Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Mitomycin Mylan 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Durchstechflasche Mitomycin Mylan 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung enthält 40 mg Mitomycin. Nach Rekonstitution mit 80 ml Lösungsmittel enthält 1 ml Lösung 0,5 mg Mitomycin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung Blau-violettes gefriergetrocknetes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Mitomycin wird in der palliativen Tumortherapie eingesetzt.

Mitomycin wird intravenös als Monochemotherapie angewendet oder als kombinierte zytostatische Chemotherapie bei:

•    fortgeschrittenem, metastasierendem Magenkarzinom

•    fortgeschrittenem und/oder metastasierendem Brustkrebs

Des Weiteren wird Mitomycin intravenös als kombinierte Chemotherapie angewendet bei:

•    nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom

•    fortgeschrittenem Pankreaskarzinom

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Mitomycin darf nur von in dieser Therapie erfahrenen Ärzten angewendet werden bei strenger Indikationsstellung und unter kontinuierlicher Kontrolle der hämatologischen Parameter. Die Injektion muss streng intravasal erfolgen. Bei paravasaler Injektion treten im betroffenen Bereich ausgedehnte Nekrosen auf.

Wenn nicht anders verordnet, wird Mitomycin wie folgt dosiert:

Intravenöse Verabreichung

In der zytostatischen Monochemotherapie wird Mitomycin gewöhnlich intravenös als Bolusinjektion verabreicht. Die empfohlene Dosierung beträgt 10-20 mg/m²

Körperoberfläche alle 6-8 Wochen, 8-12 mg/m² Körperoberfläche alle 3-4 Wochen oder 5-10 mg/m² Körperoberfläche alle 1-6 Wochen je nach verwendetem Therapieschema.

In der Kombinationstherapie ist die Dosierung erheblich niedriger. Da die Gefahr einer zusätzlichen Myelotoxizität besteht, darf von den erprobten Therapieprotokollennicht ohne speziellen Grund abgewichen werden.

Bestimmte Patientengruppen

Die Dosis muss bei Patienten reduziert werden, die sich einer vorausgegangenen extensiven Zytostatikatherapie unterzogen haben, sowie bei einer Myelosuppression bzw. bei älteren Patienten.

Zur Anwendung von Mitomycin bei Patienten >65 Jahre liegt nur unzureichendes Datenmaterial aus klinischen Studien vor.

Das Arzneimittel sollte nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Das Arzneimittel wird für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion aufgrund fehlender Wirksamkeits-und Sicherheitsdaten bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mitomycin bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Mitomycin ist nach dem Auflösen zur intravenösen Injektion oder Infusion vorgesehen.

Zur teilweisen Anwendung geeignet.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den (die) Wirkstoff(e) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

•    Stillzeit

Systemische Therapie

Panzytopenie oder isolierte Leukopenie/Thrombozytopenie, hämorrhagische Diathese und akute Infektionen sind absolute Kontraindikationen.

Restriktive oder obstruktive Störungen der Lungenventilation, Störungen der Nieren-und Leberfunktion und/oder ein schlechter allgemeiner Gesundheitszustand sind relative Gegenanzeigen.

Eine gleichzeitig oder zeitnah durchgeführte Strahlentherapie oder eine Behandlung mit anderen Zytostatika können weitere Kontraindikation darstellen.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Aufgrund der toxischen Wirkung von Mitomycin auf das Knochenmark müssen andere myelotoxische Therapiemodalitäten (insbesondere andere Zytostatika, Strahlentherapie) mit besonderer Vorsicht angewendet werden, um das Risiko einer additiven Myelosuppression so gering wie möglich zu halten.

Die Injektion muss streng intravasal erfolgen. Bei paravasaler Injektion treten im betroffenen Bereich ausgedehnte Nekrosen auf. Zur Verhinderung einer Nekrose sind folgende Empfehlungen zu berücksichtigen:

•    Immer in große Armvenen injizieren.

•    Nicht direkt intravenös injizieren, sondern besser in den Schlauch einer guten und sicher laufenden Infusion.

•    Vor Entfernen der Kanüle nach zentralvenöser Gabe einige Minuten mit der Infusionslösung nachspülen, um restliches Mitomycin zu auszuspülen.

Bei Auftreten einer Extravasation wird empfohlen, das Gebiet sofort mit einer 8,4%igen Natriumbicarbonatlösung zu infiltrieren, gefolgt von einer Injektion von 4 mg Dexamethason. Eine systemische Injektion von 200 mg Vitamin B6 kann sich beim Nachwachsen von geschädigten Gewebezellen als wertvoll erweisen.

Eine Langzeittherapie kann zu kumulativer Knochenmarktoxizität führen. Die Knochenmarksuppression kann sich mit Verzögerung manifestieren, mit einer maximalen Ausprägung nach 4-6 Wochen und nach längerer Anwendung kumulieren. Daher ist häufig eine individuelle Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten leiden häufiger unter reduzierter physiologischer Funktion und Knochenmarkdepression, die längerfristig anhalten kann. Daher ist die Gabe von Mitomycin in dieser Patientengruppe mit besonderer Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung durchzuführen.

Mitomycin ist bei Menschen eine mutagene und potenziell karzinogene Substanz. Haut-und Schleimhautkontakt muss vermieden werden.

Bei Symptomen einer Lungenerkrankung, die nicht auf die Grunderkrankung zurückgeführt werden können, muss die Therapie sofort abgebrochen werden. Lungentoxizität kann mit Steroiden gut behandelt werden.

Die Therapie sollte ebenfalls sofort abgebrochen werden, wenn sich Symptome einer Hämolyse oder Indikationen für eine Nierenfunktionsstörung (Nephrotoxizität) zeigen.

Bei Dosen >30 mg Mitomycin/m² Körperoberfläche wurde eine mikroangiopathisch-hämolytische Anämie beobachtet. Eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen.

Neue Erkenntnisse lassen einen Therapieversuch zur Entfernung von Immunkomplexen mittels Staphylococcus-Protein A angezeigt erscheinen, die anscheinend bei der Auslösung der Symptome eine signifikante Rolle spielen.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen antineoplastischen Wirkstoffen behandelt wurden, wurde vom Auftreten akuter Leukämie (in einigen Fällen nach präleukämischer Phase) und myelodysplastischem Syndrom berichtet.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen bei intravenöser Anwendung:

Vor Therapiebeginn:

•    Kompletter Blutstatus

•    Lungenfunktionstest bei Verdacht auf vorbestehende Lungenfunktionsstörung

•    Nierenfunktionstest zum Ausschluss einer Niereninsuffizienz

•    Leberfunktionstest zum Ausschluss einer Leberinsuffizienz

Während der Therapie

•    Regelmäßige Kontrollen des Blutstatus • Engmaschige Überwachung der Nierenfunktion.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Myelotoxische Wechselwirkungen mit anderen knochenmarkschädigenden Therapiemodalitäten (besonders andere zytotoxische Arzneimittel, Strahlentherapie) sind möglich.

Eine Kombination mit Vinca-Alkaloiden oder Bleomycin kann die pulmonale Toxizität verstärken.

Bei Patienten, die eine gleichzeitige Gabe von Mitomycin und Fluorouracil oder Tamoxifen erhielten, wurde von einem erhöhten Risiko für ein hämolytisch-urämisches Syndrom berichtet.

Die gleichzeitige Gabe von Pyridoxinhydrochlorid (Vitamin B6) führte im Tierversuch zum Wirkungsverlust von Mitomycin.

Im Zusammenhang mit einer Mitomycin-Behandlung sollten keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen erfolgen.

Die Kardiotoxizität von Adriamycin (Doxorubicin) kann durch Mitomycin verstärkt werden.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Mitomycin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Mitomycin hat eine mutagene, teratogene und karzinogene Wirkung und kann daher die Entwicklung des Embryos beeinträchtigen. Mitomycin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Stillzeit

Es gibt Anzeichen dafür, dass Mitomycin in die Muttermilch übergeht. Aufgrund seiner erwiesenen mutagenen, teratogenen und karzinogenen Wirkung darf Mitomycin während der Stillzeit nicht verabreicht werden. Daher ist Mitomycin Mylan während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Patientinnen im geschlechtsreifen Alter sollten während und bis zu 6 Monaten nach Beendigung der Chemotherapie empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen bzw. sexuelle Abstinenz einhalten.

Mitomycin wirkt erbgutschädigend. Männern, die mit Mitomycin behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn bezüglich der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Mitomycin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch Auslösen von Übelkeit und Erbrechen das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur

aktiven Teilnahme am Straßenverkehr bzw. zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt ist. Das gilt besonders in Verbindung mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Mögliche Nebenwirkungen unter systemischer Therapie

Die häufigsten Nebenwirkungen von systemisch verabreichtem Mitomycin sind gastrointestinale Symptome wie Übelkeit und Erbrechen sowie Knochenmarksuppression mit Leukopenie und, überwiegend, Thrombozytopenie. Zur Knochenmarksuppression kommt es bei bis zu 65 % der Patienten.

Bei bis zu 10 % der Patienten muss mit schwerer Organtoxizität in Form von interstitieller Pneumonie oder Nephrotoxizität gerechnet werden.

Mitomycin ist potenziell hepatotoxisch.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig Knochenmarksuppression, Leukopenie, Thrombozytopenie Selten Lebensbedrohliche Infektion, Sepsis, hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems	Sehr selten Schwere allergische Reaktion
Herzerkrankungen	Selten Herzinsuffizienz nach vorausgegangener Anthrazyklintherapie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums	Häufig Interstitielle Pneumonie, Dyspnoe, Husten, Kurzatmigkeit Selten Pulmonale Hypertonie, Lungenvenenverschlusskrankheit (PVOD)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig Übelkeit, Erbrechen Gelegentlich Mukositis, Stomatitis, Diarrhoe, Anorexie
Leber-und Gallenerkrankungen	Selten Leberfunktionsstörung, erhöhte Transaminasen, Ikterus, Lebervenenverschlusskrankheit (VOD)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig Exanthem, allergischer Hautausschlag, Kontaktdermatitis, palmar-plantares Erythem Gelegentlich

	Alopezie Selten Generalisiertes Exanthem
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Serumkreatinin, Glomerulopathie, Nephrotoxizität Selten Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) (häufig tödlich), mikroangiopathisch-hämolytische Anämie (MAHA-Syndrom)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig Nach Extravasation: Cellulitis, Gewebsnekrose Gelegentlich Fieber

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger -llee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung muss mit einer schweren Myelotoxizität bis hin zur Myelophthisis gerechnet werden, die erst nach etwa 2 Wochen klinisch voll in Erscheinung tritt.

Der Zeitraum bis zum Absinken der Leukozyten auf den tiefsten Wert kann 4 Wochen betragen. Auch bei Verdacht auf Überdosierung muss daher eine längere, engmaschige hämatologische Kontrolle erfolgen.

Da keine effektiven Gegenmittel verfügbar sind, ist bei der Gabe dieses Arzneimittels größtmögliche Sorgfalt geboten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, andere zytotoxische Antibiotika,

ATC-Code: L01DC03

Das Antibiotikum Mitomycin ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der alkylierenden Wirkstoffe.

Mitomycin ist ein aus Streptomyces caespitosus isoliertes Antibiotikum mit antineoplastischer Wirkung. Es liegt in einer inaktiven Form vor. Die Aktivierung zu einem trifunktionalen Alkylans erfolgt rasch, entweder bei physiologischem pH in Gegenwart von NADPH im Serum oder intrazellulär in praktisch allen Körperzellen mit Ausnahme des

Cerebrums, da die Blut-Hirn-Schranke von Mitomycin nicht überwunden wird. Die 3 alkylierenden Radikale stammen alle von einer Chinon-, einer Aziridin- und einer Urethangruppe ab. Der Wirkmechanismus basiert hauptsächlich auf der Alkylierung der DNA (RNA in geringerem Ausmaß) mit der entsprechenden Hemmung der DNA-Synthese. Der Grad der DNA-Schädigung korreliert mit dem klinischen Effekt und ist in resistenten Zellen geringer als in empfindlichen Zellen. Wie bei anderen Alkylanzien werden proliferierende Zellen stärker geschädigt als die in der Ruhephase (G0) des Zellzyklus. Zusätzlich werden, insbesondere bei Anwendung höherer Dosen, freie Peroxidradikale freigesetzt, die zu DNA-Brüchen führen. Die Freisetzung von Peroxidradikalen ist mit dem organspezifischen Muster an Nebenwirkungen assoziiert.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Gabe von 10-20 mg/m² Mitomycin wurden maximale Plasmaspiegel von 0,4-3,2 ^g/ml gemessen. Die biologische Halbwertzeit ist kurz und liegt zwischen 40 und 50 Minuten. Der Serumspiegel fällt biexponentiell ab, mit einem steilen Abfall in den ersten 45 Minuten, danach langsamer.

Nach ungefähr 3 Stunden liegen die Serumspiegel gewöhnlich unterhalb der Nachweisgrenze. Der Hauptort der Metabolisierung und Elimination ist die Leber. Dementsprechend wurden hohe Mitomycinkonzentrationen in der Gallenblase gefunden. Die renale Ausscheidung spielt hinsichtlich der Elimination nur eine untergeordnete Rolle.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Tieren ist Mitomycin toxisch für alle proliferierenden Gewebe, besonders die Zellen des Knochenmarks und der Schleimhaut des Magen-Darm-Trakts, was zu einer Hemmung der Spermatogenese führt.

Mitomycin besitzt mutagene, karzinogene und teratogene Wirkungen, was in den entsprechenden experimentellen Systemen gezeigt werden kann.

Lokale Verträglichkeit

Mitomycin verursacht bei paravenöser Injektion oder einer Blutgefäßleckage in das umliegende Gewebe schwere Nekrose.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

6.2    Inkompatibilitäten Nicht bekannt.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Pulver: 2 Jahre

Rekonstituierte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei Aufbewahrung bei 25°C und zwischen 2 und 8°C für 24 Stunden nachgewiesen.

Verdünnte Lösung: Nach Verdünnung sollte die Lösung sofort verwendet werden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Mitomycin Mylan ist in bernsteinfarbenen 100-ml-Durchstechflaschen aus Typ-I-Glas mit grauem Bromobutyl-Lyo-Stopfen und einem violetten Aluminium-Schnappdeckel erhältlich.

Die Durchstechflaschen sind in Kartons mit jeweils 1, 5 oder 10 Durchstechflaschen verpackt.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Vorbereitung der gebrauchsfertigen Lösung zur Injektion oder Infusion

Der Inhalt der Durchstechflasche wird mit Wasser für Injektionszwecke oder 9 mg/ml

(0,9%iger) Natriumchloridlösung aufgelöst und auf eine Konzentration von 0,5 mg/ml

verdünnt.

Herstellung der rekonstituierten Lösung

Der Inhalt einer Durchstechflasche Mitomycin Mylan 40 mg wird mit 80 ml Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%iger Natriumchloridlösung aufgelöst. Nach Rekonstitution mit 80 ml Lösungsmittel enthält 1 ml Lösung 0,5 mg Mitomycin.

Wenn sich das Pulver nicht sofort auflöst, lassen Sie es bei Raumtemperatur stehen, bis es sich vollständig aufgelöst hat. Der Inhalt der Durchstechflasche muss innerhalb von 2 Minuten nach dem Auflösen klar sein.

Für die intravenöse Infusion wird die Lösung von Mitomycin Mylan 40 mg weiter mit 0,9%iger Natriumchloridlösung oder Natriumlaktat-Lösung auf eine Konzentration von 20 oder 40 Mikrogramm Mitomycin/ml verdünnt.

Hinweis

•    Mitomycin Mylan 40 mg darf nicht als gemischte Injektion angewendet werden.

•    Andere Injektions- oder Infusionslösungen müssen separat verabreicht werden.

•    Es ist von wesentlicher Bedeutung, dass die Injektion intravenös verabreicht wird.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten/verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Mitomycin Mylan darf nicht mit der Haut in Berührung kommen. Wenn dies trotzdem geschieht, muss der betroffene Bereich mehrere Male mit 8,4%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und danach mit Wasser und Seife gewaschen werden. Handcremes und Salben dürfen nicht verwendet werden, da sie das Eindringen des Wirkstoffs in das epidermale Gewebe erleichtern können.

Bei Kontakt mit dem Auge sollte das betroffene Auge mehrmals mit Kochsalzlösung gespült werden. Es sollte dann für einige T age auf Anzeichen von Hornhautschäden beobachtet werden. Falls erforderlich, sollte eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8.    ZULASSUNGSNUMMER

86757.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

23.06.2014

10.    STAND DER INFORMATION

Mai 2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig