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Mipyrin

Document: 23.11.2011   Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Mipyrin®

250 mg Acetylsalicylsäure, 200 mg Paracetamol, 50 mg Coffein

Tabletten


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


1 Tablette enthält 250mg Acetylsalicylsäure, 200mg Paracetamol, 50mg Coffein.


Sonstige Bestandteile: Enthält Weizenstärke.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM


Tabletten

Weiße, flache Tabletten


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete

Für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren bei akuten leichten bis mäßig starken Schmerzen.


Bitte beachten Sie die Angaben für Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Falls nicht anders verordnet, ist die übliche Dosis:


Alter

Einzeldosis

Tagesgesamtdosis

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

1 - 2 Tablet­ten

(entsprechend 250 - 500 mg Acetylsalicylsäure, 200 - 400 mg Paracetamol und 50 - 100 mg Coffein)

bis zu 6 Tabletten

(entsprechend 1500 mg Acetylsalicylsäure, 1200 mg Paracetamol und 300 mg Coffein)

Die Einzeldosis kann, falls erforderlich, in Abständen von etwa 4 - 8 Stunden bis zu 3mal täglich eingenommen werden.


Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten sind in etwas Flüssigkeit gelöst oder unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit einzuneh­men. Nicht auf nüchternen Magen einnehmen.


Schmerzmittel sollen ohne ärztlichen oder zahnärztlichen Rat nicht länger als 3 - 4 Tage und nicht in höherer Dosierung angewendet werden.


Besondere Patientengruppen


Leberinsuffizienz und leichte Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen sowie Gilbert-Syndrom muss die Dosis vermindert bzw. das Einnahme-Intervall verlängert werden.


Schwere Niereninsuffizienz

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) muss ein Dosisintervall von mindestens 8 Stunden eingehalten werden.


Ältere Patienten

Es ist keine spezielle Dosisanpassung erforderlich.


4.3 Gegenanzeigen

Mipyrin® darf nicht angewendet werden


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei Patienten mit:


Um das Risiko einer Überdosierung zu vermeiden, sollte sichergestellt werden, dass gleichzeitig eingenommene Medikamente kein Paracetamol enthalten.

Allgemein sollen Paracetamol-haltige Arzneimittel ohne ärztlichen oder zahnärztlichen Rat nur we­nige Tage und nicht in erhöhter Dosis angewendet werden.


Gastrointestinale Wirkungen

Die gleichzeitige Gabe von Acetylsalicylsäure und anderen NSAR einschließlich COX-2-selektiven Inhibitoren sollte vermieden werden.


Während der Behandlung mit allen NSAR sind schwerwiegende gastrointestinale Blutungen, Ge­schwüre oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang, zu jedem Zeitpunkt der Therapie mit oder ohne Warnsignale oder früheren schwerwiegenden gastrointestinalen Nebenwirkungen, berichtet worden.

Bei älteren Menschen kommt es unter NSAR-Therapie häufiger zu unerwünschten Wirkungen, insbesondere Blutungen und Perforationen im Gastrointestinaltrakt, die lebensbedrohlich sein können.


Patienten mit einer Anamnese gastrointestinaler Toxizität, insbesondere in höherem Alter, sollen jedes ungewöhnliche Symptom im Magen-Darm-Bereich (vor allem gastrointestinale Blutungen) melden, insbesondere zu Beginn einer Therapie.


Vorsicht ist bei Patienten geboten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die das Ri­siko für Ulzera oder Blutungen erhöhen können, wie z. B. orale Kortikoide, Antikoagulantien (wie z. B. Warfarin), selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren oder Thrombozyten-Aggregati­onshemmer (wie z. B. Acetylsalicylsäure in geringen Dosen zur Behandung kardiovaskulärer Er­krankungen).


Beim Auftreten von gastrointestinalen Blutungen oder Ulzera soll die Behandlung mit Acetylsa­licylsäure abgebrochen werden.


Das Risiko einer gastrointestinalen Blutung, Ulzeration und Perforation erhöht sich mit ansteigen­der Dosis der NSAR, für Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere in Verbindung mit den Komplikationen Blutung oder Perforation (siehe Abschnitt 4.3) und für ältere Patienten. Diese Patientengruppen sollten einleitend mit der niedrigsten möglichen Dosis behandelt werden. Eine Behandlung mit NSAR in Kombination mit protektiven Arzneimitteln (z. B. Misoprostol oder Proto­nenpumpen-Hemmer) sollte in diesen Fällen in Erwägung gezogen werden. Dies gilt auch für Pa­tienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die das Risiko gastrointestinaler Neben­wirkungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).


Sonstige Hinweise

Bei dauerhafter Einnahme von Schmerzmitteln können Kopfschmerzen auftreten, die zu erneuter Einnahme führen und damit wiederum eine Fortdauer der Kopfschmerzen bewirken können.


Die gewohnheitsmäßige Einnahme von Schmerzmitteln kann zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen. Dieses Risiko ist beson­ders groß, wenn mehrere verschiedene Schmerzmittel kombiniert eingenommen werden.


Bei abruptem Absetzen nach längerem hoch dosiertem, nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch von Analgetika können Kopfschmerzen sowie Müdigkeit, Muskelschmerzen, Nervosität und vege­tative Symptome auftre­ten. Die Symptomatik klingt innerhalb weniger Tage nach Absetzen ab. Bis dahin soll die Wiedereinnahme von Schmerzmitteln unterbleiben und die erneute Einnahme soll nicht ohne ärztlichen Rat erfolgen.


Acetylsalicylsäure vermindert in niedriger Dosierung die Harnsäureausscheidung. Bei Patienten, die bereits zu geringer Harnaussäurescheidung neigen, kann dies unter Umständen einen Gicht­anfall auslösen.


Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kür­zesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2).


Bei Anwendung von NSAR’s können durch gleichzeitigen Genuss von Alkohol wirkstoffbedingte Nebenwirkungen, insbesondere solche, die den Gastrointestinaltrakt oder das zentrale Nerven­system betreffen, verstärkt werden.


Bei hohem Fieber, Anzeichen einer Sekundärinfektion oder Anhalten der Symptome über mehr als drei Tage, muss der Arzt konsultiert werden.


Kinder und Jugendliche

Über die Anwendung der fixen Kombination bei Kindern und Jugendlichen liegen keine ausrei­chenden Erkenntnisse vor. Darüber hinaus soll wegen des Anteils an Acetylsalicylsäure die fixe Kombination bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit fieberhaften Erkrankungen nur auf ärztliche Anwei­sung und nur dann angewendet werden, wenn andere Maßnahmen nicht wirken. Sollte es bei die­sen Erkrankungen zu lang anhaltendem Erbrechen kommen, so kann dies ein Zeichen des sehr seltenen, aber lebensbedrohlichen Reye-Syndroms sein.


Weizenstärke kann geringe Mengen Gluten enthalten, die aber auch für Patienten, die an Zöliakie leiden, als verträglich gelten.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Acetylsalicylsäure

Verstärkung der Wirkung bis hin zu erhöhtem Nebenwirkungsrisiko:


Abschwächung der Wirkung:


Paracetamol


Auswirkungen auf Laborwerte

Die Einnahme von Paracetamol kann die Harnsäurebestimmung mittels Phosphorwolframsäure sowie die Blutzuckerbestimmung mittels Glucose-Oxydase-Peroxydase beeinflussen.


Coffein


4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit des Kombinationspräparates in der Schwangerschaft vor, sondern nur Daten über die Anwendung der einzelnen Wirkstoffe.


Acetylsalicylsäure

Eine Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryo­nale/fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der An­wendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Es wird ange­nommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt. Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu erhöhtem prä- und post-implantärem Verlust und zu embryofetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen ver­schiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten.


Während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimesters sollte Acetylsalicylsäure nur gege­ben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls Acetylsalicylsäure von einer Frau angewen­det wird, die versucht schwanger zu werden, oder wenn Acetylsalicylsäure während des ersten und zweiten Trimesters der Schwangerschaft angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig und die Dauer der Anwendung so kurz wie möglich gehalten werden.


Während es dritten Schwangerschaftstrimesters können alle Prostaglandinsynthesehemmer:

den Fetus folgenden Risiken aussetzen:

die Mutter und das Kind, am Ende der Schwangerschaft, folgenden Risiken aussetzen:


Daher ist Acetysalicylsäure während des dritten Schwangerschaftstrimesters kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).


Paracetamol

Epidemiologische Daten zur oralen Anwendung therapeutischer Dosen Paracetamol geben keinen Hinweis auf mögliche unerwünschte Nebenwirkungen auf die Schwangerschaft oder die Gesund­heit des Feten/Neugeborenen. Prospektive Daten zur Überdosierung während der Schwanger­schaft zeigten keinen Anstieg des Risikos von Fehlbildungen. Reproduktionsstudien zur oralen Anwendung ergaben keinen Hinweis auf das Auftreten von Fehlbildungen oder Fetotoxizität.


Coffein

Für Coffein ist bei therapeutisch relevanten Dosen oder auch Kaffeegenuss kein erhöhtes Risiko in Bezug auf Schwangerschaftsverlauf und Entwicklung des Kindes beobachtet worden. Tierexpe­rimentelle Studien haben für sehr hohe Dosen an Coffein eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).


Stillzeit

Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein, die Wirkstoffe von Mipyrin®, gehen in die Mutter­milch über. Während der Stillzeit kann das Befinden und Verhalten des Säuglings durch mit der Muttermilch aufgenommenes Cof­fein beeinträchtigt werden.

Nachteilige Folgen für den Säugling durch Paracetamol und Acetyl­salicylsäure sind bisher nicht bekannt geworden. Bei kurzfristiger Anwendung der empfohlenen Dosis wird eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht erforderlich sein. Bei längerer An­wendung bzw. Einnahme höherer Dosen sollte dennoch abgestillt werden.


Fertilität

Es existiert eine gewisse Evidenz dafür, dass Arzneistoffe, die die Cyclooxygenase/­Prostagladin­synthese hemmen, die weibliche Fertilität über eine Wirkung auf die Ovulation beeinträchtigen können. Dies ist nach Absetzen der Behandlung reversibel.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Ma­schi­nen

Es sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich.


4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:


Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


Die Aufzählung der folgenden unerwünschten Wirkungen umfasst alle bekannt gewordenen Ne­benwirkungen unter der Behandlung mit Acetylsalicylsäure, Paracetamol sowie mit Coffein, auch solche unter hoch dosierter Langzeittherapie.


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten:

Veränderungen des Blutbildes wie z. B. Thrombozytopenie, Agranulozytose


Häufigkeit nicht bekannt:

Blutungen, wie z. B. Nasenbluten, Zahnfleischbluten oder Hautblutungen mit einer möglichen Verlängerung der Blutungszeit. Diese Wirkung kann über 4 bis 8 Tage nach der Einnahme anhal­ten.

Selten bis sehr selten sind auch schwerwiegende Blutungen wie z. B. intracerebrale Blutungen, besonders bei Patienten mit nicht eingestelltem Bluthochdruck und/oder gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulantien berichtet worden, die in Einzelfällen lebensbedrohlich sein können.


Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:

Überempfindlichkeitsreaktionen wie z. B. Hautreaktionen (einfache Hautrötung bis hin zu Urtikaria)


Selten:

Überempfindlichkeitsreaktionen eventuell mit Blutdruckabfall, Anfällen von Atemnot (z. B. Bron­chospasmus), anaphylaktischem Schock, Quincke-Ödeme vor allem bei Asthmatikern


Stoffwechsel- und Ernaehrungsstoerungen

Sehr selten:

Hypoglykämie


Erkrankungen des Nervensystems

Häufigkeit nicht bekannt:

Schlaflosigkeit, innere Unruhe, Sehstörungen


Kopfschmerzen, Schwindel, gestörtes Hörvermögen, Ohrensausen (Tinnitus) und mentale Verwir­rung können Anzeichen einer Überdosierung sein.


Herzerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt:

Tachykardie


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:

Magen-Darm-Beschwerden wie z. B. Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen.


Selten:

Magen-Darm-Blutungen, die sehr selten zu einer Eisenmangelanämie führen können. Magen-Darmgeschwüre, unter Umständen mit Blutung und Perforation, insbesondere bei älteren Patien­ten.

Bei abdominalen Schmerzen, Teerstuhl oder Hämatemesis wird der Patient aufgefordert, das Arz­neimittel abzusetzen und sofort den Arzt zu informieren.


Leber- und Gallenerkrankungen

Selten:

Erhöhungen der Leberwerte (z. B. Transaminasen) wurden beobachtet.


Sehr selten:

Leberfunktionsstörungen


Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten:

Schwere Hautreaktionen wie Hautausschlag mit Rötung und Blasenbildung (z. B. Erythema exsu­dativum multiforme)


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten:

Nierenfunktionsstörungen


Es liegen keine Erkenntnisse vor, dass bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch die fixe Kom­bination Umfang und Art der Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen verstärkt oder im Spektrum erweitert werden.


Weizenstärke kann Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen.


4.9 Überdosierung

Ein Intoxikationsrisiko besteht insbesondere bei älteren Menschen, kleinen Kindern, Personen mit Lebererkrankungen, chronischem Alkoholmissbrauch, chronischer Fehlernährung und bei gleich­zeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die zu einer Enzyminduktion führen. In diesen Fällen kann eine Überdosierung zum Tod führen.


Symptomatologie

Die Symptome einer Überdosierung von Mipyrin® setzen sich aus den Symptomen der Intoxikati­onen mit den Einzelstoffen zusammen.


Acetylsalicylsäure

Mäßige Intoxikation:

Tinnitus, Hörstörungen, Kopfschmerzen, und Vertigo werden in allen Fällen von Überdosierung festgestellt und können durch Reduzierung der Dosierung rückläufig sein.


Schwere Intoxikation:

Fieber, Hyperventilation, Ketose, respiratorische Alkalose, metabolische Azidose, Koma, kardi­ovaskulärer Schock, Atemversagen, schwere Hypoglykämie.


Paracetamol

In der Regel treten Symptome innerhalb von 24 Stunden auf: Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Blässe und Unterleibsschmerzen. Danach kann es zu einer Besserung des subjektiven Befindens kommen, es bleiben jedoch leichte Leibschmerzen als Hinweis auf eine Leberschädigung.

Eine Überdosierung mit ca. 6 g oder mehr Paracetamol als Einzeldosis bei Erwachsenen oder mit 140 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis bei Kindern führt zu Leberzellnekrosen, die zu einer to­talen irreversiblen Nekrose und später zu hepatozellulärer Insuffizienz, metabolischer Azidose und Enzephalopathie führen können. Diese wiederum können zu Koma, auch mit tödlichem Ausgang, führen. Gleichzeitig wurden erhöhte Konzentrationen der Lebertransaminasen (AST, ALT), Laktat­dehydrogenase und des Bilirubins in Kombination mit einer erhöhten Prothrombinzeit beobachtet, die 12 bis 48 Stunden nach der Anwendung auftreten können. Klinische Symptome der Leber­schäden werden in der Regel nach 2 Tagen sichtbar und erreichen nach 4 bis 6 Tagen ein Maxi­mum.

Auch wenn keine schweren Leberschäden vorliegen, kann es zu akutem Nierenversagen mit akuter Tubulusnekrose kommen. Zu anderen, leberunabhängigen Symptomen, die nach einer Überdosierung mit Paracetamol beobachtet wurden, zählen Myokardanomalien und Pankreatitis.


Coffein

Vergiftungssymptome können ab 1 g Coffein auftreten, wenn es in kurzer Zeit aufgenommen wird. Es können zentralnervöse Symptome wie Krampfanfälle und Herz-Kreislauf-Reaktionen (Ta­chykardie, Myokardschäden) auftreten.


Notfallbehandlung


Acetylsalicylsäure


Paracetamol

Bereits bei Verdacht auf Intoxikation mit Paracetamol ist in den ersten 10 Stunden die intravenöse Gabe von SH-Gruppen-Donatoren wie z. B. N-Acetyl-Cystein sinnvoll. N-Acetylcystein kann aber auch nach 10 und bis zu 48 Stunden noch einen gewissen Schutz bieten. In diesem Fall erfolgt eine längerfristige Einnahme. Durch Dialyse kann die Plasmakonzentration von Paracetamol ab­gesenkt werden. Bestimmungen der Plasmakonzentration von Paracetamol sind empfehlenswert.


Coffein

Zentrale Symptome und Krampfanfälle können mit Benzo­diazepinen behandelt werden; eine sup­raventrikuläre Tachykardie kann mit ß-Rezepto­r-Blockern, wie z. B. Propranolol, intravenös be­herrscht werden.


Die weiteren Therapiemöglichkeiten zur Behandlung einer Intoxikation richten sich nach Ausmaß, Stadium und klinischen Symptomen entsprechend den üblichen Maßnahmen in der Intensivmedi­zin.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetisches Kombinationspräparat

ATC-Code: N02BA51, N02BE51


Acetylsalicylsäure gehört zur Gruppe der säurebildenden nichtsteroidalen Antiphlogistika mit anal­getischen, antipyretischen und antiphlogistischen Eigenschaften. Ihr Wirkungsmechanismus be­ruht auf der irreversiblen Hemmung von Cyclo-Oxygenase-Enzymen, die an der Prostaglandin­synthese beteiligt sind. Acetylsalicylsäure hemmt außerdem die Thrombozytenaggregation, da sie die Synthese von Thromboxan A2 in den Thrombozyten blockiert.


Paracetamol hat eine analgetische, antipyretische und sehr schwache antiphlogistische Wirkung. Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt. Nachgewiesen ist eine ausgeprägte Hem­mung der cerebralen Prostaglandin­synthese, während die periphere Prostaglandin­synthese nur schwach gehemmt wird. Ferner inhibiert Paracetamol den Effekt endogener Pyrogene auf das hy­pothalamische Temperaturregulationszentrum.


Coffein hebt beim Menschen kurzfristig Ermüdungserscheinungen auf und fördert die psychische Leistungsbereitschaft und -fähigkeit. Coffein wirkt nach Gabe therapeutischer Dosen vorwiegend als Antagonist an Adenosinrezeptoren. Dadurch wird die hemmende Wirkung von Adenosin auf das ZNS vermindert.


Acetylsalicylsäure und Paracetamol besitzen verschiedene sich ergänzende Wirkungsmechanis­men und eine in etwa gleiche Wirkdauer. In verschiedenen Tierversuchen ist eine additive Wir­kung für Analgesie und bei Hyperthermie belegt. In einer humanpharmakologischen Untersuchung konnte experimentell eine additive analgetische Wirkung bestimmt werden. Die relative analgeti­sche Wirkungsstärke der Kombination von Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein wird in verschiedenen Studien zwischen 1,3 und 1,7 gegenüber der gleichen Menge ASS/Paracetamol (je 1) angegeben und führt zu einer entsprechenden Einsparung analgetischer Substanz. Die Zeit bis zum Eintritt der analgetischen Wirkung des Paracetamols wird durch Coffein in verschiedenen Studien um 19 - 45 % (Mittelwerte der Studien) verkürzt. Die Zeit bis zum Erreichen der maxima­len analgetischen Wirkung der Acetylsalicylsäure wird durch Coffein im Verhältnis auf die Hälfte gekürzt.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Acetylsalicylsäure

Nach oraler Verabreichung wird Acetylsalicylsäure schnell und vollständig aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Während und nach der Resorption wird Acetylsalicylsäure in ihren aktiven Hauptmetaboliten Salicylsäure umgewandelt. Die maximalen Plasmaspiegel von Acetylsalicyl­säure und Salicylsäure werden nach 10 - 20 Minuten beziehungsweise 0,3 - 2 Stunden erreicht.

Sowohl Acetylsalicylsäure als auch Salicylsäure werden weitgehend an Plasmaproteine gebunden und schnell in alle Teile des Körpers verteilt. Salicylsäure tritt in die Muttermilch über und ist pla­zentagängig. Salicylsäure wird vor allem durch Metabolisierung in der Leber eliminiert; die Meta­boliten sind Salicylursäure, Salicylphenolglucuronid, Salicylacylglucuronid, Gentisinsäure und Gentisursäure.

Die Eliminationskinetik von Salicylsäure ist dosisabhängig, da der Metabolismus durch die Kapa­zität der Leberenzyme begrenzt wird. Die Eliminationshalbwertzeit variiert daher und liegt nach niedrigen Dosen zwischen 2 bis 3 Stunden, während sie nach hohen Dosen bis zu etwa 15 Stun­den beträgt. Salicylsäure und ihre Metaboliten werden vor allem über die Nieren ausgeschieden.


Paracetamol

Nach oraler Gabe wird Paracetamol rasch und vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentra­tionen werden 30 bis 60 Minuten nach der Einnahme erreicht.

Paracetamol verteilt sich rasch in allen Geweben. Blut-, Plasma- und Speichelkonzentrationen sind vergleichbar. Die Plasmaproteinbindung ist gering.

Paracetamol wird vorwiegend in der Leber auf hauptsächlich zwei Wegen metabolisiert: Konjuga­tion mit Glucuronsäure und Schwefelsäure. Bei Dosen, die die therapeutische Dosis übersteigen, ist der zuletzt genannte Weg rasch gesättigt. Ein geringer Teil der Metabolisierung erfolgt über den Katalysator Cytochrom P 450 (hauptsächlich CYP2E1) und führt zur Bildung des Metaboliten N-Acetyl-p-benzochinonimin, der normalerweise rasch durch Glutathion entgiftet und durch Cys­tein und Mercaptursäure gebunden wird. Im Falle einer massiven Intoxikation ist die Menge dieses toxischen Metaboliten erhöht.

Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend im Urin. 90% der aufgenommenen Menge werden innerhalb von 24 Stunden vorwiegend als Glucuronide (60 bis 80%) und Sulphatkonjugate (20 bis 30%) über die Nieren ausgeschieden. Weniger als 5% werden in unveränderter Form ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt in etwa zwei Stunden. Bei Leber- und Nierenfunktionsstörungen, nach Überdosierungen sowie bei Neugeborenen ist die Halbwertszeit verlängert. Das Maximum der Wirkung und die durchschnittliche Wirkdauer (4 - 6 Stunden) korrelieren in etwa mit der Plas­makonzentration.


Niereninsuffizienz

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) ist die Ausscheidung von Para­cetamol und seinen Metaboliten verzögert.


Ältere Patienten

Die Fähigkeit zur Konjugation ist unverändert.


Coffein

Nach oraler Gabe wird Coffein rasch und nahezu vollständig resorbiert (t1/2 = 2 - 13 Minuten) und ist praktisch vollstän­dig bioverfügbar. Nach Einnahme von 5 mg/kg wurde die Cmax innerhalb 30 - 40 min erreicht. Die Plasmaproteinbindung schwankt zwischen 30 und 40 % und das Verteilungs­volumen beträgt 0,52 - 1,06 l/kg. Coffein verteilt sich in alle Kompartimente, passiert rasch die Blut-Hirn- und die Plazentaschranke und tritt auch in die Muttermilch über.

Die Plasmahalbwertzeit liegt zwischen 4,1 und 5,7 Stunden, wobei intra- und interindividuelle Schwankungen zu Werten von bis zu 9 oder 10 Stunden geführt haben.

Coffein und seine Metabolite werden überwiegend renal eliminiert. Im Harn, gesammelt über 48 Stunden, fanden sich bis zu 86 % der applizierten Dosis, wovon nur maximal 1,8 % unverändertes Coffein war. 1-Methylharn­säure (12 - 38 %), 1-Methylxanthin (8 - 19 %) und 5-Acetylamino-6-amino-3-methyl-uracil (15 %) sind die Hauptmetabolite.

Die Faeces enthielten nur 2 - 5 % der Dosis. Als Hauptmetabolit wurde 1,7-Dimethylharnsäure identifiziert, die 44 % der Gesamtmenge ausmachte.


Fixe Kombination

Eine relevante gegenseitige Beeinflussung der drei Kombinationspartner in Bezug auf die pharma­kokinetischen Kenndaten ist nach bisheriger Beobachtung nicht gegeben.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Acetylsalicylsäure

In tierexperimentellen Untersuchungen traten neben den bereits unter "Nebenwirkungen" be­schriebenen Effekten Nierenschäden nach Verabreichung hoher Acetylsalicylsäuredosen auf.


Acetylsalicylsäure wurde ausführlich in vitro und in vivo bezüglich mutagener Wirkungen unter­sucht. Die Gesamtheit der Befunde ergibt keine relevanten Verdachtsmomente für eine mutagene Wirkung. Gleiches gilt für Untersuchungen zur Kanzerogenität.

Salicylate haben in Tierversuchen an mehreren Tierspezies teratogene Wirkungen gezeigt (z. B. kardiale Missbildungen, skelettale Missbildungen und Bauchwanddefekte). Implantationsstörun­gen, embryo- und fetotoxische Wirkungen sowie Störungen der Lernfähigkeit sind bei Nachkom­men nach pränataler Exposition beschrieben worden.


Paracetamol

In Tierversuchen zur akuten, subchronischen und chronischen Toxizität von Paracetamol, an Ratte und Maus, wurden gastrointestinale Läsionen, Veränderungen im Blutbild, degenerative Veränderungen des Leber- und Nierenparenchyms sowie Nekrosen beobachtet. Der Grund für diese Veränderungen ist einerseits im Wirkungsmechanismus und andererseits im Metabolismus von Paracetamol zu suchen. Diejenigen Metaboliten, die vermutlich Ursache der toxischen Wir­kung und der daraus folgenden Veränderungen an Organen sind, wurden auch beim Menschen gefunden. Während einer Langzeitanwendung (das heißt 1 Jahr) im Bereich maximaler therapeu­tischer Dosen wurden auch sehr seltene Fälle einer reversiblen chronischen aggressiven Hepatitis beobachtet. Bei subtoxischen Dosen können nach dreiwöchiger Einnahme Intoxikationssymptome auftreten. Daher sollte Paracetamol nicht über längere Zeit und nicht in höheren Dosen einge­nommen werden.


Umfangreiche Untersuchungen ergaben keine Evidenz für ein relevantes genotoxisches Risiko von Paracetamol im therapeutischen, das heißt nicht-toxischen Dosisbereich.


Aus Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen liegen keine Hinweise auf relevante tumori­gene Effekte in nicht-hepatotoxischen Dosierungen von Paracetamol vor.


Paracetamol passiert die Plazenta. Aus Tierstudien und den bisherigen Erfahrungen an Menschen ergeben sich keine Hinweise auf Fruchtschädigungen.


Coffein

Vergiftungssymptome können ab 1 g Coffein auftreten, wenn es in kurzer Zeit aufgenommen wird. Die tödlichen Coffein-Dosen liegen zwischen 3 und 10 g.


Coffein besitzt, wie andere Methylxanthine auch, in-vitro ein chromosomenbrechendes Potential. Die Gesamtheit der wissenschaftlichen Untersuchungen zum Metabolismus und zur Mutagenität von Coffein deutet jedoch darauf hin, dass in-vivo keine mutagenen Wirkungen zu erwarten sind. Aus Langzeitstudien an Mäusen und Ratten ergaben sich keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung von Coffein.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Stearinsäure (Ph. Eur.), Weizenstärke, Maisstärke, Talkum


6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.


6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung


Mipyrin® ist in Packungen zu 10 und 20 Tabletten erhältlich.


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.


7. INHABER DER ZULASSUNG


CNP Pharma GmbH

Marienplatz 10 - 12

94081 Fürstenzell

Tel.: 08502/9184-200

Fax.: 08502/9184-491


8. ZULASSUNGSNUMMER


6154157.00.00


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


03.09.2004


10. STAND DER INFORMATION


November 2011


Verkaufsabgrenzung


Apothekenpflichtig