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Mionic 2.5 Mg Filmtabletten

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben


1. Bezeichnung des Arzneimittels


MIONIC 2,5 mg Filmtabletten


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Eine Filmtablette enthält 2,5 mg Letrozol.

Sonstige(r) Bestandteil(e): Jede Filmtabletteenthält 62,0 mg Lactosemonohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.



3. Darreichungsform


Filmtablette

Gelb, rund, bikonvex.


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete



Bei Patientinnen mit hormonrezeptornegativem Mammakarzinom ist die Wirksamkeit nichtbelegt.



4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Erwachseneund ältere Patientinnen

Die empfohlene Dosis von MIONIC beträgt 1 Filmtablette(2,5 mg) einmal täglich. Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich.


In der adjuvanten Therapiesollte die Behandlungmit MIONIC über 5 Jahre oder bis zum Auftreten eines Tumorrezidivs durchgeführt werden. In der adjuvanten Therapie beträgt die klinische Erfahrung 2 Jahre (die mediane Behandlungsdauer betrug 25 Monate).


In der erweiterten adjuvanten Therapie beträgt die klinische Erfahrung 3 Jahre (mediane Behandlungsdauer).


In der Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms sollte die Behandlung mit MIONIC so lange durchgeführt werden, bis eine Progression der Tumorerkrankung festgestellt wird.


Kinder und Jugendliche

Für die Anwendung von MIONIC bei Kindern und Jugendlichen gibt es keine relevante Indikationsstellung.


Patientinnen mit Leber- und/oder Niereninsuffizienz

Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance von > 30 ml/min ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.


Eine Dosierungsempfehlung in Fällen von Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min oder bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz kann aufgrund zu geringer Daten nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2).


4.3 Gegenanzeigen


Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Prämenopausaler Hormonstatus, Schwangerschaft, Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6 und 5.3).


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Bei Patientinnen, deren postmenopausaler Status unklar erscheint, müssen vor Behandlungsbeginn die LH-, FSH- und/oder Estradiol-Spiegel bestimmt werden, um den menopausalen Status eindeutig zu ermitteln.


Letrozol wurde nicht an einer ausreichenden Anzahl von Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min geprüft.


Letrozol wurde nur an einer begrenzten Zahl von nicht metastatischen Patientinnen mit unterschiedlicher Leberfunktion untersucht: leichte bis mäßige und schwere Leberinsuffizienz. Bei männlichen Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Leberzirrhose und Child-Pugh Score C) ohne Tumorerkrankung waren die systemische Exposition und die terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probanden zwei- bis dreifach erhöht. MIONIC sollte daher vorsichtig und nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung bei diesen Patientinnen angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).


MIONIC bewirkt eine starke Senkung des Östrogenspiegels. Die mediane Beobachtungsdauer von 30 bzw. 39 Monaten in der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Therapie reicht nicht aus, um das mit der Langzeitanwendung von MIONIC verbundene Frakturrisiko zu beurteilen.


Bei Frauen mit Osteoporose und/oder Frakturen in der Anamnese oder mit einem erhöhten Osteoporoserisiko sollte vor Beginn der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Behandlung die Knochendichte gemessen werden. Diese Frauen sollten während und nach der Behandlung mit Letrozol im Hinblick auf die Entwicklung einer Osteoporose beobachtet werden. Wenn erforderlich, sollte die Prophylaxe oder Behandlung einer Osteoporose initiiert und regelmäßig überwacht werden.


Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


In klinischen Interaktionsstudien mit Cimetidin und Warfarin zeigte sich, dass die gleichzeitige Anwendung von Letrozol mit diesen Arzneimitteln nicht zu klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen führt. Die vorliegenden Daten aus klinischen Studien ergaben keinen Hinweis auf weitere klinisch relevante Interaktionen mit anderen häufig verschriebenen Medikamenten.


Über die Anwendung von Letrozol in Kombination mit anderen Krebsmitteln liegen derzeit keine klinischen Erfahrungen vor.


Letrozol inhibiert in vitro die Cytochrom-P450-Isoenzyme 2A6 und, in geringem Ausmaß, 2C19. CYP2A6 spielt eine untergeordnete Rolle im Metabolismus von Arzneimitteln. Dennoch sollte die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, deren Verfügbarkeit hauptsächlich von diesen Isoenzymen abhängt und die eine enge therapeutische Breite haben, mit Vorsicht erfolgen.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Letrozol ist bei Frauen vor der Menopause sowie in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3 und 5.3).


Frauen im gebärfähigen Alter

Mit Frauen, bei denen die Möglichkeit des Eintritts einer Schwangerschaft besteht, ist vom Arzt die Notwendigkeit einer entsprechenden Kontrazeption zu besprechen. Zu diesem Personenkreis gehören auch peri- und postmenopausale Patientinnen bis zur eindeutigen Sicherung des postmenopausalen Status (siehe Abschnitt 5.3).


Stillzeit

MIONIC ist in der Stillzeitkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).



4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Da unter der Anwendung von MIONIC in der Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms und in der adjuvanten Therapiedes primären Mammakarzinoms Müdigkeit und Schwindel beobachtet wurden und gelegentlich über Schläfrigkeit berichtet wurde, ist Vorsicht angezeigt bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder bei der Bedienung von Maschinen.


4.8 Nebenwirkungen


Bei ungefähr einem Drittel der mit Letrozol behandelten Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, bei ca. 70 – 75 % der Patientinnen in der adjuvanten Situation (sowohl im Letrozol- als auch im Tamoxifenarm) sowie bei ca. 40 % der Patientinnen in der erweiterten adjuvanten Behandlungs­gruppe (sowohl im Letrozol- als auch im Placeboarm) kam es zu unerwünschten Wirkungen. Die beobachteten Nebenwirkungen waren im Allgemeinen überwiegend mild oder mäßig ausgeprägt und meistens auf den Östrogenmangel zurückzuführen (z. B. Hitzewallungen).


Bei den Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom waren die im Rahmen der klinischen Studienam häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Hitzewallungen (10,8 %), Arthralgie, Übelkeit(6,9 %) und Müdigkeit (5,0 %). Viele Nebenwirkungen können den üblichen pharmakologisch bedingten Auswirkungen des Östrogenentzugs (z. B. Hitzewallungen, Alopezie und Vaginalblutungen) zugeschrieben werden.


Im Rahmen der erweiterten adjuvanten Therapie wurden die folgenden unerwünschten Ereignisse, unabhängig von ihrer Kausalität, signifikant häufiger unter Letrozol als unter Placebo berichtet: Hitzewallungen (50,7 % vs. 44,3 %), Arthralgie/Arthritis (28,5 % vs. 23,2 %) und Myalgie (10,2 % vs. 7,0 %). Die Mehrzahl dieser unerwünschten Ereignisse wurden während des ersten Jahres der Behandlung beobachtet. Bei Patientinnen unter Letrozol traten Osteoporose und Knochenfrakturen vermehrt, aber nicht signifikant häufiger auf als bei Patientinnen unter Placebo (7,5 % vs. 6,3 % bzw. 6,7 % vs. 5,9 %).


In der adjuvanten Therapie traten unabhängig von der Kausalität die folgenden unerwünschten Ereignisse zu irgendeinem Zeitpunkt nach Randomisierung in den Letrozol- bzw. Tamoxifen-Gruppen auf: Thromboembolische Ereignisse (1,5 % vs. 3,2 %, p<0,001), Angina pectoris (0,8 % vs. 0,8 %), Myokardinfarkt (0,7 % vs. 0,4 %) und Herzinsuffizienz (0,9 % vs. 0,4 %, p=0,006).


Die folgenden in Tabelle 1 aufgelisteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in klinischen Studien und im Rahmen der allgemeinen Anwendung von Letrozol nach der Zulassung berichtet:


Tab. 1


Die unerwünschten Ereignisse sind unter den jeweiligen Überschriften nach ihrer Häufigkeit aufgelistet, beginnend mit der größten Häufigkeit. Dabei wird folgende Einteilung verwendet: sehr häufig: 1/10; häufig: 1/100 – < 1/10; gelegentlich: 1/1000 – < 1/100; selten: 1/10.000 – < 1/1000; sehr selten: < 1/10.000, nichtbekannt (lässt sich anhand der vorliegenden Daten nichtbestimmen).


Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.


Systemorgan-klasse

Sehr häufig

1/10

Häufig

1/100 – < 1/10

Gelegentlich

1/1000 – < 1/100

Selten

1/10.000 – <1/1000

Unter­suchungen

Gewichtszunahme

Gewichtsverlust

Herz­erkrankungen

Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Tachykardie, Palpitationen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Leukopenie

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen, Schwindel

Zerebrovaskulärer Insult, Empfindungsstörungen einschließlich Parästhesie und Hypästhesie, Somnolenz, Schlaflosigkeit, Gedächtnisstörungen, Geschmacksstörungen

Augen­erkrankungen

Katarakt, Augenreizung, verschwommenes Sehen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Dyspnoe, Husten

Erkrankungen des Gastro­intestinaltrakts

Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Durchfall

Bauchschmerzen, Stomatitis, Mundtrockenheit

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Erhöhte Miktionshäufigkeit

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut­zellgewebes

Vermehrtes Schwitzen

Alopezie, Hautausschläge, darunter erythematöse, makulopapulöse, psoriasiforme und vesikuläre Hautausschläge

Pruritus, trockene Haut, Urtikaria

Skelett­muskulatur-, Bindegewebs- und Knochen­erkrankungen

Arthralgie

Osteoporose, Knochenfrakturen, Knochenschmerzen, Myalgie

Arthritis

Stoffwechsel- und Ernährungs­störungen

Anorexie, Hyper­cholesterinämie, gesteigerter Appetit

Generalisierte Ödeme

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Harnwegsinfektion

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Tumorschmerzen (nicht bei adjuvanter und erweiterter adjuvanter Therapie)

Gefäß­erkrankungen

Ischämische kardiale Ereignisse, thromboembolische Ereignisse, Thrombophlebitis, darunter oberflächige und tiefe Thrombophlebitis, Blutdruckanstieg

Hirninfarkt, Lungen­embolie, arterielle Thrombose

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabrei­chungsort

Hitze­wallungen, Müdigkeit einschließlich Schwäche­gefühl

Periphere Ödeme, Unwohlsein

Pyrexie, trockene Schleimhäute, Durstgefühl

Leber- und Gallen­erkrankungen

Erhöhte Leberenzymwerte

Erkrankungen der Geschlechts­organe und der Brustdrüse

Vaginale Blutung, vaginaler Ausfluss, trockene Scheide, Brustschmerzen

Psychiatrische Erkrankungen

Depression

Angststörungen einschließlich Nervosität, Reizbarkeit


4.9 Überdosierung


Über einzelne Fälle einer Überdosierung von Letrozol ist berichtet worden.

Eine spezifische Behandlung der Überdosierung ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzymhemmer, ATC-Code: L02 BG04


Nicht steroidaler Aromatasehemmer (Hemmstoff der Östrogenbiosynthese); antineoplastische Substanz.


Die Ausschaltung der östrogenbedingten Wachstumsstimulation ist eine Voraussetzung dafür, dass eine Tumorerkrankung, bei der das Tumorwachstum östrogenabhängig ist und bei der eine endokrine Therapie verwandt wird, auf die Behandlung anspricht. Bei Frauen nach der Menopause wird Östrogen hauptsächlich durch das Enzym Aromatase gebildet, das Androgene aus der Nebenniere, vor allem Androstendion und Testosteron, in Östron und Östradiol umwandelt. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Tumorgewebe selbst kann daher durch die spezifische Hemmung des Enzyms Aromatase erreicht werden.


Letrozol ist ein nicht steroidaler Aromatasehemmer, der die Aromatase durch kompetitive Bindung an das Häm des Cytochrom-P450 der Aromatase hemmt und dadurch die Östrogenbiosynthese in all den Geweben reduziert, wo sie vorkommt.


Bei gesunden Frauen nach der Menopause verringert Letrozol in Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg die Serumspiegel von Östron um 75–78 % und von Östradiol um 78 % gegenüber dem Ausgangswert. Der maximale Effekt wird innerhalb von 48 – 78 Stunden erreicht.


Bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs in fortgeschrittenem Stadium verringern Tagesdosen von 0,1 bis 5 mg die Plasmaspiegel von Östradiol, Östron und Östronsulfat aller behandelten Patientinnen um 75–95 % gegenüber dem Ausgangswert. Bei einer Dosierung von 0,5 mg und darüber liegen viele Werte von Östron und Östronsulfat unter der Nachweisgrenze der jeweilsverwendeten Bestimmungsmethoden; mit diesen Dosen wurde also eine stärkere Östrogenverminderung erreicht. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese hielt während der Behandlung in allen Fällen an.


Letrozol ist ein äußerst spezifischer Hemmer der Aromataseaktivität. Eine Unterdrückung der Steroidproduktion der Nebenniere wurde nicht beobachtet. Bei postmenopausalen Patientinnen, die Letrozol in Tagesdosen von 0,1 bis 5 mg erhielten, wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Cortisol, Aldosteron, 11-Deoxycortisol, 17-Hydroxyprogesteron und ACTH oder der Plasmareninaktivität festgestellt. Der nach 6 und 12 Wochen der Behandlung mit Tagesdosen von 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg und 5 mg durchgeführte ACTH-Stimulationstest ergab keine Abschwächung der Aldosteron- oder Cortisolproduktion. Eine Substitution von Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden ist daher nicht erforderlich.


Bei gesunden postmenopausalen Frauen, die Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg Letrozol erhielten, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen (Androstendion und Testosteron) gefunden; bei postmenopausalen Patientinnen, die mit Tagesdosen von 0,1 bis 5 mg behandelt wurden, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentration von Androstendion gefunden. Daraus geht hervor, dass die Hemmung der Östrogenbiosynthese nicht zu einer Kumulation der androgenen Vorstufen führt. Die Plasmakonzentrationen von LH und FSH werden bei Patientinnen, die Letrozol erhalten, nicht beeinträchtigt; dies gilt auch für die Schilddrüsenfunktion, wie sich anhand von TSH-, T4- und T3-Aufnahme-Werten zeigte.


Adjuvante Therapie

In einer multizentrischen, doppelblinden Studie wurden über 8000 post­meno­pausale Frauen mit reseziertem rezeptorpositivem primärem Mammakarzinom randomisiert einem der folgenden Studienarme zugeordnet:

Option 1:

Tamoxifen für 5 Jahre

Letrozol für 5 Jahre

Tamoxifen für 2 Jahre, gefolgt von Letrozol für 3 Jahre

Letrozol für 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen für 3 Jahre


Option 2:

Tamoxifen für 5 Jahre

Letrozol für 5 Jahre

Die Daten in Tabelle 2 basieren auf den Ergebnissen aus den beiden Monotherapiearmen in jeder Randomisierungsoption und aus den beiden Armen mit Medikationswechsel, begrenzt auf 30 Tage nach dem Wechsel der Medikation. Die Analyse der Monotherapie vs. sequenzieller endokriner Behandlung wird durchgeführt, wenn die erforderliche Anzahl der Ereignisse aufgetreten ist.


Die Patientinnen wurden über einen medianen Zeitraum von 26 Monaten beobachtet, 76 % der Patientinnen über mehr als 2 Jahre und 16 % (1252 Patientinnen) über 5 Jahre oder länger.


Der primäre Endpunkt der Studie war das krankheitsfreie Überleben, das festgelegt wurde als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines Lokalrezidivs oder von Fernmetastasen des Primärtumors, dem Auftreten eines invasiven kontralateralen Mammakarzinoms oder eines zweiten primären Tumors (Nicht-Mammakarzinom) oder Tod jeglicher Ursache ohne vorheriges Karzinomereignis.


Letrozol senkte das Rezidivrisiko im Vergleich zu Tamoxifen um 19 % (hazard ratio 0,81; p=0,003). Die 5-Jahres-Daten für das krankheitsfreie Überleben betrugen 84,0 % für Letrozol und 81,4 % für Tamoxifen. Die Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens durch Letrozol war bereits nach 12 Monaten messbar und blieb über 5 Jahre hinaus bestehen. Letrozol verringerte im Vergleich zu Tamoxifen auch signifikant das Rezidivrisiko, unabhängig davon, ob eine adjuvante Chemotherapie vorausging (hazard ratio 0,72; p=0,018) oder nicht (hazard ratio 0,84; p=0,044).


Hinsichtlich des sekundären Endpunktes ,,Gesamtüberleben‘‘ wurden insgesamt 358 Todesfälle berichtet (166 unter Letrozol und 192 unter Tamoxifen). In Bezug auf die Gesamtüberlebensrate gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Therapieoptionen (hazard ratio 0,86; p=0,15). Das fernmetastasenfreie Überleben, ein Surrogatparameter für das Gesamtüberleben, unterschied sich signifikant sowohl in der Gesamtpopulation (hazard ratio 0,73; p=0,001) als auch in vordefinierten, stratifizierten Untergruppen. Letrozol verringerte im Vergleich zu Tamoxifen das Risiko eines systemischen Versagens signifikant um 17 % (hazard ratio 0,83; p=0,02).


Hinsichtlich des Auftretens kontralateraler Mammakarzinome wurde ein statistisch nicht signifikanter Unterschied zugunsten von Letrozol beobachtet (hazard ratio 0,61; p=0,09). Eine explorative Analyse des krankheitsfreien Überlebens bezüglich des Nodalstatus zeigte bei Patientinnen mit positivem Nodalstatus, dass Letrozol Tamoxifen im Hinblick auf die Reduktion des Rezidivrisikos (hazard ratio 0,71; 95 % CI 0,59, 0,85; p=0,0002) signifikant überlegen war. Bei Patientinnen mit negativem Nodalstatus war kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungen ersichtlich (hazard ratio 0,98; 95 % CI 0,77; 1,25; p=0,89). Dieser geringere Nutzen bei nodalnegativen Patientinnen wurde durch eine explorative Interaktionsanalyse bestätigt (p=0,03).


Patientinnen, die Letrozol erhielten, hatten im Vergleich zu Tamoxifen-Patientinnen weniger sekundäre Tumoren (1,9 % vs. 2,4 %). Insbesondere die Inzidenz von Endometriumkarzinomen war unter Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen (0,2 % vs. 0,4 %) geringer.


Die Tabellen 2 und 3 fassen die Ergebnisse zusammen. Die Analysen, die in Tabelle 4 zusammengefasst sind, berücksichtigen nicht die zwei Behandlungsarme mit Medikationswechsel in der Randomisierungsoption 1:

Tab. 2 Krankheitsfreies und Gesamtüberleben (ITT-Population)

Letrozol

N = 4003

Tamoxifen


N = 4007

Hazard ratio

(95 % CI)

p-Wert1

Krankheitsfreies Überleben

(primäres Studienziel)

Anzahl Ereignisse (Definition laut Protokoll, insgesamt)

351

428

0,81 (0,70; 0,93)

0,0030

Fernmetastasenfreies Überleben
(sekundäres Studienziel)

184

249

0,73 (0,60; 0,88)

0,0012

Gesamtüberleben
(sekundäres Studienziel)

- Anzahl der Todesfälle (insgesamt)

166

192

0,86 (0,70; 1,06)

0,1546

Systemisches krankheitsfreies Überleben
(sekundäres Studienziel)

323

383

0,83 (0,72; 0,97)

0,0172

Kontralaterales Mammakarzinom (invasiv) (sekundäres Studienziel)

19

31

0,61 (0,35; 1,08)

0,0910

CI = Konfidenzintervall

1 Logrank-Test, stratifiziert nach Randomisierungsoption und vorheriger Anwendung einer adjuvanten Chemotherapie


Tab. 3 Krankheitsfreies und Gesamtüberleben nach Nodalstatus und vorheriger adjuvanter Chemotherapie (ITT-Population)

Hazard ratio (95 % CI)

p-Wert1

Krankheitsfreies Überleben

Nodalstatus

- Positiv

- Negativ

0,71 (0,59; 0,85)

0,98 (0,77; 1,25)

0,0002

0,8875

Vorherige adjuvante Chemotherapie

- Ja

- Nein

0,72 (0,55; 0,95)

0,84 (0,71; 1,00)

0,0178

0,0435

Gesamtüberleben

Nodalstatus

- Positiv

- Negativ

0,81 (0,63; 1,05)

0,88 (0,59; 1,30)

0,1127

0,5070

Vorherige adjuvante Chemotherapie

- Ja

- Nein

0,76 (0,51; 1,14)

0,90 (0,71; 1,15)

0,1848

0,3951

Fernmetastasenfreies Überleben

Nodalstatus

- Positiv

- Negativ

0,67 (0,54; 0,84)

0,90 (0,60; 1,34)

0,0005

0,5973

Vorherige adjuvante Chemotherapie

- Ja

- Nein

0,69 (0,50; 0,95)

0,75 (0,60; 0,95)

0,0242

0,0184

CI = Konfidenzintervall

1 Signifikanzniveau nach dem Cox-Modell

Tab. 4 Primäre Kernanalyse: Endpunkte zur Wirksamkeit entsprechend der Randomisierungsoptionen in den Monotherapiearmen (ITT-Population)



Endpunkt

Option

Statistik

Letrozol

Tamoxifen

Krankheitsfreies Überleben

(primäres Studienziel,
Definition laut Prüfplan)

1

Ereignisse / n

100 / 1546

137 /1548


HR (95 % CI); p

0,73 (0,56; 0,94); 0,0159

2

Ereignisse / n

177 / 917

202 / 911


HR (95 % CI); p

0,85 (0,69; 1,04); 0,1128

Insgesamt

Ereignisse / n

277 / 2463

339 / 2459


HR (95 % CI); p

0,80 (0,68; 0,94); 0,0061

Krankheitsfreies Überleben

(ausschließlich Sekundärtumore)

1

Ereignisse / n

80 / 1546

110 / 1548


HR (95 % CI); p

0,73 (0,54; 0,97); 0,0285

2

Ereignisse / n

159 / 917

187 / 911


HR (95 % CI); p

0,82 (0,67; 1,02); 0,0753

Insgesamt

Ereignisse / n

239 / 2463

297 / 2459


HR (95 % CI); p

0,79 (0,66; 0,93); 0,0063

Fernmetastasenfreies Überleben
(sekundäres Studienziel)

1

Ereignisse / n

57 / 1546

72 / 1548


HR (95 % CI); p

0,79 (0,56; 1,12); 0,1913

2

Ereignisse / n

98 / 917

124 / 911


HR (95 % CI); p

0,77 (0,59; 1,00); 0,0532

Insgesamt

Ereignisse / n

155 / 2463

196 / 2459


HR (95 % CI); p

0,78 (0,63; 0,96); 0,0195

Gesamtüberleben
(sekundärer Endpunkt)

1

Ereignisse / n

41 / 1546

48 / 1548


HR (95 % CI); p

0,86 (0,56; 1,30); 0,4617

2

Ereignisse / n

98 / 917

116 / 911


HR (95 % CI); p

0,84 (0,64; 1,10); 0,1907

Insgesamt

Ereignisse / n

139 / 2463

164 / 2459


HR (95 % CI); p

0,84 (0,67; 1,06); 0,1340

HR = Hazard Ratio

CI = Konfidenzintervall

Der p-Wert ist auf der Basis des Logrank-Tests angegeben, stratifiziert nach Anwendung einer adjuvanten Chemotherapie für jede Randomisierungsoption und nach Randomisierungsoption und Anwendung einer adjuvanten Chemotherapie für die Gesamtanalyse.



Die mediane Behandlungsdauer (bezogen auf die zur Beurteilung der Sicherheit herangezogene Patientenpopulation) betrug 25 Monate, 73 % der Patientinnen wurden über mehr als 2 Jahre und 22 % der Patientinnen über mehr als 4 Jahre behandelt. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug sowohl bei Letrozol als auch bei Tamoxifen 30 Monate.


Unerwünschte Ereignisse, die ursächlich mit der Studienmedikation in Verbindung gebracht wurden, wurden für 78 % der mit Letrozol und für 73 % der mit Tamoxifen behandelten Patientinnen berichtet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die unter Letrozol auftraten, waren Hitzewallungen, nächtliches Schwitzen, Arthralgien, Gewichtszunahme und Übelkeit. Von diesen Ereignissen traten nur Arthralgien unter Letrozol signifikant häufiger auf als unter Tamoxifen (20 % vs. 13 %). Die Behandlungmit Letrozol war mit einem höheren Osteoporoserisiko verbunden (2,2 % vs. 1,2 % unter Tamoxifen). Insgesamt wurden zu irgendeinem Zeitpunkt nach Randomisierung kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Ereignisse, unabhängig von ihrer Kausalität, zu gleichen Anteilen in beiden Behandlungsarmen berichtet (10,8 % unter Letrozol und 12,2 % unter Tamoxifen). Darunter wurden thromboembolische Ereignisse signifikant seltener unter Letrozol (1,5 %) als unter Tamoxifen (3,2 %) berichtet (p<0,001). Eine Herzinsuffizienz dagegen wurde unter Letrozol (0,9 %) signifikant häufiger als unter Tamoxifen (0,4 %) berichtet (p=0,006). Bei Patientinnen mit Ausgangswerten des Serumcholesterins innerhalb der Normwerte wurden Anstiege des Gesamtserumcholesterins über dem 1,5fachen des oberen Normwertes bei 5,4 % der Patientinnen im Letrozol-Arm beobachtet im Vergleich zu 1,1 % der Patientinnen im Tamoxifen-Arm.


Erweiterte adjuvante Therapie

In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Multizenterstudie wurden über 5100 postmenopausale Patientinnen mit primärem Mammakarzinom mit positivem oder unbekanntem Rezeptorstatus, die nach Beendigung einer (4,5 – 6 Jahre lang durchgeführten) adjuvanten Behandlungmit Tamoxifen rezidivfrei geblieben waren, randomisiert entweder mit Letrozol oder mit Placebo behandelt.


Bei einer nach einem medianen Beobachtungszeitraum von ca. 39 Monaten durchgeführten aktualisierten Auswertung (70 % der Patientinnen wurden mindestens 3 Jahre lang beobachtet) zeigte sich, dass Letrozol das Rezidivrisiko gegenüber Placebo um 44 % senkte (Hazard Ratio 0,56; p 0,00001). Der statistisch signifikante Therapievorteilbeim krankheitsfreien Überleben zugunsten von Letrozol erwies sich als unabhängig vom Lymphknotenstatus – lymphknotennegativ: Hazard Ratio 0,49; p = 0,0004; lymphknotenpositiv: Hazard Ratio 0,58; p = 0,00007.


Für den sekundären Endpunkt Gesamtüberleben wurden insgesamt 224 Todesfälle berichtet (109 unter Letrozol, 100 unter Placebo und 15 bei Patientinnen, die von Placebo auf Letrozol umgestellt worden waren). Insgesamt bestand zwischen den Behandlungen beim Gesamtüberleben kein signifikanter Unterschied (Hazard Ratio 0,80; p = 0,10).


Bei dieser aktualisierten Auswertung zeigten die Ergebnisse(mediane Beobachtungszeit 3 Jahre) der Unterstudie zur Knochendichte (BMD) (n = 222 Patientinnen), dass nach 3-jähriger Behandlung gegenüber dem Ausgangsbefundunter Letrozol im gesamten proximalen Femur größere BMD-Rückgänge zu verzeichnen waren (mediane Abnahme der Knochendichte im proximalen Femur 4 %) als in der Placebogruppe (mediane Abnahme 1,7 %; p = 0,131; bei Korrektur hinsichtlich der Anwendung von Bisphosphonaten: p = 0,645). Bei den mit Letrozol behandelten Patientinnenkam es zu einer ausgeprägteren Abnahme der LWS-BMD, doch war der Unterschied hier statistisch nichtsignifikant.

Eine begleitende Calcium- und Vitamin-D-Substitution war in der BMD-Unterstudie obligatorisch.


Bei derselben aktualisierten Auswertung zeigten die Ergebnisse (mediane Beobachtungszeit 47 Monate) der Lipid-Unterstudie (n =310 Patientinnen) weder beim Gesamtcholesterin noch bei irgendeiner anderen Lipidfraktion signifikante Unterschiede zwischen dem Letrozol- und Placeboarm.Nach der aktualisierten Auswertung kam es bei 7,7 % der Patientinnen im Letrozolarm gegenüber 6,1 % im Placeboarm unter der Behandlung zu unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen. Zu diesen Ereignissen gehörten Myokardinfarkt (Letrozol 0,8 %, Placebo 0,6 %), chirurgisch behandlungsbedürftige Angina pectoris (0,6 % in beiden Behandlungsarmen), neu aufgetretene oder sich verschlechternde Angina pectoris (Letrozol 1,3 %, Placebo 1,0 %), thromboembolische Ereignisse (Letrozol 0,6 %, Placebo 0,3 %) und Schlaganfall (Letrozol 1,0 %, Placebo 0,7 %).


Bei den körperlichen und mentalen Gesamtscores wurden keine signifikanten Unterschiede beobachtet. Dies deutet insgesamt darauf hin, dass Letrozol die Lebensqualität im Vergleich zu Placebo nicht verschlechterte. Bei der Selbstbeurteilung der Patienten wurden Behandlungsunterschiede zugunsten von Placebo beobachtet, insbesondere bei den körperlichen Funktionen, körperlichen Schmerzen, der Vitalität sowie den sexuellen und vasomotorischen Parametern. Diese Unterschiede wurden, obwohl statistisch signifikant, nicht als klinisch relevant beurteilt.


First-Line-Therapie

In einer kontrollierten doppelblinden klinischen Studie wurde Letrozol als First-Line-Therapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom mit 20 mg Tamoxifen verglichen. Bei 907 Frauen war Letrozol dem Tamoxifen hinsichtlich der Zeit bis zur Progression (Time to Progression) als primärem Endpunkt sowie hinsichtlich der Ansprechrate (Overall Objective Tumor Response), der Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure) und dem klinischen Nutzen (Clinical Benefit) überlegen. Die einzelnen Ergebnisse sind in Tabelle 5 wiedergegeben.


Tab. 5 Ergebnisse nach medianem Follow-up von 32 Monaten


Parameter

Statistik

Letrozol

n = 453

Tamoxifen

n = 454

Zeit bis zur Progression

Median

9,4 Monate

6,0 Monate

(Time to Progression)

(95 % CI1)

(8,9; 11,6 Monate)

(5,4; 6,3 Monate)

Hazard ratio (HR)

0,72

(95 % CI1)

(0,62; 0,83)

p-Wert

< 0,0001

Ansprechrate

CR2 + PR3

145 (32%)

95 (21%)

(Objective Response Rate)

(95 % CI1)

(28; 36%)

(17; 25%)

Odds ratio

1,78

(95 % CI1)

(1,32; 2,40)

p-Wert

0,0002

Klinischer Nutzen
(Clinical Benefit)

CR2 + PR3 + NC4 ≥ 24 Wochen

226 (50%)

173 (38%)

Odds ratio

1,62

(95 % CI1)

(1,24; 2,11)

p-Wert

0,0004

Zeit bis zum Therapieversagen

Median

9,1 Monate

5,7 Monate

(Time to Treatment Failure)

(95 % CI1)

(8,6; 9,7 Monate)

(3,7; 6,1 Monate)

Hazard ratio

0,73

(95 % CI1)

(0,64; 0,84)

p-Wert

< 0,0001

1Konfidenzintervall

2Vollremission (Complete Response)

3Teilremission (Partial Response)

4Keine Veränderung (No Change)


Bei Patientinnen sowohl mit unbekanntem als auch mit positivem Rezeptorstatus waren die Zeit bis zur Progression (Time to Progression) unter Letrozol signifikant länger und die Ansprechrate (Response Rate) signifikant höher als unter Tamoxifen. Ebenso waren unter Letrozol, unabhängig davon, ob eine adjuvante Antiöstrogentherapie angewandt wurde, die Zeit bis zur Progression signifikant länger und die Ansprechrate signifikant höher. Die Zeit bis zur Progression war auch, unabhängig von der Hauptlokalisation der Metastasen, signifikant länger unter Letrozol. Die mediane Zeit bis zur Progression war unter Letrozol fast zweimal so lang bei Patientinnen mit ausschließlich Weichteil-Metastasen (median 12,1 Monate unter Letrozol, 6,4 Monate unter Tamoxifen) und bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen (median 8,3 Monate unter Letrozol, 4,6 Monate unter Tamoxifen). Die Ansprechrate war unter Letrozol signifikant höher bei Patientinnen mit ausschließlich Weichteil-Metastasen (50 % vs. 34 % unter Letrozol bzw. Tamoxifen) sowie bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen (28 % vs. 17 % unter Letrozol bzw. Tamoxifen).


Das Studiendesign sah zum Zeitpunkt einer Progression einen Wechsel auf die jeweils andere Therapie (Cross-over) oder einen Studienabbruch vor. Ca. 50 % aller Patientinnen wechselten in den anderen Behandlungsarm. Dieser Cross-over-Prozess war faktisch nach 36 Monaten abgeschlossen. Die mediane Dauer bis zum Cross-over betrug 17 Monate (von Letrozol auf Tamoxifen) bzw. 13 Monate (von Tamoxifen auf Letrozol).


Das mediane Gesamtüberleben in der First-Line-Therapie beim fortgeschrittenen Mammakarzinom betrug unter Letrozol 34 Monate verglichen mit 30 Monaten unter Tamoxifen (Log-Rank-Test p=0,53, nicht signifikant). Bis zu mindestens 24 Monaten war mit Letrozol ein besseres Überleben verbunden. Die Überlebensrate nach 24 Monaten betrug 64 % in der Letrozol-Gruppe gegenüber 58 % in der Tamoxifen-Gruppe. Das Fehlen eines Vorteils beim Gesamtüberleben unter Letrozol könntedurch das Cross-over-Design der Studie erklärt werden.


Die Gesamtdauer der endokrinen Behandlung (Zeit bis zur Chemotherapie) war unter Letrozol signifikant länger (median 16,3 Monate, 95 % CI 15-18 Monate) als unter Tamoxifen (median 9,3 Monate, 95 % CI 8-12 Monate) (Log-Rank-Test p=0,0047).


Behandlung nach vorangegangener Antiöstrogentherapie (Second-Line-Therapie)

Es wurden zwei kontrollierte klinische Studien durchgeführt, die zwei Dosierungen von Letrozol (0,5 mg und 2,5 mg) mit Megestrolacetat bzw. mit Aminoglutethimid bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach vorangegangener Therapie mit Antiöstrogenen vergleichen.


Die Zeit bis zur Progression der Erkrankung (Time to Progression) war zwischen 2,5 mg Letrozol und Megestrolacetat nicht signifikant verschieden (p=0,07). Statistisch signifikante Unterschiede wurden zugunsten von 2,5 mg Letrozol gegenüber Megestrolacetat bei der Ansprechrate (24 % versus 16 %, p=0,04) und bei der Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure) beobachtet (p=0,04). Das Gesamtüberleben war zwischen diesen beiden Therapiearmen nicht signifikant verschieden (p=0,2).


In der zweiten Studie war die Ansprechrate zwischen 2,5 mg Letrozol und Aminoglutethimid nicht signifikant verschieden (p=0,06). Letrozol war Aminoglutethimid statistisch signifikant in der Zeit bis zur Progression (Time to Progression, p =0,008), der Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p=0,003) und im Gesamtüberleben (p=0,002) überlegen.



5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Resorption:

Letrozol wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 99,9 %. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert die Resorptions­geschwindigkeit geringfügig (mediane tmaxbei Einnahme auf nüchternen Magen 1 Stunde, bei Einnahme mit der Mahlzeit 2 Stunden; mittlere Cmaxbei Einnahme auf nüchternen Magen 129 ± 20,3 nmol/l, bei Einnahme mit der Mahlzeit 98,7 ± 18,6 nmol/l), doch das Ausmaß der Resorption (AUC) änderte sich nicht. Die geringe Auswirkung auf die Resorptionsgeschwindigkeit wird als klinisch nicht relevant erachtet. Letrozol kann daher unabhängigvon den Mahlzeiten eingenommen werden.


Verteilung:

Letrozol wird zu etwa 60 % an Plasmaproteine, hauptsächlich an Albumin (55 %) gebunden. Die Konzentration von Letrozol in Erythrozyten beträgt etwa 80 % der Plasmakonzentration. Nach Verabreichung von 2,5 mg 14C-markiertem Letrozol entfielen etwa 82 % der Radioaktivität im Plasma auf die unveränderte Substanz. Die systemische Belastung durch Metaboliten ist daher gering. Letrozol wird rasch und in großem Umfang auf die Gewebe verteilt. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt im Steady-State etwa 1,87 ± 0,47 l/kg.


Metabolisierung und Ausscheidung:

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich durch metabolische Clearance (Clm= 2,1 l/h) mit Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten, ist jedoch im Vergleich zur Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ langsam. Es zeigte sich, dass die Cytochrom-P450-Isoenzyme 3A4 und 2A6 in der Lage sind, Letrozol in diesen Metaboliten umzuwandeln. Für die Gesamtelimination von Letrozol sind die Bildung von unbedeutenden, nicht identifizierten Metaboliten und die direkte Ausscheidung über die Niere und in den Fäzes von untergeordneter Bedeutung. Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2,5 mg 14C-markiertem Letrozol wurden bei gesunden postmenopausalen Frauen 88,2 ± 7,6 % der Radioaktivität im Urin und 3,8 ± 0,9 % in den Fäzes aufgefunden. Mindestens 75 % der nach bis zu 216 Stunden im Urin aufgefundenen Radioaktivität (84,7 ± 7,8 % der Dosis) entfielen auf das Glukuronid des Carbinolmetaboliten, etwa 9 % auf zwei nicht identifizierte Metaboliten und 6 % auf unverändertes Letrozol.


Die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit im Plasma beträgt etwa 2 Tage. Bei täglicher Verabreichung von 2,5 mg werden innerhalb von 2-6 Wochen Steady-State-Konzentrationen erreicht. Die Plasmakonzentrationen liegen im Steady-State etwa 7-mal höher als nach einer Einzeldosis von 2,5 mg und sind 1,5- bis 2-mal höher als die Werte, die aus den Konzentrationen nach einer Einzeldosis vorhergesagt wurden, was auf eine geringe Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol bei täglicher Einnahme von 2,5 mg verweist. Da sich die Steady-State-Konzentrationen im Verlauf der Zeit nicht verändern, kann geschlossen werden, dass es zu keiner kontinuierlichen Kumulation von Letrozol kommt.


Das Alter der Probandinnen hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol.


Spezielle Patientengruppen:

In einer Studie an 19 Freiwilligen mit unterschiedlicher Nierenfunktion (24-Stunden-Kreatinin-Clearance 9-116 ml/min) wurde nach Einzeldosen von 2,5 mg keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol festgestellt. In einer ähnlichen Studie an Freiwilligen mit unterschiedlicher Leberfunktion lagen die mittleren AUC-Werte bei Probanden mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score B) um 37 % höher als bei Gesunden; sie blieben jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Versuchspersonen ohne Einschränkung der Leberfunktion gefunden wird. Ein Vergleich der Pharmakokinetik von Letrozol nach einmaliger oraler Gabe an 8 männliche Patienten mit Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score C) mit derjenigen bei gesunden Freiwilligen (n=8) ergab eine Zunahme der AUC und Halbwertszeit um 95 % bzw. 187 %. Daher sollte Letrozol bei diesen Patientinnen mit Vorsicht und nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.



5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


In verschiedenen präklinischen Sicherheitsstudien an den üblichen Tierarten wurden keine Hinweise auf systemische Toxizität oder Zielorgantoxizität festgestellt.


Die wichtigsten Befunde, die in Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden mit wiederholter Verabreichung während bis zu 12 Monaten festgestellt wurden, konnten der pharmakologischen Wirkung der Substanz zugeschrieben werden. Die Dosierung, bei der keine unerwünschten Effekte zu sehen waren, betrug bei beiden Tierarten 0,3 mg/kg KG.


Sowohl in vitro als auch in vivo durchgeführte Untersuchungen zum mutagenen Potential von Letrozol ergaben keine Hinweise auf eine Genotoxizität.


An männlichen Ratten wurden in einer Karzinogenitätsstudie über 104 Wochen keine mit der Behandlung in Beziehung stehende Tumoren festgestellt. Mit allen Dosierungen von Letrozol wurde bei weiblichen Ratten eine reduzierte Inzidenz benigner und maligner Mammatumoren gefunden.


Die orale Verabreichung von Letrozol führte bei trächtigen Ratten zu einer leicht erhöhten Inzidenz fetaler Missbildungen. Ob dies jedoch eine indirekte Auswirkung des pharmakologischen Effekts, d. h. der Hemmung der Östrogenbiosynthese, oder ein direkter substanzeigener Effekt von Letrozol war, konnte nicht aufgezeigt werden (siehe Empfehlungenin Abschnitt 4.3 und 4.6).


Die präklinischen Beobachtungen beschränken sich auf solche, die sich auf die anerkannte pharmakologische Wirkung zurückführen lassen. Dies ist das Einzige, das aus den Tierversuchen zur Unbedenklichkeit der Substanz beim Gebrauch am Menschen abgeleitet werden kann.



6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Lactosemonohydrat

Maisstärke

mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Hypromellose

Hyprolose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Talkum

Baumwollsamenöl

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.



6.3 Dauer der Haltbarkeit


30 Monate


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


PVC/Aluminium-Blisterpackung


Packungsgrößen:

10 Filmtabletten

30 Filmtabletten

100 Filmtabletten (10 x 10 Filmtabletten)


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung<und sonstige Hinweise zur Handhabung>


Keine besonderen Anforderungen.


7. Inhaber der Zulassung


Gedeon Richter Plc.

Gyömröi útca 19-21

1103 Budapest

Ungarn


8. Zulassungsnummer


68970.00.00


9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung


<{TT/MM/JJJJ}> <{TT Monat JJJJ}>


10. Stand der Information


{MM/JJJJ}


11 Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig