1. Bezeichnung der Arzneimittel

Mirtazapin-TEVA^®15 mg Filmtabletten

Mirtazapin-TEVA^®30 mg Filmtabletten

Mirtazapin-TEVA^®45 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Mirtazapin-TEVA 15 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 15 mg Mirtazapin.

Mirtazapin-TEVA 30 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 30 mg Mirtazapin.

Mirtazapin-TEVA 45 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 45 mg Mirtazapin.

Sonstige Bestandteile:

15 mg: Jede Tablette enthält 107,7 mg Lactose.

30 mg: Jede Tablette enthält 215,3 mg Lactose.

45 mg: Jede Tablette enthält 323,0 mg Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Mirtazapin-TEVA 15 mg Filmtabletten

Gelbe, runde Filmtablette. Die Filmtablette ist auf einer Seite mit einer Bruchrille versehen. Die eine Hälfte ist mit „9“ und die andere Hälfte mit „3“ markiert. Die andere Seite der Filmtablette ist mit der Zahl „7206“ gekennzeichnet. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Mirtazapin-TEVA 30 mg Filmtabletten

Rotbraune, runde Filmtablette. Die Filmtablette ist auf einer Seite mit einer Bruchrille versehen. Die eine Hälfte ist mit „9“ und die andere Hälfte mit „3“ markiert. Die andere Seite der Filmtablette ist mit der Zahl „7207“ gekennzeichnet. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Mirtazapin-TEVA 45 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, runde Filmtablette. Die eine Seite der Filmtablette ist mit der Zahl „93“ markiert. Die andere Seite ist mit der Zahl „7208“ gekennzeichnet.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Episoden einer Major Depression

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zum Einnehmen.

Erwachsene

Die wirksame Tagesdosis liegt üblicherweise zwischen 15 mg und 45 mg; die Anfangsdosis beträgt 15 mg oder 30 mg.

Die antidepressive Wirkung von Mirtazapin zeigt sich in der Regel nach einer Behandlungszeit von 1-2 Wochen. Bei Anwendung der geeigneten therapeutischen Dosis wird üblicherweise ein Ansprechen innerhalb von 2-4 Wochen erreicht. Wenn bis zu diesem Zeitpunkt kein zufriedenstellendes Ansprechen erreicht wurde, kann die Dosis bis zum Maximum gesteigert werden. Wird innerhalb von 2-4 Wochen Behandlung mit der Maximaldosis kein Ansprechen beobachtet, sollte die Therapie schrittweise abgesetzt werden.

Ältere Patienten

Die empfohlene Dosis ist identisch mit der für Erwachsene empfohlenen Dosis. Änderungen, insbesondere Dosiserhöhungen, müssen vorsichtig und unter enger Überwachung erfolgen.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Mirtazapin sollte nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden, da die Wirksamkeit in zwei klinischen Kurzzeitstudien nicht nachgewiesen wurde (siehe Abschnitt 5.1) und Bedenken hinsichtlich der Sicherheit vorliegen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Niereninsuffizienz

Die Elimination von Mirtazapin kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 40 ml/min) verzögert sein. Dies muss berücksichtigt werden, wenn dieser Patientengruppe Mirtazapin verordnet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Leberinsuffizienz

Die Clearance von Mirtazapin kann bei Patienten mit Leberinsuffizienz verringert sein. Dies sollte bei der Verordnung von Mirtazapin an diese Patientengruppe berücksichtigt werden, insbesondere bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, da Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Halbwertzeit von Mirtazapin beträgt 20-40 Stunden. Deshalb kann das Arzneimittel als tägliche Einmaldosis eingenommen werden. Es sollte vorzugsweise als Einmaldosis unmittelbar vor dem Schlafengehen eingenommen werden.

Die Mirtazapin-Tagesdosis kann auch auf zwei Teildosen verteilt eingenommen werden (eine Dosis morgens und eine abends vor dem Schlafengehen). Die größere Dosis sollte abends eingenommen werden.

Die Filmtabletten sollten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.

Nach Erreichen einer optimalen klinischen Wirkung und der Symptomfreiheit des Patienten sollte die Behandlung für 4-6 Monate fortgesetzt werden.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Mirtazapin durch schrittweise Dosisverringerung zu beenden, um Absetzreaktionen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber Mirtazapin oder einem der sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung von Mirtazapin mit Monoaminoxidase(MAO)-Hemmern (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Mirtazapin-TEVA sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet, als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte auf Grund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung.

Suizid / Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn der Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen, einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten. Auf Grund der Möglichkeit eines Suizids soll dem Patienten, insbesondere zu Beginn der Behandlung, nur eine begrenzte Anzahl von Mirtazapin-TEVA Filmtabletten ausgehändigt werden.

Knochenmarkdepression

In Verbindung mit der Anwendung von Mirtazapin gab es Berichte über das Auftreten von Knochenmarksuppression, die sich gewöhnlich als Granulozytopenie oder Agranulozytose manifestiert. In klinischen Studien mit Mirtazapin wurde in seltenen Fällen über das Auftreten einer reversiblen Agranulozytose berichtet. Nach der Markteinführung von Mirtazapin wurden sehr wenige Fälle von Agranulozytose berichtet.

Die meisten waren reversibel, aber einige Fälle waren tödlich. Die tödlichen Fälle betrafen hauptsächlich Patienten über 65 Jahre. Der behandelnde Arzt sollte auf Fieber, Halsschmerzen, Stomatitis und andere Anzeichen und Symptome einer Infektion achten. Bei Auftreten solcher Symptome ist die Therapie abzubrechen und eine vollständige Kontrolle des Blutbildes durchzuführen.

Gelbsucht

Bei Auftreten von Gelbsucht sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Bedingungen, die eine Überwachung erfordern

Eine sorgfältige Dosierung sowie eine regelmäßige und engmaschige Überwachung ist notwendig bei Patienten mit:

• Epilepsie oder hirnorganischem Psychosyndrom: Obwohl klinische Erfahrungen darauf hinweisen, dass epileptische Anfälle unter einer Behandlung mit Mirtazapin ebenso wie bei anderen Antidepressiva nur selten auftreten, sollte bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese Mirtazapin mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden. Die Behandlung sollte bei Patienten, bei denen Anfälle neu auftreten oder bei denen eine Erhöhung der Anfallshäufigkeit beobachtet wird, abgesetzt werden.

• Leberinsuffizienz: Nach einer oralen Einmaldosis von 15 mg Mirtazapin war die Clearance von Mirtazapin bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um etwa 35 % verringert. Die durchschnittliche Plasmakonzentration von Mirtazapin erhöhte sich um etwa 55 %.

• Niereninsuffizienz: Nach einer oralen Einmaldosis von 15 mg Mirtazapin war die Clearance von Mirtazapin bei Patienten mit mäßiger (Kreatinin-Clearance < 40 ml/min) und schwerer (Kreatinin-Clearance ≤ 10 ml/min) Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um etwa 30 % bzw. 50 % verringert. Die durchschnittliche Plasmakonzentration von Mirtazapin erhöhte sich um etwa 55 % bzw. 115 %. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) wurden keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt.

• Herzerkrankungen wie Erregungsleitungsstörungen, Angina pectoris oder kurz vorangegangener Myokardinfarkt, bei denen die üblichen Vorsichtmaßnahmen zu treffen sind und eine Begleitmedikation vorsichtig erfolgen sollte.

• niedrigem Blutdruck

• Diabetes mellitus: Bei Patienten mit Diabetes kann die glykämische Kontrolle durch Antidepressiva beeinflusst werden. Die Dosierung von Insulin und/oder oralen Antidiabetika muss möglicherweise angepasst werden, und es wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Wie bei anderen Antidepressiva sollte Folgendes beachtet werden:

• Unter der Behandlung mit Antidepressiva können sich bei Patienten mit schizophrenen oder psychotischen Störungen die psychotischen Symptome verschlechtern; paranoide Wahnvorstellungen können sich verstärken.

• Bei der Behandlung der depressiven Phase einer bipolaren Störung kann diese in die manische Phase übergehen. Patienten mit Manie/Hypomanie in der Anamnese sollten engmaschig überwacht werden. Bei Eintreten einer manischen Phase muss Mirtazapin abgesetzt werden.

• Obwohl Mirtazapin nicht zu einer Abhängigkeit führt, haben Erfahrungen nach der Markteinführung gezeigt, dass plötzliches Absetzen nach längerer Behandlung manchmal zu Absetzsymptomen führen kann. Die meisten Absetzsymptome sind leicht und selbstlimitierend. Von den verschiedenartigen Absetzsymptomen wurde am häufigsten über Schwindel, Agitiertheit, Angst, Kopfschmerzen und Übelkeit berichtet. Obwohl diese als Absetzsymptome gemeldet wurden, sollte beachtet werden, dass diese Symptome auch im Zusammenhang mit der Grunderkrankung stehen könnten. Wie in Abschnitt 4.2 empfohlen, sollte Mirtazapin schrittweise abgesetzt werden.

• Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Miktionsstörungen wie z. B. Prostatahypertrophie und bei Patienten mit akutem Engwinkelglaukom und erhöhtem intraokularen Druck erforderlich (obwohl Probleme auf Grund der sehr schwachen anticholinergen Aktivität von Mirtazapin unwahrscheinlich sind).

• Akathisie/psychomotorische Unruhe: Die Anwendung von Antidepressiva war verbunden mit dem Auftreten einer Akathisie, charakterisiert durch subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Unruhe und Bewegungsdrang, oft begleitet von einem Unvermögen still zu sitzen oder still zu stehen. Am wahrscheinlichsten tritt dies in den ersten Behandlungswochen auf. Bei Patienten, die diese Symptome entwickeln, kann ein Erhöhen der Dosis schädlich sein.

Hyponatriämie

Hyponatriämie, wahrscheinlich infolge einer unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion (SIADH), wurde sehr selten bei der Anwendung von Mirtazapin berichtet. Bei Risikopatienten wie älteren Patienten oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie Hyponatriämie verursachen, sollte mit Vorsicht vorgegangen werden.

Serotonin-Syndrom

Wechselwirkung mit serotonergen Wirkstoffen: Ein Serotonin-Syndrom kann auftreten, wenn selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer (SSRIs) gleichzeitig mit anderen serotonergen Wirkstoffen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Symptome eines Serotonin-Syndroms können Hyperthermie, Rigor, Muskelzuckungen, autonome Instabilität mit möglicherweise schnell fluktuierenden Vitalzeichen, Änderungen im Bewusstseinsstatus einschließlich Verwirrtheit, Reizbarkeit und extreme Agitiertheit fortschreitend zu Delirium und Koma sein. Aus Erfahrungen nach der Markteinführung scheint es, dass das Serotonin-Syndrom sehr selten bei Patienten auftritt, die nur mit Mirtazapin allein behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten

Ältere Patienten reagieren oft stärker auf Antidepressiva, insbesondere hinsichtlich der Nebenwirkungen. Im Laufe der klinischen Studien mit Mirtazapin wurde bei älteren Personen nicht häufiger über Nebenwirkungen berichtet als bei anderen Altersgruppen.

Lactose

Patienten, die an der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption leiden, sollten diese Arzneimittel nicht einnehmen, da sie Lactose enthalten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

• Mirtazapin soll nicht gleichzeitig mit MAO-Hemmern oder innerhalb von zwei Wochen nach Beendigung einer Behandlung mit MAO-Hemmern angewendet werden. Umgekehrt sollten etwa zwei Wochen vergehen, bevor Patienten, die mit Mirtazapin behandelt wurden, mit MAO-Hemmern behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Weiterhin kann wie bei SSRIs die gleichzeitige Anwendung mit anderen serotonergen Wirkstoffen (L-Tryptophan, Triptane, Tramadol, Linezolid, SSRIs, Venlafaxin, Lithium und Präparate mit Johanniskraut - Hypericum perforatum) zum Auftreten von Serotonin-assoziierten Wirkungen führen (Serotonin-Syndrom: siehe Abschnitt 4.4). Vorsicht ist geboten und eine engmaschigere klinische Überwachung ist erforderlich, wenn diese Wirkstoffe mit Mirtazapin kombiniert werden.

• Mirtazapin kann die sedierenden Eigenschaften von Benzodiazepinen oder anderen sedierenden Wirkstoffen (insbesondere die meisten Neuroleptika, Histamin-H1-Rezeptorenblocker, Opioide) verstärken. Werden diese Arzneimittel zusammen mit Mirtazapin verordnet, ist besondere Vorsicht erforderlich, da es zu einer Potenzierung der zentral dämpfenden Nebenwirkungen kommen kann.

• Mirtazapin kann die zentral dämpfende Wirkung von Alkohol verstärken und umgekehrt. Patienten sind daher anzuweisen, während der Einnahme von Mirtazapin alkoholische Getränke zu meiden.

• Mirtazapin führte in Dosierungen von 30 mg pro Tag zu einer geringen, aber statistisch signifikanten Erhöhung der international normalized ratio (INR) bei Personen, die mit Warfarin behandelt wurden. Bei höherer Dosierung von Mirtazapin kann eine stärkere Ausprägung dieses Effekts nicht ausgeschlossen werden. Daher wird empfohlen, den INR zu kontrollieren, falls eine gleichzeitige Behandlung mit Warfarin und Mirtazapin erfolgt.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

• Carbamazepin und Phenytoin, CYP3A4-Induktoren, verdoppelten nahezu die Clearance von Mirtazapin, was zu einer Abnahme der Plasmakonzentration von Mirtazapin um 60 % bzw. 45 %führte.
  Wenn Carbamazepin oder ein anderer Induktor des hepatischen Metabolismus (wie Rifampicin oder Phenytoin) während der Behandlung mit Mirtazapin zusätzlich angewendet wird, könnte es erforderlich sein, die Mirtazapin-Dosis zu steigern. Wenn die Behandlung mit einem solchen Stoffwechselinduktor abgesetzt wird, muss die Mirtazapin-Dosis möglicherweise reduziert werden.

• Die gleichzeitige Gabe des starken CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol erhöhte die maximalen Plasmaspiegel und die AUC von Mirtazapin um ungefähr 40 % bzw. 50 %.

• Wenn Cimetidin (ein schwacher Hemmstoff von CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4) mit Mirtazapin verabreicht wird, kann die mittlere Plasmakonzentration von Mirtazapin um mehr als 50 % ansteigen. Wenn Mirtazapin gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemmstoffen, HIV-Proteasehemmern, Azol-Antimykotika, Erythromycin, Cimetidin oder Nefazodon angewendet wird, ist Vorsicht geboten und die Dosis muss gegebenenfalls verringert werden.

• Wechselwirkungsstudien zeigten keine relevanten pharmakokinetischen Auswirkungen bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Mirtazapin und Paroxetin, Amitriptylin, Risperidon oder Lithium.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Begrenzte Daten über die Anwendung von Mirtazapin bei Schwangeren lassen nicht auf ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen schließen. Tierexperimentelle Studien zeigten keine teratogenen Wirkungen von klinischer Relevanz, jedoch wurde eine Entwicklungstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten. Wenn Mirtazapin bis zur Geburt oder bis kurz vor der Geburt angewendet wird, wird eine postnatale Überwachung des Neugeborenen empfohlen, um mögliche Absetzphänomene berücksichtigen zu können.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Obwohl es keine Studien gibt, die einen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Mirtazapin und dem Auftreten von PPHN untersucht haben, kann dieses potentielle Risiko für Mirtazapin-Teva nicht ausgeschlossen werden, wenn man den zugehörigen Wirkmechanismus (Anstieg der Serotonin-Konzentrationen) berücksichtigt.

Tierexperimentelle Studien und begrenzte Daten vom Menschen haben gezeigt, dass Mirtazapin nur in sehr geringen Mengen in die Muttermilch übergeht. Die Entscheidung, ob weiter gestillt werden soll oder nicht oder ob die Therapie mit Mirtazapin weitergeführt werden soll oder nicht, sollte unter Beachtung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie mit Mirtazapin für die Mutter getroffen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Mirtazapin hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Mirtazapin kann insbesondere zu Beginn der Behandlung die Konzentrationsfähigkeit und die Aufmerksamkeit beinträchtigen. In jedem Fall sollten Patienten Arbeiten meiden, die potenziell gefährlich sind sowie Wachsamkeit und eine gute Konzentrationsfähigkeit erfordern wie z. B. das Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Depressive Patienten zeigen viele Anzeichen und Symptome, die mit der Krankheit selbst zusammenhängen. Deshalb lässt sich manchmal schwer beurteilen, welche Symptome auf die Krankheit und welche auf die Mirtazapin-Therapie zurückzuführen sind.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die in randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei mehr als 5 % der mit Mirtazapin behandelten Patienten auftreten (siehe unten), sind Schläfrigkeit, Sedierung, trockener Mund, Gewichtszunahme, verstärkter Appetit, Schwindel und Erschöpfung.

Alle randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien an Patienten (neben depressiven Erkrankungen auch andere Indikationen einschließend) wurden hinsichtlich Nebenwirkungen von Mirtazapin ausgewertet. Die Meta-Analyse umfasst 20 Studien mit einer geplanten Behandlungsdauer von bis zu 12 Wochen mit 1501 Patienten (134 Personenjahre), die bis zu 60 mg Mirtazapin erhielten, und mit 850 Patienten (79 Personenjahre), die Placebo erhielten. Studienverlängerungen wurden nicht berücksichtigt, um die Vergleichbarkeit mit der Placebo-Behandlung zu bewahren.

Tabelle 1 zeigt die Häufigkeit der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien während einer Behandlung mit Mirtazapin statistisch signifikant häufiger auftraten, als während einer Behandlung mit Placebo, ergänzt um Nebenwirkungen aus Spontanberichten. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen aus Spontanberichten basiert auf der Häufigkeit mit der diese Nebenwirkungen in klinischen Prüfungen gemeldet wurden. Nebenwirkungen, die nur aus Spontanberichten stammen und nicht in randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien beobachtet wurden, wurde die Häufigkeit „nicht bekannt“ zugeordnet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:

sehr häufig (≥ 1/10)

häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

sehr selten (< 1/10.000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 1. Nebenwirkungen von Mirtazapin

Systemorgan­klasse	sehr häufig	häufig	gelegentlich	selten	Häufigkeit nicht bekannt
Untersuchungen	Gewichts­zunahme1
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems					Knochenmark­depression (Granulozyto­penie, Agranulozy­tose, aplastische Anämie, Thrombozyto­penie), Eosinophilie
Erkrankungen des Nervensystems	Schläfrigkeit1, 4, Sedierung1, 4, Kopf­schmerzen2	Lethargie1, Schwindel, Tremor	Parästhesie2, Restless legs, Synkope	Muskel­zuckungen	Krämpfe (Anfälle), Serotonin-Syndrom, orale Parästhesie
Erkrankungen des Gastrointestinal­trakts	trockener Mund	Übelkeit3, Diarrhö2, Erbrechen2	orale Hypästhesie		Ödeme im Mund
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell­gewebes		Exanthem2
Skelett­muskulatur-, Bindegewebs- und Knochen­erkrankungen		Arthralgie, Myalgie, Rücken­schmerzen1
Stoffwechsel- und Ernährungs­störungen	verstärkter Appetit1				Hyponatri­ämie
Gefäß­erkrankungen		orthostatische Hypotonie	Hypotonie2
allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs­ort		periphere Ödeme1, Erschöpfung
Leber- und Gallen­erkrankungen				Erhöhung der Serum-Transami­nasen
psychiatrische Erkrankungen		anormale Träume, Verwirrtheit, Angst2, 5, Schlaflosig­keit3, 5	Alpträume2, Manie, Agitiertheit2, Halluzina­tionen, psychomoto­rische Unruhe (einschließ­lich Akathisie und Hyperkinesie)		suizidale Gedanken6, suizidales Verhalten6
endokrine Erkrankungen					unangemesse­ne antidiureti­sche Hormon­sekretion

¹ In klinischen Studien traten diese Ereignisse während einer Behandlung mit Mirtazapin statistisch signifikant häufiger auf als mit Placebo.

² In klinischen Studien traten diese Ereignisse während einer Behandlung mit Placebo häufiger auf als mit Mirtazapin, jedoch nicht statistisch signifikant häufiger.

³ In klinischen Studien traten diese Ereignisse während einer Behandlung mit Placebo statistisch signifikant häufiger auf als mit Mirtazapin.

⁴ Anmerkung: Eine Verringerung der Dosis hat in der Regel keine geringere Schläfrigkeit/Sedierung zur Folge, gefährdet aber die antidepressive Wirkung.

⁵ Während der Behandlung mit Antidepressiva können generell Angst und Schlaflosigkeit (die auch Symptome einer Depression sein können) auftreten oder sich verstärken. Unter der Behandlung mit Mirtazapin wurde über das Auftreten oder die Verstärkung von Angst und Schlaflosigkeit berichtet.

⁶ Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten während der Behandlung mit Mirtazapin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In Laboruntersuchungen während klinischer Studien wurde ein vorübergehender Anstieg der Transaminasen und der Gamma-Glutamyltransferase beobachtet (damit verbundene Nebenwirkungen wurden hingegen mit Mirtazapin nicht statistisch signifikant häufiger berichtet als mit Placebo).

Kinder und Jugendliche
Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien häufig bei Kindern beobachtet: Gewichtszunahme, Urtikaria und Hypertriglyzeridämie (siehe auch Abschnitt 5.1).

4.9 Überdosierung

Die vorliegende Erfahrung mit der Überdosierung von Mirtazapin zeigt, dass üblicherweise nur leichte Symptome auftreten. In diesem Zusammenhang wurde über Dämpfung des Zentralnervensystems mit Desorientiertheit und verlängerte Sedierung berichtet, mit gleichzeitiger Tachykardie und leichter Hyper- oder Hypotonie. Bei Dosierungen, die deutlich über der therapeutischen Dosierung liegen, besteht jedoch die Möglichkeit eines schwerwiegenden (möglicherweise auch tödlichen) Verlaufs, besonders bei Überdosierungen mit mehreren Arzneimitteln.

Im Falle einer Überdosierung sollten geeignete symptomatische und unterstützende Behandlungen der Vitalfunktionen eingeleitet werden. Die Gabe von Aktivkohle oder eine Magenspülung sollten ebenfalls erwogen werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Antidepressiva

ATC-Code: N06AX11

Mirtazapin ist ein zentral wirksamer, präsynaptisch angreifender α2-Antagonist, der die zentrale noradrenerge und serotonerge Neurotransmission verstärkt. Die Verstärkung der serotonergen Neurotransmission wird spezifisch durch 5-HT₁-Rezeptoren vermittelt, da die 5-HT₂- und 5-HT₃-Rezeptoren durch Mirtazapin blockiert werden. Vermutlich tragen beide Enantiomere von Mirtazapin zur antidepressiven Wirkung bei; das S(+)-Enantiomer blockiert alpha₂- und 5-HT₂-Rezeptoren, während das R(–)-Enantiomer 5-HT₃-Rezeptoren blockiert.

Die Histamin H₁-antagonistische Wirkung von Mirtazapin steht im Zusammenhang mit seinen sedierenden Eigenschaften. Mirtazapin besitzt praktisch keine anticholinerge Wirkung und hat im therapeutischen Dosierungsbereich kaum Einfluss auf das kardiovaskuläre System.

Kinder und Jugendliche
Zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien an Kindern zwischen 7 und 18 Jahren mit einer depressiven Erkrankung (n=259), in denen in den ersten vier Wochen eine flexible Dosierung (15-45 mg Mirtazapin) und in den darauffolgenden vier Wochen eine feste Dosierung (15, 30 oder 45 mg Mirtazapin) angewendet wurde, konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen Mirtazapin und Placebo im primären Endpunkt und in allen sekundären Endpunkten zeigen. Eine signifikante Gewichtszunahme (≥7 %) wurde bei 48,8 % der mit Mirtazapin behandelten Patienten beobachtet im Vergleich zu 5,7 % im Placebo-Arm. Urtikaria (11,8 % versus 6,8 %) und Hypertriglyzeridämie (2,9 % versus 0 %) wurden auch häufig beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Anwendung wird der Wirkstoff Mirtazapin schnell und gut resorbiert (die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 50 %), maximale Plasmaspiegel werden nach etwa 2 Stunden erreicht.

Mirtazapin ist zu ca. 85 % an Plasmaproteine gebunden.

Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit beträgt zwischen 20 und 40 Stunden, wobei gelegentlich auch längere Halbwertszeiten, bis zu 65 Stunden, gemessen wurden. Kürzere Halbwertszeiten wurden bei jüngeren Männern gefunden. Die Eliminationshalbwertszeit rechtfertigt die tägliche Einmalgabe. Ein Steady-state wird nach 3-4 Tagen erreicht; danach erfolgt keine weitere Akkumulation. Innerhalb des empfohlenen Dosisintervalls zeigt Mirtazapin eine lineare Pharmakokinetik. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mirtazapin.

Mirtazapin wird weitgehend metabolisiert und innerhalb weniger Tage in Urin und Fäzes eliminiert. Die Biotransformation erfolgt hauptsächlich durch Demethylierung und Oxidation mit nachfolgender Konjugation. In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass die Cytochrom-P450-Enzyme CYP2D6 und CYP1A2 in die Bildung des 8-Hydroxy-Metaboliten von Mirtazapin involviert sind, während das Enzym CYP3A4 für die Bildung der N-Demethyl- und N-Oxid-Metaboliten verantwortlich ist. Der Demethyl-Metabolit ist pharmakologisch aktiv und scheint ein ähnliches pharmakokinetisches Profil zu haben wie die Muttersubstanz.

Die Clearance von Mirtazapin kann bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz reduziert sein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Karzinogenität oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen wurden keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei einer systemischen Exposition, die dem Zweifachen einer maximalen therapeutischen Exposition beim Menschen entspricht, kam es bei Ratten zu einer erhöhten Anzahl von post-implantären Fehlgeburten, zu einer Erniedrigung des Geburtsgewichtes und zu einer verminderten Überlebensrate der Nachkommen in den ersten drei Tagen der Säugezeit.

In einer Reihe von Tests zum Nachweis von Genmutationen sowie von Chromosomen- und DNA-Schäden zeigte Mirtazapin keine genotoxischen Effekte. Schilddrüsentumoren, die in einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten und hepatozelluläre Neoplasmen, die in einer Kanzerogenitätsstudie an Mäusen gefunden wurden, werden als artspezifische, nicht-genotoxische Reaktionen betrachtet, die mit der Langzeitbehandlung mit hohen Dosen von Leberenzyminduktoren verbunden sind.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Povidon K30

hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Überzug:

Hypromellose

Titanidoxid (E 171)

Macrogol 400

Macrogol 6000

Mirtazapin-TEVA 15 mg und 30 mg Filmtabletten

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Mirtazapin-TEVA 30 mg Filmtabletten

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung, transparent oder weiß opak (PVC/PVdC/Al).

Packungsgrößen:

Mirtazapin-TEVA 15 mg Filmtabletten

20, 30, 50 und 100 Filmtabletten

Mirtazapin-TEVA 30 mg Filmtabletten

20, 50 und 100 Filmtabletten

Mirtazapin-TEVA 45 mg Filmtabletten

20, 50 und 100 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine speziellen Hinweise.

7. Inhaber der Zulassung

TEVA GmbH

Wasastraße 50

01445 Radebeul

8. Zulassungsnummern

62367.00.00

62367.01.00

62367.02.00

9. Datum der erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassungen

09.06.2005 / 03.12.2009

10. Stand der Information

April 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig