das Auftreten von Arrhythmien bei mit Digitalis behandelten Patienten begünstigen. Einer Hypokaliämie sollte deshalb durch Kaliumgaben vor oder während der Behandlung mit Milrinon vorgebeugt werden. Wenn inotrope Substanzen (z. B.

Dobutamin) gleichzeitig verabreicht werden, kann die positive inotrope Wirkung verstärkt werden.

Die gleichzeitige Gabe von inotropen Substanzen verstärkt die positiv inotrope Wirkung.

In Bezug auf Unverträglichkeiten wird auf Abschnitt 6.2 verwiesen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Anwendung in der Schwangerschaft

Obwohl Tierversuche keine Hinweise auf eine arzneimittelinduzierte fetale Schädigung oder sonstige Beeinträchtigungen der Reproduktionsfähigkeit erbrachten, konnte die Sicherheit von Milrinon in der Schwangerschaft noch nicht zweifelsfrei nachgewiesen werden. Deshalb sollte Milrinon in der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Anwendung in der Stillzeit

Über die Ausscheidung von Milrinon in der Muttermilch liegen keine ausreichenden Informationen vor. Deshalb sollte entweder abgestillt oder die Therapie mit Milrinon unterbrochen werden, wobei zwischen dem Nutzen des Stillens für das Kind und dem Nutzen der Therapie für die Frau abgewogen werden muss.

Fertilität

Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien bezüglich der Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Für die nach Systemorganklassen und Häufigkeiten gelisteten Nebenwirkungen gelten folgende Konventionen: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 - < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 - < 1/100), selten (> 1/10.000 - < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

•    Gelegentlich: Thrombozytopenie

•    Häufigkeit nicht bekannt: Verminderung von Erythrozytenzahl und/oder Hämoglobinkonzentration

Erkrankungen des Immunsystems:

•    Sehr selten: Anaphylaktischer Schock

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

•    Gelegentlich: Hypokaliämie

Erkrankungen des Nervensystems:

•    Häufig: milde bis mäßig starke Kopfschmerzen

•    Gelegentlich: Tremor

Herzerkrankungen

•    Häufig:

-    ventrikuläre Ektopien

-    anhaltende sowie nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardien

-    supraventrikuläre Arrhythmien¹

-    Hypotonie

1) Zwischen dem Auftreten von Arrhythmien und der Dosis oder dem Plasmaspiegel von Milrinon konnte kein Zusammenhang festgestellt werden. Lebensbedrohliche Arrhythmien traten oft in Verbindung mit bereits vorhandenen Risikofaktoren wie bestehenden Arrhythmien, metabolischen Störungen (z. B. Hypokaliämie), erhöhten Serumdigoxinspiegeln oder Katheterisierungen auf. Die klinischen Daten deuten darauf hin, dass Milrinon-bedingte Arrhythmien bei Kindern seltener auftreten als bei Erwachsenen.

•    Gelegentlich:

-    Kammerflimmern

-    Angina-Pectoris-Schmerzen in der Brust

•    Sehr selten: Torsades de pointes

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

•    Sehr selten: Bronchospasmus

Leber- und Gallenerkrankungen:

•    Gelegentlich: Erhöhung der Leberfunktionsparameter

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

•    Sehr selten: Hautreaktionen, wie z. B. Ausschlag

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

•    Häufigkeit nicht bekannt: Reaktionen an der Infusionsstelle

Kinder und Jugendliche:

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufigkeit nicht bekannt: intraventrikuläre Blutungen (siehe Abschnitt 4.4)

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Persistierender Ductus arteriosus (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 5.2 und 5.3).

***Die kritischen Konsequenzen eines persistierenden Ductus arteriosus beruhen auf der Kombination aus einer pulmonalen Hyperperfusion mit nachfolgendem Lungenödem und Lungenblutung und einer verminderten Organperfusion mit nachfolgender intraventrikulärer Blutung und nekrotisierender Enterokolitis, die nach Literaturangaben fatal verlaufen kann.

Angaben zur Sicherheit bei Langzeitanwendung bei Kindern und Jugendlichen stehen noch nicht zur Verfügung.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung von intravenös verabreichtem MILRINON ROTEXMEDICA 10 mg/10 ml Injektions-/Infusionslösung kann zu einer Hypotonie (aufgrund der vasodilatatorischen Wirkung) und kardialen Arrhythmien führen. In diesem Fall sollte die Gabe von MILRINON ROTEXMEDICA 10 mg/10 ml Injektions-/Infusionslösung reduziert oder zeitweise unterbrochen werden, bis sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. Ein spezifisches Gegenmittel ist nicht bekannt, sodass sich die Behandlung auf allgemeine Maßnahmen zur Kreislaufstabilisierung beschränkt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Herztherapie; Phosphodiesterasehemmer, ATC-Code: C01CE02

Erwachsene:

Milrinon ist eine positiv inotrope und vasodilatierend wirkende Substanz mit geringer chronotroper, bathmotroper und dromotroper Wirkung.

Es unterscheidet sich hinsichtlich Struktur und Wirkprinzip sowohl von den Digitalisglykosiden als auch von den Katecholaminen.

Milrinon ist in inotrop und gefäßrelaxierend wirksamen Konzentrationen ein selektiver Hemmstoff des Peak-III-cAMP-Phosphodiesterase-Isoenzyms in der Herz- und Gefäßmuskulatur. Diese Hemmwirkung führt in der Herzmuskelzelle zu einer cAMPvermittelten Zunahme des intrazellulären ionisierten Kalziums und der Kontraktionskraft des Myokards sowie zu einer cAMP-abhängigen Phosphorylierung der kontraktilen Proteine. In der Gefäßmuskelzelle kommt es zu einer cAMP-vermittelten Abnahme des intrazellulären ionisierten Kalziums und damit zu einer Relaxation der Gefäßmuskulatur. Weitere experimentelle Befunde weisen darauf hin, dass Milrinon weder ein Betarezeptorenagonist ist noch wie die Digitalisglykoside die Aktivität der Na+/Ka+-ATPase hemmt.

Klinische Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz zeigten, dass Milrinon in Abhängigkeit von der Dosis und seiner Plasmakonzentration zu einer Zunahme der maximalen linksventrikulären Druckanstiegsgeschwindigkeit führt. Untersuchungen bei gesunden Probanden zeigten, dass die Steigung der linksventrikulären Druck-Volumen-Beziehung unter Milrinon zunimmt. Dies deutet auf eine direkt inotrope Wirkung der Substanz hin. Milrinon führte bei Patienten mit Herzinsuffizienz ebenfalls zu einer dosis- und plasmakonzentrationsabhängigen Zunahme der Unterarmdurchblutung, was auf eine direkt vasodilatierende Wirkung an den Arterien hindeutet.

Neben der Steigerung der myokardialen Kontraktilität verbessert Milrinon die diastolische Funktion. Dies konnte durch Verbesserungen der linksventrikulären diastolischen Relaxation nachgewiesen werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Myokardfunktion führte die Injektion von Milrinon im üblichen Dosierungsbereich zu einem Anstieg des Herzindex und zur Senkung des Pulmonalkapillardrucks und des Gefäßwiderstands. Die Herzfrequenz stieg abhängig von der Dosis um 3 % bis 10 % an. Der mittlere arterielle Blutdruck fiel dosisabhängig um 5 % bis 17 %. Die hämodynamischen Verbesserungen korrelierten mit der Dosis und der Milrinon-Plasmakonzentration und gingen mit einer Besserung der klinischen Symptomatik einher. Die große Mehrzahl der Patienten zeigte innerhalb von fünf bis fünfzehn Minuten nach Behandlungsbeginn Verbesserungen der hämodynamischen Parameter.

Milrinon zeigt auch bei digitalisierten Patienten positiv inotrope Wirkung. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Milrinon die Toxizität der Glykoside erhöht. Annähernd maximale Effekte von Milrinon auf das Herzzeitvolumen und den Pulmonalkapillardruck werden bei Milrinon-Plasmakonzentrationen im Bereich von 150 ng/ml bis 250 ng/ml gesehen.

Kinder und Jugendliche:

Bei Durchsicht der Literatur fanden sich klinische Studien an Patienten, die wegen eines Low-Cardiac-Output-Syndroms nach herzchirurgischem Eingriff, wegen eines septischen Schocks oder eines pulmonalen Hochdrucks behandelt wurden. Die übliche Dosierung bestand aus einer Initialdosis von 50 bis 75 ^g/kg über 30 bis 60 Minuten, gefolgt von einer intravenösen Dauerinfusion von 0,25 bis 0,75 ^g/kg/min über bis zu 35 Stunden. In diesen Studien zeigte sich unter Milrinon eine Zunahme des Herzminutenvolumens, eine Abnahme des kardialen Füllungsdrucks und eine Abnahme des systemischen und des pulmonalen Gefäßwiderstandes, einhergehend mit einer minimalen Änderung der Herzfrequenz und des myokardialen Sauerstoffverbrauchs. Die Studien zu einer längeren Anwendung von Milrinon reichen nicht aus, um eine Anwendungsdauer von mehr als 35 Stunden zu empfehlen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

In-vitro-Untersuchungen zur Proteinbindung ergaben, dass Milrinon je nach Bestimmungsmethode in therapeutisch relevanten Plasmakonzentrationen zu 70 - 91 % proteingebunden ist. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Milrinon betragen sechs bis zwölf Stunden nach gleichbleibender Erhaltungsinfusion von 0,50 Mikrogramm/kg KG/min ungefähr 200 ng/ml.

Nach intravenösen Injektionen von 12,5 Mikrogramm/kg KG bis 125 Mikrogramm/kg KG bei Patienten mit Herzinsuffizienz hatte Milrinon ein Verteilungsvolumen von 0,38 l/kg KG, eine mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit von 2,3 Stunden und eine Clearance von 0,13 l/kg KG/h. Nach intravenösen Infusionen von 0,20 Mikrogramm/kg KG/min bis 0,7 Mikrogramm/kg KG/min bei Patienten mit Herzinsuffizienz betrug das

Verteilungsvolumen der Substanz ca. 0,45 l/kg KG, die mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit 2,4 Stunden und die Clearance 0,14 l/kg KG/h. Diese pharmakokinetischen Parameter waren nicht dosisabhängig. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nach den Injektionen war hingegen signifikant dosisabhängig. Es konnte mittels Ultrazentrifugation gezeigt werden, dass Milrinon bei Plasmakonzentrationen zwischen 70 und 400 Nanogramm/ml bis zu 70 % an menschliche Plasmaproteine gebunden wird. Sowohl die Clearance als auch die Halbwertzeit waren bei Patienten mit Herzinsuffizienz entsprechend ihrer im Vergleich zu gesunden Probanden eingeschränkten Nierenfunktion verlängert. Daten von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) zeigten, dass die terminale Eliminationshalbwertzeit bei Niereninsuffizienz verlängert ist.

Biotransformation und Ausscheidung

Milrinon wird beim Menschen überwiegend im Urin ausgeschieden. Die wichtigsten Ausscheidungsprodukte beim Menschen sind Milrinon (83 %) und dessen O-Glucuronid-Metabolit (12 %). Bei Gesunden ist die Ausscheidung im Urin rasch; innerhalb der ersten zwei Stunden nach Verabreichung werden ca. 60 % und innerhalb der ersten acht Stunden nach Verabreichung ca. 90 % der Dosis ausgeschieden. Die mittlere renale Clearance von Milrinon i.v. beträgt ungefähr 0,3 l/min; dies deutet auf eine aktive Ausscheidung hin.

Kinder und Jugendliche:

Die Clearance von Milrinon ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen; allerdings haben Kleinkinder eine signifikant niedrigere Clearance als Kinder, wobei die Clearance bei Frühgeborenen nochmals niedriger ist. Als Folge dieser rascheren Clearance im Vergleich zu Erwachsenen waren die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Milrinon bei Kindern niedriger als bei Erwachsenen. Bei Kindern mit normaler Nierenfunktion lagen die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Milrinon nach 6- bis 12-stündiger Dauerinfusion von 0,5 bis 0,75 ^g/kg/min bei ungefähr 100 bis 300 ng/ml.

Nach intravenöser Infusion von 0,5 bis 0,75 ^g/kg/min bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern nach offener Herzchirurgie zeigte Milrinon ein Verteilungsvolumen von 0,35 bis 0,9 l/kg; zwischen den Altersgruppen gab es keine signifikanten Unterschiede. Nach intravenöser Infusion von 0,5 ^g/kg/min bei sehr viel zu früh Geborenen, um einem zu niedrigen systemischen Blutfluss nach der Geburt vorzubeugen, zeigte Milrinon ein Verteilungsvolumen von etwa 0,5 l/kg.

Verschiedene pharmakokinetische Studien zeigten, dass bei Kindern die Clearance mit zunehmendem Alter ansteigt. Kleinkinder haben eine signifikant niedrigere Clearance als Kinder (3,4 bis 3,8 ml/kg/min im Vergleich zu 5,9 bis 6,7 ml/kg/min). Bei Neugeborenen betrug die Milrinon-Clearance etwa 1,64 ml/kg/min, und Frühgeborene haben eine noch niedrigere Clearance (0,64 ml/kg/min).

Milrinon hat eine mittlere terminale Halbwertzeit von 2 bis 4 Stunden bei Kleinkindern und Kindern und eine mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit von 10 Stunden bei Frühgeborenen.

Daraus wurde abgeleitet, dass die optimale Dosierung von Milrinon bei pädiatrischen Patienten höher zu sein scheint als bei Erwachsenen, um Plasmaspiegel oberhalb der pharmakodynamischen Wirksamkeitsschwelle zu erreichen. Jedoch scheint bei Frühgeborenen die optimale Dosierung niedriger zu sein als bei Kindern, um Plasmaspiegel oberhalb der pharmakodynamischen Wirksamkeitsschwelle zu erreichen.

Milrinon wird durch renale Exkretion eliminiert und hat ein Verteilungsvolumen, das auf den extrazellulären Raum beschränkt ist. Dies lässt vermuten, dass die Volumenbelastung und die hämodynamischen Veränderungen infolge eines persistierenden Ductus arteriosus die Verteilung und die Exkretion von Milrinon beeinflussen könnten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.8 und 5.3).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität:

Nach oraler Verabreichung beträgt die LD50 bei männlichen Mäusen 137 mg/kg und bei weiblichen Mäusen 170 mg/kg, während die LD50 bei männlichen Ratten bei 91 mg/kg und bei weiblichen Ratten bei 153 mg/kg liegt. Nach der intravenösen Gabe von Milrinon kam es bei Kaninchen zu fokalen epikardialen und endokardialen Blutungen und fokalen Myokardfibrosen (besonders im Papillarmuskel und im Bereich des Endokards).

Subakute Toxizität

Die subakute Toxizität wurde an Ratten und Hunden untersucht. Bei Hunden traten nach der kumulativen und fraktionierten Gabe von Milrinon knapp über der therapeutischen Dosis in allen Behandlungsgruppen endokardiale Hämorrhagien und myokardiale Fibrosen auf.

Subchronische und chronische Toxizität

Die orale und intravenöse Anwendung von Milrinon bei Ratten, Hunden und Affen in therapeutischer oder knapp über der therapeutischen Dosis führte zu myokardialen Degenerationen, Fibrosen und zu subendokardialen Blutungen, besonders im Bereich der Papillarmuskeln des linken Ventrikels. Läsionen der Koronargefäße, charakterisiert durch periarterielle Ödeme und Entzündungserscheinungen, wurden nur bei Hunden beobachtet.

Karzinogenität

In Langzeitstudien konnte bei Ratten und Mäusen kein Tumor-auslösendes Potenzial festgestellt werden. Bei Ratten traten endokardiale Hämorrhagien und myokardiale Nekrosen und Fibrosen auf. In der höchsten Dosierung wurden bei Mäusen myokardiale Degenerationen und Fibrosen nachgewiesen. Im Magen von Mäusen fanden sich Nekrosen und Ulzera.

Mutagenität

Eine eingehende In-vitro- und In-vivo-Untersuchung zur Mutagenität erbrachte negative Ergebnisse.

Fertilität/Reproduktionstoxizität

Milrinon hatte bei oralen Dosierungen bis zum 40-fachen der humantherapeutischen Dosis keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten. Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen lieferten keinen Nachweis für die teratogene Wirkung bei Dosen bis zum 10-fachen (oral) und 2,5-fachen (i. v.) der üblichen humantherapeutischen Dosierung.

In einer Untersuchung an drei oral mit Milrinon behandelten Rattengenerationen (Generation P, F1 und F2) konnte auch bei maximaler Dosierung (das 40-fache der üblichen humantherapeutischen Dosis) keine Wirkung auf die Entwicklung der Tiere und ihre Reproduktionsfähigkeit, weder bei den Müttern noch bei den Nachkommen, festgestellt werden.

Embryonale/fetale Dosis im Vergleich zur Serumkonzentration der Mutter:

In einer Studie an tragenden Affen, denen intravenös humantherapeutische Dosierungen verabreicht wurden, konnte ein diaplazentarer Übergang von Milrinon auf den Fötus

nachgewiesen werden. Das Verhältnis der maternalen zu den fetalen Serumwerten betrug dabei 4:1.

Juvenile Tiere:

Zur Klärung der ductuserweiternden Wirkung von PDE-3-Hemmern bei fast reif geborenen Rattenjungen und ihrer unterschiedlichen Wirkung bei fast reif und unreif geborenen Rattenföten wurde eine präklinische Studie durchgeführt. Die postnatale Erweiterung des Ductus arteriosus durch Milrinon wurde mit drei verschiedenen Dosierungen (10,1 und 0,1 mg/kg) untersucht. Die erweiternde Wirkung von Milrinon im durch Indometacin verengten fetalen Ductus wurde bei gleichzeitiger Gabe von Milrinon (10,1 und 0,1 mg/kg) und Indometacin (10 mg/kg) an die Mutterratte an Tag 21 (fast reif) und Tag 19 (unreif) getestet. In dieser In-vivo-Studie zeigte sich, dass Milrinon eine dosisabhängige Erweiterung des fetalen und postnatal verengten Ductus arteriosus bewirkt. Dabei war die erweiternde Wirkung einer Injektion unmittelbar nach der Geburt deutlicher als bei einer Injektion eine Stunde danach. Des Weiteren hat die Studie gezeigt, dass der unreife Ductus arteriosus empfindlicher auf Milrinon reagiert als der reife (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.8 und 5.2).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Milchsäure

Glucose

Wasser für Injektionszwecke Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung).

6.2    Inkompatibilitäten

Furosemid oder Bumetanid dürfen nicht über dieselben intravenösen Zugänge wie MILRINON ROTEXMEDICA 10 mg/10 ml Injektions-/Infusionslösung angewendet werden, da diese Mischungen zu Ausfällungen führen. NatriumhydrogencarbonatInfusionslösungen dürfen nicht zur Verdünnung verwendet werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den in Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Im ungeöffneten Behältnis: 30 Monate

Nach Verdünnung: Eine verdünnte Lösung von MILRINON ROTEXMEDICA 10 mg/10 ml Injektions-/Infusionslösung ist innerhalb von 24 Stunden zu verwenden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung bzw. das verdünnte Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens und Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.

Alle nicht verwendeten Reste sind zu verwerfen.

Aufbewahrung nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

10 ml Ampulle aus Klarglas (Typ I)

Packungsgrößen: 5, 10 und 25 Ampullen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Den Empfehlungen entsprechend mit 0,45 %iger bzw. 0,9 %iger Natriumchloridlösung oder 5 %iger Glucoselösung verdünnte Infusionslösungen sollten vor der Anwendung frisch zubereitet werden. Parenterale Arzneimittel sind visuell auf Partikel und Verfärbungen zu prüfen. Bei Vorhandensein von Partikeln oder Verfärbungen dürfen sie nicht verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Claris Lifesciences (UK) Limited Crewe Hall, Golden Gate Lodge CW1 6UL Crewe, Cheshire Vereinigtes Königreich

Mitvertreiber:

Rotexmedica GmbH Arzneimittelwerk Bunsenstraße 4 22946 Trittau Deutschland

8.    ZULASSUNGSNUMMER

90885.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

12.05.2015

10.    STAND DER INFORMATION

September 2014

11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Hersteller

Für die Chargenfreigabe im Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) verantwortliche(r) Hersteller

Peckforton Pharmaceuticals Limited Crewe Hall, Crewe, Cheshire.

CW1 6UL

Vereinigtes Königreich oder

Svizera Europe BV Antennestraat 43 1322 AH Almere Niederlande

oder

ROTEXMEDICA GmbH Arzneimittelwerk, Bunsenstraße 4 22946 T rittau Deutschland

oder

UAB Norameda,

Meistru 8a 02189 Vilnius Litauen

Hersteller des Arzneimittels und Betriebsstätte

Claris Lifesciences Limited

Chacharwadi - Vasana, Ahmedabad - 382213

Indien

Telefon:+91-2717 661999 T elefax:+91-2717251333 E-Mail:technical.clarion@clarislifesciences.com

Wirkstoffhersteller und Betriebsstätte(n)

HUZHOU ZHANWANG

MANUFACTURING LOCATION:

Huzhou ZhanWang Pharmaceutical Co., Ltd.

Address: West Development Area, Linghu Town

Huzhou City, Zhejiang Province

China 313018

Contact: Ao Lingling

Email: linglingao@yahoo.com.cn

Phone: 86-572-3945440 Fax: 86-572-3300020 ADMINISTRATIVE HEADQUARTERS:

Huzhou ZhanWang Pharmaceutical Co., Ltd.

Address: West Development Area, Linghu Town

Huzhou City, Zhejiang Province

China 313018

Contact: Ao Lingling

Email: linglingao@yahoo.com.cn

Phone: 86-572-3945440

Fax: 86-572-3300020