Document: 07.11.2016   Fachinformation (deutsch) change

• 07.11.2016   Fachinformation (deutsch)
• 15.07.2015   Fachinformation (deutsch)

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Mitoxantron Accord 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 2 mg Mitoxantron (als Hydrochlorid).

1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Mitoxantron (als Hydrochlorid).

1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg Mitoxantron (als Hydrochlorid).

1 Durchstechflasche mit 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 30 mg Mitoxantron (als Hydrochlorid).

Dieses Arzneimittel enthält 0,148 mmol Natrium pro ml. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Aussehen: dunkelblaue Lösung. pH im Bereich von ungefähr 3,0 bis 4,5 und Osmolalität im Bereich von ungefähr 250 bis 300 mOsmol/kg.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Mitoxantron Accord ist indiziert zur Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms.

Mitoxantron Accord ist indiziert zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms.

Mitoxantron Accord ist indiziert zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) bei Erwachsenen.

Mitoxantron Accord ist in Kombinationsregimen indiziert zur Remissionsinduktion in der Blastenkrise der chronischen myeloischen Leukämie.

Mitoxantron Accord ist in Kombination mit Corticosteroiden indiziert zur Palliation (z. B. Schmerzlinderung) beim fortgeschrittenen kastrationsresistenten Prostatakarzinom.

Mitoxantron Accord ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit hochaktiver schubförmiger Multipler Sklerose, verbunden mit sich rasch entwickelnder Behinderung, wenn keine alternativen Therapieoptionen bestehen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Mitoxantron muss unter Überwachung durch einen Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von Zytostatika verabreicht werden.

Metastasiertes Mammakarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom

Monotherapie: Die empfohlene Initialdosis von Mitoxantron als Monotherapie beträgt 14 mg/m² Körperoberfläche, angewendet als intravenöse Einmalgabe. Diese Dosis kann in 21-tägigen Intervallen wiederholt werden. Bei Patienten mit unzureichender Knochenmarkreserve, z. B. infolge vorausgegangener Chemotherapie oder eines schlechten Allgemeinzustandes, wird eine niedrigere Initialdosis (12 mg/m² oder weniger) empfohlen.

Eine Anpassung der Dosierung und des Therapieintervalls bei wiederholten Gaben muss klinisch auf der Basis des Ausmaßes und der Dauer der Knochenmarkdepression bestimmt werden. Für nachfolgende Zyklen kann üblicherweise die vorhergehende Dosis wiederholt werden, wenn die Zahl der weißen Blutkörperchen und Blutplättchen nach 21 Tagen wieder auf Normalwerte zurückgekehrt ist.

Die nachfolgende Tabelle dient als Richtlinie zur Dosisanpassung bei der Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms und Non-Hodgkin-Lymphoms in Abhängigkeit vom hämatologischen Nadir (im Allgemeinen zehn Tage nach Anwendung).

Leukozyten und Thrombozyte n (Nadir)	Zeit bis zur Erholung	Nachfolgende Dosierung
Bei Leukozyten Nadir >    1.500 pl und ThrombozytenNadir >    50.000 pl	Erholung < 21 Tage	Vorhergehende Dosis wiederholen
Bei Leukozyten Nadir >    1.500 pl und ThrombozytenNadir >    50.000 pl	Erholung > 21 Tage	Warten bis zur Erholung, dann vorhergehende Dosis wiederholen.
Bei Leukozyten Nadir <    1.500 pl oder ThrombozytenNadir <    50.000 pl	Unbestimmt	Nach Erholung vorhergehende Dosis um 2 mg/m2 reduzieren
Bei Leukozyten Nadir <    1.000 pl oder ThrombozytenNadir <    25.000 pl	Unbestimmt	Nach Erholung vorhergehende Dosis um 4 mg/m2 reduzieren

Kombinationstherapie

Mitoxantron wurde als Bestandteil von Kombinationstherapien angewendet. Bei metastasiertem Brustkrebs haben sich Kombinationen aus Mitoxantron und anderen Zytostatika einschließlich Cyclophosphamid und 5-Fluorouracil oder Methotrexat und Mitomycin C als wirksam erwiesen.

Mitoxantron wurde auch in verschiedenen Kombinationen zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms angewendet. Die Daten sind jedoch zurzeit begrenzt und spezifische Behandlungsschemata können nicht empfohlen werden.

In Kombinationsregimen hat sich Mitoxantron in Anfangsdosen von 7 bis 8 bis zu 10 bis 12 mg/m² je nach Kombination und Anwendungshäufigkeit als wirksam erwiesen.

Als Richtlinie gilt, dass die Initialdosis von Mitoxantron im Vergleich zu den für die Monotherapie empfohlenen Dosen um 2 bis 4 mg/m² reduziert werden sollte, wenn es in Kombination mit einem anderen knochenmarkhemmenden Arzneimittel angewendet wird. Wie in der obigen Tabelle ersichtlich, richtet sich die nachfolgende Dosierung nach dem Ausmaß und der Dauer der Knochenmarksuppression

Akute myeloische Leukämie Monotherapie bei Rezidiv

Die empfohlene Dosis zur Remissions-Induktion beträgt 12 mg/m² Körperoberfläche und wird an fünf aufeinander folgenden Tagen einmal täglich intravenös angewendet (insgesamt 60 mg/m²). In klinischen Studien mit einer Tagesdosis von 12 mg/m² über 5 Tage wurde bei Patienten eine komplette Remission nach dem ersten Induktionszyklus erzielt.

Kombinationstherapie

Für die Induktion beträgt die empfohlene Dosis 12 mg/m² Mitoxantron täglich an den Tagen 1 bis 3 als intravenöse Infusion, und 100 mg/m² Cytarabin für 7 Tage als 24-Stunden-Dauerinfusion an den Tagen 1 bis 7.

Zu den meisten kompletten Remissionen kommt es nach dem ersten Zyklus der Induktionstherapie. Bei einer unvollständigen antileukämischen Reaktion kann ein zweiter Induktionszyklus mit Mitoxantron für 2 Tage und Cytarabin für 5 Tage mit den gleichen Tagesdosen gegeben werden. Wird während des ersten Induktionszyklus eine schwere oder lebensbedrohliche nicht-hämatologische Toxizität beobachtet, sollte mit dem zweiten Induktionszyklus abgewartet werden, bis die Toxizität abgeklungen ist.

Die Konsolidierungstherapie, die in zwei großen randomisierten Multicenterstudien angewendet wurde, besteht aus 12 mg/m² Mitoxantron als intravenöse Infusion, täglich an den Tagen 1 und 2, und 100 mg/m² Cytarabin für 5 Tage als 24-Stunden-Dauerinfusion an den Tagen 1 bis 5. Der erste Zyklus wurde etwa 6 Wochen nach dem letzten Induktionszyklus gegeben; der zweite wurde im Allgemeinen 4 Wochen nach dem ersten gegeben.

Ein einzelner Zyklus mit Mitoxantron 6 mg/m² als intravenöser (i.v.) Bolus, Etoposid 80 mg/m² als intravenöse Infusion über 1 Stunde und Cytarabin (Ara-C) 1 g/m² als intravenöse Infusion über 6 Stunden täglich für 6 Tage (MEC) zeigte als Salvage-Therapie der refraktären AML antileukämische Wirksamkeit.

Behandlung der Blastenkrise bei (chronischer) myeloischer Leukämie Monotherapie bei Rezidiv

Die empfohlene Dosis bei einem Rezidiv beträgt 10 bis 12 mg/m² Körperoberfläche, die als tägliche Einmalgabe an 5 aufeinanderfolgenden Tagen in eine Vene erfolgt (insgesamt 50 bis 60 mg/m²).

Fortgeschrittenes kastrationsresistentes Prostatakarzinom

Basierend auf Daten aus zwei Vergleichsstudien mit Mitoxantron plus Corticosteroiden versus

Corticosteroiden allein beträgt die empfohlene Dosis von Mitoxantron 12 bis 14 mg/m², angewendet als intravenöse Kurzinfusion alle 21 Tage, in Kombination mit niedrigen oralen Corticosteroiddosen.

Krebspatienten, die kumulative Dosen von 140 mg/m² entweder allein oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhielten, hatten eine kumulative Wahrscheinlichkeit einer klinischen kongestiven Herzinsuffizienz von 2,6 %. Aus diesem Grund müssen die Patienten im Hinblick auf Hinweise einer kardialen Toxizität überwacht sowie vor und während der Behandlung zu Symptomen einer Herzinsuffizienz befragt werden.

Multiple Sklerose

Die Behandlung mit Mitoxantron muss unter Überwachung eines Arztes mit Erfahrung in der Anwendung von Zytostatika zur Behandlung der Multiplen Sklerose durchgeführt werden.

Diese Behandlung darf nur nach Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, insbesondere was die hämatologischen und kardialen Risiken anbelangt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung darf nicht bei Patienten eingeleitet werden, die bereits früher mit Mitoxantron behandelt wurden.

Die empfohlene Dosis von Mitoxantron Accord beträgt im Allgemeinen 12 mg/m² Körperoberfläche, gegeben als (etwa 5-15 Minuten andauernde) Kurzinfusion in eine Vene, die alle 1 bis 3 Monate wiederholt werden kann. Die maximale lebenslange Gesamtdosis sollte 72 mg/m² nicht überschreiten (siehe Abschnitt 5.1).

Falls Mitoxantron wiederholt gegeben wird, müssen sich Dosisanpassungen nach Ausmaß und Dauer der Knochenmarkdepression richten.

Differenzialblutbild innerhalb von 21 Tagen nach Mitoxantron-Infusion.

Anzeichen und Symptome einer Infektion und Differenzialblutbild WHO 10 mg/m².

Anzeichen und Symptome einer Infektion und Differenzialblutbild WHO

8    mg/m2.

Differenzialblutbild 7 Tage vor der Mitoxantron-Infusion Anzeichen und Symptome einer Infektion und Differenzialblutbild WHO

9    mg/m2.

Anzeichen und Symptome einer Infektion und Differenzialblutbild WHO

6 mg/m2.

Anzeichen und Symptome einer Infektion und Differenzialblutbild WHO Behandlung.

Bei nicht-hämatologischen Toxizitäten WHO-Grad 2 bis 3 sollte die folgende Dosis 10 mg/m² betragen, bei nicht-hämatologischer Toxizität Grad 4 muss die Behandlung abgebrochen werden.

Besondere Patientengruppen Ältere Patienten

Im Allgemeinen sollte bei älteren Patienten die Behandlung mit der niedrigsten Dosis des Dosisbereichs eingeleitet werden, angesichts der häufiger eingeschränkten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und möglicher Begleiterkrankungen oder der Behandlung mit anderen Arzneimitteln.

Nierenfunktionsstörung

Die Sicherheit von Mitoxantron bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist nicht bewiesen. Mitoxantron sollte mit Vorsicht angewendet werden.

Leberfunktionsstörung

Die Sicherheit von Mitoxantron bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist nicht bewiesen. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann eine Dosisanpassung erforderlich sein, da die Mitoxantron-Clearance bei Leberfunktionsstörung vermindert ist. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um Empfehlungen für eine Dosisanpassung geben zu können. Laborwerte können die Clearance des Wirkstoffs nicht vorhersagen und daher keine Hinweise auf Dosisanpassungen geben (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen. Es gibt keine relevante Verwendung von Mitoxantron bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Nur zur intravenösen Anwendung.

Mitoxantron Konzentrat darf ausschließlich als intravenöse Infusion gegeben werden. Mitoxantron Konzentrat sollte langsam über einen Zeitraum von nicht unter 3 - 5 Minuten in eine gut laufende intravenöse Infusion von isotonischer Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung injiziert werden. Der Infusionszugang sollte bevorzugt in eine große Vene gelegt werden. Wenn möglich, sind Venen über Gelenken oder in Extremitäten mit beeinträchtigtem venösem oder lymphatischem Abfluss zu vermeiden.

Mitoxantron Konzentrat kann auch, verdünnt in 50 bis 100 ml isotonischer Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung, als Kurzinfusion (15 bis 30 Minuten) angewendet werden.

Mitoxantron Konzentrat darf nicht subkutan, intramuskulär oder intraarteriell angewendet werden. Wenn es während der Gabe zur Paravasation kommt, können schwere lokale Gewebeschädigungen auftreten. Das Arzneimittel darf auch nicht intrathekal injiziert werden.

Falls Anzeichen oder Symptome einer Paravasation auftreten, einschließlich Brennen, Schmerzen, Pruritus, Erythem, Schwellung, Blauverfärbung oder Ulzeration, muss die Gabe sofort beendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile einschließlich Sulfiten, die sich während der Herstellung von Mitoxantron bilden können.

Mitoxantron ist bei stillenden Frauen kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Mitoxantron darf bei Schwangeren nicht zur Behandlung der Multiplen Sklerose angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung und Verabreichung des Arzneimittels Mitoxantron sollte langsam in eine frei laufende Infusion gegeben werden. Mitoxantron darf nicht subkutan, intramuskulär oder intraarteriell angewendet werden. Es liegen Berichte über lokale/regionale Neuropathie, manchmal irreversibel, nach intraarterieller Injektion vor. Wenn es während der Gabe zur Paravasation kommt, können schwere lokale Gewebeschädigungen auftreten. Bisher wurden nur Einzelfälle von schweren lokalen Reaktionen (Nekrosen) aufgrund von Paravasation beschrieben. Mitoxantron darf auch nicht intrathekal injiziert werden. Die intrathekale Gabe kann zu schweren Schäden mit dauerhaften Folgen führen. Es liegen Berichte über zentrale und periphere Neuropathie und Neurotoxizität nach intrathekaler Injektion vor. Diese Berichte beinhalten Anfälle, die zum Koma und schweren neurologischen Folgen sowie Paralyse mit Darm- und Blasenfunktionsstörungen führten.

Herzfunktion

Myokardiale Toxizität, die sich in ihrer schwersten Form als potenziell irreversible und tödlich verlaufende kongestive Herzinsuffizienz manifestiert, kann entweder während der Therapie mit Mitoxantron oder Monate bis Jahre nach Behandlungsende auftreten. Dieses Risiko nimmt mit kumulativer Dosis zu. Krebspatienten, die kumulative Dosen von 140 mg/m² entweder allein oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhielten, hatten eine kumulative Wahrscheinlichkeit einer klinischen kongestiven Herzinsuffizienz von 2,6 %. In onkologischen Vergleichsstudien betrug die kumulative Wahrscheinlichkeit einer mittelschweren oder schweren Abnahme der LVEF bei dieser Dosis 13 %.

Eine aktive oder ruhende kardiovaskuläre Erkrankung, eine vorangegangene oder zeitgleiche Strahlentherapie des Mediastinums/perikardialen Bereichs, eine frühere Therapie mit anderen Anthracyclinen oder Anthracendionen oder die gleichzeitige Anwendung von anderen kardiotoxischen Arzneimitteln können das Risiko einer Kardiotoxizität erhöhen. Bei Krebspatienten wird vor Gabe der Initialdosis von Mitoxantron die Untersuchung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) mittels Echokardiogramm oder Multiple Gated Acquisition (MUGA) empfohlen. Die Herzfunktion von Krebspatienten sollte während der Behandlung sorgfältig überwacht werden. Die Untersuchung der LVEF ist in regelmäßigen Abständen und/oder bei Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer kongestiven Herzinsuffizienz angezeigt. Eine Kardiotoxizität kann jederzeit während der Mitoxantron-Therapie auftreten, das Risiko steigt mit kumulativer Dosis. Eine Kardiotoxizität unter Mitoxantron kann auch schon bei niedrigeren kumulativen Dosen auftreten, unabhängig davon, ob kardiale Risikofaktoren vorliegen oder nicht.

Wegen der möglichen Gefahr von kardialen Effekten bei vorher mit Daunorubicin oder Doxorubicin behandelten Patienten sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Mitoxantron-Therapie vor Beginn der Behandlung abgewogen werden.

Eine akute kongestive Herzinsuffizienz kann gelegentlich bei Patienten auftreten, die wegen einer akuten myeloischen Leukämie mit Mitoxantron behandelt werden.

Das Gleiche wurde auch für Patienten mit Multipler Sklerose berichtet, die mit Mitoxantron behandelt wurden. Bei mit Mitoxantron behandelten Patienten mit Multipler Sklerose können funktionelle kardiale Veränderungen auftreten. Bei Patienten mit Multipler Sklerose wird die Untersuchung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) mittels Echokardiogramm oder MUGA vor Gabe der Initialdosis von Mitoxantron und vor jeder weiteren Dosis sowie jährlich bis zu 5 Jahren nach Behandlungsende empfohlen. Eine Kardiotoxizität kann jederzeit während der Mitoxantron-Therapie auftreten, und das Risiko steigt mit kumulativer Dosis. Eine Kardiotoxizität unter Mitoxantron kann auch schon bei niedrigeren kumulativen Dosen auftreten, unabhängig davon, ob kardiale Risikofaktoren vorliegen oder nicht. Üblicherweise sollte bei Patienten mit Multipler Sklerose die lebenslange kumulative Dosis 72 mg/m² nicht überschreiten. Mitoxantron sollte in der Regel nicht bei MS-Patienten angewendet werden, die entweder eine LVEF < 50 % oder eine klinisch signifikante Reduktion der LVEF aufweisen.

Knochenmarkdepression

Die Therapie mit Mitoxantron sollte von einer engmaschigen und häufigen Überwachung der hämatologischen und chemischen Laborparameter sowie einer häufigen Beobachtung des Patienten begleitet werden. Ein komplettes Blutbild einschließlich der Thrombozyten sollte vor der Gabe der Initialdosis von Mitoxantron, 10 Tage nach der Anwendung sowie vor jeder nachfolgenden Infusion und bei Auftreten von Anzeichen und Symptome einer Infektion angefertigt werden. Die Patienten sollten über die Risiken, Symptome und Anzeichen einer akuten Leukämie informiert und aufgefordert werden, ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn solche Symptome auftreten, selbst nach einem Zeitraum von fünf Jahren.

Die Myelosuppression kann bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand oder mit vorangegangener Chemotherapie und/oder Strahlentherapie schwerer sein und länger andauern.

Außer für die Behandlung einer akuten myeloischen Leukämie sollte eine Therapie mit Mitoxantron bei Patienten mit einem Ausgangswert von weniger als 1.500 Neutrophilen/mm³ nicht durchgeführt werden. Es wird empfohlen, bei allen Patienten, die Mitoxantron erhalten, häufig ein peripheres Blutbild anzufertigen, um das Auftreten einer Knochenmarkdepression, hauptsächlich einer Neutropenie, die schwer sein und zu einer Infektion führen kann, zu überwachen.

Wird Mitoxantron in hohen Dosen angewendet (> 14 mg/m²/Tag x 3 Tage), wie zur Behandlung der Leukämie angezeigt, kommt es zu schwerer Myelosuppression.

Besondere Sorgfalt sollte darauf verwendet werden, die volle hämatologische Erholung sicherzustellen, bevor eine Konsolidierungstherapie begonnen wird (falls diese Behandlung erfolgt). Die Patienten sind in dieser Phase engmaschig zu überwachen. Mitoxantron kann in jeder Dosierung eine Myelosuppression hervorrufen.

Sekundäre akute myeloische Leukämie (AML) und myeolodysplastisches Syndrom Topoisomerase-II-Inhibitoren einschließlich Mitoxantron wurden bei Anwendung als Monotherapie oder vor allem in Kombination mit anderen Zytostatika und/oder Strahlentherapie mit der Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie oder eines myelodysplastischen Syndroms in Zusammenhang gebracht. Wegen des möglichen Risikos der Entwicklung sekundärer maligner Erkrankungen sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Mitoxantron-Therapie vor Beginn der Behandlung abgewogen werden.

Anwendung nach anderen MS-spezifischen Behandlungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mitoxantron nach Behandlung mit Natalizumab, Fingolimod, Alemtuzumab, Dimethylfumarat oder Teriflunomid wurden nicht untersucht.

Nicht metastasiertes Mammakarzinom

Wegen des Fehlens ausreichender Daten zur Wirksamkeit der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms und angesichts des erhöhten Leukämierisikos sollte Mitoxantron nur beim metastasierten Mammakarzinom angewendet werden.

Infektionen

Patienten, die Immunsuppressiva wie Mitoxantron erhalten, haben eine verminderte immunologische Reaktion auf Infektionen. Systemische Infektionen sollten gleichzeitig mit oder direkt vor Beginn der Mitoxantron-Therapie behandelt werden.

Impfung

Die Immunisierung mit Lebend-Virusimpfstoffen (z. B. die Gelbfieberimpfung) erhöht bei Patienten mit reduzierter Immunkompetenz, wie z. B. während der Mitoxantron-Therapie, das Risiko von Infektionen und anderen Nebenwirkungen wie Vaccinia gangränosa und Vaccinia generalisata. Deshalb sollten Lebend-Virusimpfstoffe nicht während der Behandlung gegeben werden. Es wird empfohlen, Lebend-Virusimpfstoffe nach Beendigung der Chemotherapie mit Vorsicht anzuwenden und nicht früher als 3 Monate nach der letzten Dosis der Chemotherapie zu impfen (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaftsverhütung bei Männern und Frauen

Mitoxantron ist genotoxisch und gilt als ein potenzielles humanes Teratogen. Deshalb muss Männern unter Therapie geraten werden, kein Kind zu zeugen und empfängnisverhütende Maßnahmen während und mindestens 6 Monate nach der Behandlung anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor jeder Gabe von Mitoxantron Accord einen negativen Schwangerschaftstest aufweisen und während der Behandlung und mindestens 4 Monate nach Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Mitoxantron wurde für bis zu einem Monat nach der letzten Verabreichung in der Muttermilch nachgewiesen. Wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei Säuglingen ist Mitoxantron während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), und das Stillen muss vor Beginn der Behandlung abgebrochen werden.

Fertilität

Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das erhöhte Risiko einer vorübergehenden oder persistierenden Amenorrhö informiert werden (siehe Abschnitt 4.6).

Mutagenität und Karzinogenität

Mitoxantron hat sich in Bakterien und Säugetier-Testsystemen sowie in In-vivo-Studien an Ratten als mutagen erwiesen. In tierexperimentellen Studien war der Wirkstoff in Dosen unterhalb der empfohlenen klinischen Dosen karzinogen. Deshalb hat Mitoxantron das Potenzial, beim Menschen karzinogen zu sein.

Tumourlysesyndrom

Unter der Anwendung von Mitoxantron wurden Fälle von Tumorlysesyndrom berichtet. Die Harnsäure-, Elektrolyt- und Harnstoffspiegel sollten überwacht werden.

Verfärbung von Urin und anderen Geweben

Mitoxantron kann nach der Gabe 24 Stunden lang eine blaugrüne Verfärbung des Urins verursachen und die Patienten sollten auf diese Tatsache vorbereitet werden. Eine bläuliche Verfärbung von Skleren, Haut und Nägeln kann ebenfalls auftreten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Kombination von Mitoxantron mit potenziell kardiotoxischen Wirkstoffen (z. B. Anthracyclinen) erhöht das Risiko der Kardiotoxizität.

Topoisomerase-II-Inhibitoren einschließlich Mitoxantron wurden in Kombination mit anderen Zytostatika und/oder Strahlentherapie mit der Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8).

Mitoxantron verursacht eine Myelosuppression in Erweiterung seiner pharmakologischen Wirkung. Die Myelosuppression kann verstärkt sein, wenn es in einer Kombinationschemotherapie mit einem anderen myelosuppressiven Wirkstoff angewendet wird, wie z. B. zur Behandlung des Mammakarzinoms.

Die Kombination von Mitoxantron mit anderen Immunsuppressiva kann das Risiko einer exzessiven Immundepression und eines lymphoproliferativen Syndroms erhöhen.

Die Immunisierung mit Lebend-Virusimpfstoffen (z. B. die Gelbfieberimpfung) erhöht bei Patienten mit reduzierter Immunkompetenz, wie z. B. während der Mitoxantron-Therapie, das Risiko von Infektionen und anderen Nebenwirkungen wie Vaccinia gangränosa und Vaccinia generalisata. Deshalb sollten Lebend-Virusimpfstoffe nicht während der Behandlung gegeben werden. Es wird empfohlen, Lebend-Virusimpfstoffe nach Beendigung der Chemotherapie mit Vorsicht anzuwenden und nicht früher als 3 Monate nach der letzten Dosis der Chemotherapie zu impfen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Kombination von Vitamin-K-Antagonisten und Zytostatika kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Bei Patienten, die orale Antikoagulanzien erhalten, sollte der INR-Wert oder die Thromboplastinzeit bei Beginn und Absetzen der Behandlung mit Mitoxantron engmaschig kontrolliert und während der gleichzeitigen Behandlung häufiger kontrolliert werden. Möglicherweise muss die Dosis des Antikoagulans angepasst werden, um das gewünschte Ausmaß der Antikoagulation aufrechtzuerhalten.

Mitoxantron hat sich in vitro als Substrat für das BCRP-Transporterprotein erwiesen. Inhibitoren des BCRP-Transporters (z. B. Eltrombopag, Gefitinib) könnten zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit führen. In einer pharmakokinetischen Studie bei Kindern mit einer de novo akuten myeloischen Leukämie führte eine Ciclosporin-Komedikation zu einer um 42 % reduzierten Clearance von Mitoxantron. Induktoren des BCRP-Transporters könnten möglicherweise die Mitoxantron-Exposition vermindern.

Mitoxantron und seine Metaboliten werden in Galle und Urin ausgeschieden, aber es ist nicht bekannt, ob die Stoffwechsel- oder Exkretionswege sättigbar sind, gehemmt oder induziert werden können oder ob Mitoxantron und seine Metaboliten einem enterohepatischen Kreislauf unterliegen (siehe Abschnitt 5.2).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Mitoxantron ist genotoxisch und gilt als ein potenzielles Teratogen beim Menschen. Deshalb muss Männern unter Therapie geraten werden, kein Kind zu zeugen und empfängnisverhütende Maßnahmen während und mindestens 6 Monate nach der Behandlung anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen angehalten werden, während der Therapie nicht schwanger zu werden; sie müssen vor jeder Gabe von Mitoxantron einen negativen Schwangerschaftstest aufweisen und während der Behandlung und mindestens 4 Monate nach Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Mitoxantron bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien war Mitoxantron in Dosen unter der Exposition beim Menschen nicht teratogen, verursachte aber eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Mitoxantron gilt aufgrund seines Wirkmechanismus und der bei verwandten Substanzen nachgewiesenen Wirkungen auf die Entwicklung als ein potenzielles Teratogen beim Menschen. Aus diesem Grund ist die Anwendung von Mitoxantron zur Behandlung der Multiplen Sklerose bei Schwangeren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn Mitoxantron in anderen Anwendungsgebieten angewendet wird, sollte es nicht während der Schwangerschaft und vor allem nicht im ersten Trimester der Schwangerschaft gegeben werden. In jedem einzelnen Fall muss der Nutzen der Behandlung gegen das mögliche Risiko für den Feten abgewogen werden. Falls dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung mit Mitoxantron schwanger wird, muss sie über das potenzielle Risiko für den Feten informiert werden und ihr eine genetische Beratung angeboten werden.

Stillzeit

Mitoxantron wird in die Muttermilch ausgeschieden und wurde bis zu einem Monat nach der letzten Anwendung in der Muttermilch nachgewiesen. Wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei Säuglingen ist Mitoxantron während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), und das Stillen muss vor Beginn der Behandlung abgebrochen werden.

Fertilität

Mit Mitoxantron behandelte Frauen haben ein erhöhtes Risiko für eine vorübergehende oder persistierende Amenorrhö. Deshalb sollte vor Beginn der Therapie eine Konservierung der Keimzellen erwogen werden. Bei Männern liegen keine Daten vor, aber bei Tieren wurden tubuläre Hodenatrophien und verminderte Spermienzahlen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Mitoxantron hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach der Anwendung von Mitoxantron können Verwirrtheit und Müdigkeit auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

4.8    Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind myokardiale Toxizität und Myelosuppression. Die häufigsten Nebenwirkungen unter Mitoxantron (beobachtet bei mehr als 1 von 10 Patienten) sind Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Infektionen, Amenorrhö, Alopezie, Übelkeit und Erbrechen.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nachfolgende Tabelle basiert auf Sicherheitsdaten, die aus klinischen Studien und Spontanmeldungen bei onkologischen Indikationen sowie aus klinischen Studien,

Sicherheitsstudien nach Markteinführung und Spontanmeldungen bei Patienten stammen, die wegen Multipler Sklerose behandelt wurden. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Häufigkeit	Onkologie	Multiple Sklerose
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig	Infektion (einschließlich mit tödlichem Ausgang)	Infektion (einschließlich mit tödlichem Ausgang) Infektion der Harnwege Infektion der oberen Atemwege
Gelegentlich	Infektion der Harnwege Infektion der oberen Atemwege Sepsis Opportunistische Infektionen	Pneumonie Sepsis Opportunistische Infektionen
Selten	Pneumonie
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich	Akute myeloische Leukämie, myeolodysplastisches Syndrom, akute Leukämie	Akute myeloische Leukämie, myeolodysplastisches Syndrom, akute Leukämie
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig	Anämie Neutropenie Leukopenie
Häufig	Thrombozytopenie Granulozytopenie	Anämie Leukopenie Granulozytopenie Abnorme Leukozytenzahl
Gelegentlich	Myelosuppression Knochenmarkinsuffizienz Abnorme Leukozytenzahl	Knochenmarkinsuffizienz Myelosuppression Thrombozytopenie Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich	Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen (einschließlich Schock)	Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen (einschließlich Schock)
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig	Anorexie
Gelegentlich	Gewichtsschwankungen Tumorlysesyndrom*	Anorexie Gewichtsschwankungen
* Akute lymphoblastische Leukämie (T-Zell-ALL und B-Zell-ALL) und Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) sind am häufigsten mit TLS verbunden
Erkrankungen des Nervensystems

Häufig	Lethargie	Kopfschmerzen
Gelegentlich	Angst Verwirrtheit Kopfschmerzen Parästhesie	Angst Verwirrtheit Parästhesie Lethargie
Augenerkrankungen
Gelegentlich	Skleraverfärbung	Skleraverfärbung
Herzerkrankungen
Häufig	Kongestive Herzinsuffizienz Myokardinfarkt (einschließlich tödlicher Ereignisse)	Arrhythmie Veränderungen im Elektrokardiogramm Verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion
Gelegentlich	Arrhythmie Sinusbradykardie Veränderungen im Elektrokardiogramm Verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion	Kongestive Herzinsuffizienz Kardiomyopathie Sinusbradykardie Myokardinfarkt (einschließlich tödlicher Ereignisse)
Selten	Kardiomyopathie
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich	Blaue Flecken Blutung Hypotonie	Blaue Flecken Blutung Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig	Dyspnoe
Gelegentlich		Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Übelkeit Erbrechen	Übelkeit
Häufig	Obstipation Diarrhö Stomatitis	Obstipation Diarrhö Stomatitis Erbrechen
Gelegentlich	Bauchschmerzen Gastrointestinale Blutung Schleimhautentzündung Pankreatitis	Bauchschmerzen Gastrointestinale Blutung Schleimhautentzündung Pankreatitis

Leber und Gallenerkrankungen
Häufig		Erhöhte Aspartat-Aminotransferase- Werte
Gelegentlich	Hepatotoxizität Erhöhte Aspartat-Aminotransferase -Werte	Hepatotoxizität
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig	Alopezie	Alopezie
Gelegentlich	Erythem Nagelstörungen Hautausschlag Hautverfärbung Gewebenekrose (nach Paravasation)	Nagelstörungen Hautausschlag Hautverfärbung Gewebenekrose (nach Paravasation)
Erkrankungen der Nieren und Harn wege
Gelegentlich	Erhöhtes Serum-Kreatinin Erhöhte Blutharnstoffstickstoff-Werte Toxische Nephropathie Harnverfärbung	Erhöhtes Serum-Kreatinin Erhöhte Blutharnstoffstickstoff-Werte Toxische Nephropathie Harnverfärbung
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig		Amenorrhö*
Gelegentlich	Amenorrhö*
*Amenorrhö kann lang anhaltend	sein und einer vorzeitigen Menopause entsprechen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Asthenie Müdigkeit Pyrexie
Gelegentlich	Ödem Paravasation* Geschmacksstörung	Asthenie Müdigkeit Ödem Pyrexie Paravasation* Plötzlicher Tod**

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Myokardiale Toxizität, die sich in ihrer schwersten Form als potenziell irreversible und tödlich verlaufende kongestive Herzinsuffizienz manifestiert, kann entweder während der Therapie mit Mitoxantron oder Monate bis Jahre nach Behandlungsende auftreten. Dieses Risiko nimmt mit kumulativer Dosis zu. Krebspatienten, die kumulative Dosen von 140 mg/m² entweder allein oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhielten, hatten eine kumulative Wahrscheinlichkeit einer klinischen kongestiven Herzinsuffizienz von 2,6 %.

Die Myelosuppression ist eine dosislimitierende Nebenwirkung von Mitoxantron. Die Myelosuppression kann bei Patienten, die bereits eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, stärker ausgeprägt sein und länger anhalten. In einer klinischen Studie mit Patienten mit akuter Leukämie kam es bei allen Patienten, die eine Mitoxantron-Therapie erhielten, zu einer signifikanten Myelosuppression. Bei den 80 teilnehmenden Patienten betrugen die Medianwerte der niedrigsten Leukozyten und Thrombozytenzahlen 400/pl (WHO-Grad 4), bzw. 9.500/pl (WHO-Grad 4). Die hämatologische Toxizität ist bei akuter Leukämie schwierig zu beurteilen, da herkömmliche Parameter einer Knochenmarkdepression wie Leukozyten und Thrombozytenzahlen durch den Knochenmarkersatz mit leukämischen Zellen überlagert werden.

Patienten mit Multipler Sklerose Hämatologische Toxizität

Eine Neutropenie kann nach jeder Verabreichung auftreten. Diese Neutropenie ist im Allgemeinen vorübergehend, weist die niedrigste Leukozytenzahl am Tag 10 nach der Infusion auf und erholt sich etwa an Tag 20. Eine reversible Thrombozytopenie kann ebenfalls beobachtet werden. Die hämatologischen Parameter sollten regelmäßig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden tödliche Fälle von akuter myeloischer Leukämie (AML) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Kardiale Toxizität

EKG-Abweichungen wurden beschrieben. Über Fälle von kongestiver Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer Auswurffraktion (LVEF) < 50 % wurde ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Behandlung mit Mitoxantron wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es ist kein spezifisches Antidot für Mitoxantron bekannt. Über versehentliche Überdosierungen wurde berichtet. Vier Patienten, die 140 bis 180 mg/m² als Einzelbolus-Injektion erhielten, starben an schwerer Leukopenie mit Infektion. Hämatologische Unterstützung und Antibiotikatherapie können während verlängerter Phasen von schwerer Myelosuppression erforderlich sein.

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurden zwar nicht untersucht, aber da Mitoxantron umfassend an Gewebe gebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass die therapeutische Wirkung oder Toxizität durch Peritoneal- oder Hämodialyse gemildert wird.

Je nach der angewendeten Dosis und dem körperlichen Zustand des Patienten können hämatopoetische, gastrointestinale, hepatische oder renale Toxizität auftreten. Bei einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig überwacht werden. Die Therapie sollte symptomatisch und unterstützend sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Anthracycline und verwandte Substanzen. ATC-Code: L01D B07

Wirkmechanismus

Mitoxantron, ein DNS-reaktiver Stoff, interkaliert in die Desoxyribonukleinsäure (DNS) durch Wasserstoffbrückenbindung und ruft Quervernetzungen und Strangbrüche hervor. Mitoxantron greift auch an der Ribonukleinsäure (RNS) an und ist ein potenter Inhibitor der Topoisomerase II, eines Enzyms, das für Entrollen und Reparatur geschädigter DNS verantwortlich ist. Es hat eine zelltötende Wirkung auf proliferierende und nicht proliferierende kultivierte Humanzellen, was auf eine fehlende Zellzyklus-Phasen-Spezifität und Aktivität gegen rasch proliferierende und langsam wachsende Neoplasmen hinweist. Mitoxantron blockiert den Zellzyklus in der G2-Phase, was zu einer Zunahme der zellulären RNS und Polyploidie führt.

Es wurde nachgewiesen, dass Mitoxantron in vitro die B-Zell-, T-Zell- und

Makrophagenproliferation hemmt und die Antigenpräsentation sowie die Sekretion von Interferon gamma, Tumornekrosefaktor alpha und Interleukin 2 beeinträchtigt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Mitoxantron, ein synthetisches Anthracendionderivat, ist ein bewährtes zytotoxisches, antineoplastisches Agens. Seine therapeutische Wirksamkeit wurde bei zahlreichen malignen Erkrankungen beschrieben. Der vermutete Wirkmechanismus bei der Multiplen Sklerose ist die Immunsuppression.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Behandlung mit Mitoxantron 12 bis 14 mg/m² war bei der Behandlung verschiedener Krebserkrankungen wirksam. Diese Dosierung wird in 21-tägigen Zyklen gegeben, bei der Induktionstherapie der AML an drei aufeinanderfolgenden Tagen und bei der Konsolidierungstherapie an zwei Tagen. Mitoxantron ist sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Zytostatika oder mit Corticosteroiden wirksam.

In Kombination mit anderen Zytostatika ist Mitoxantron bei der Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms wirksam, auch bei Patienten, bei denen die adjuvante Therapie mit einem Anthracyclin-haltigen Regime versagt hat.

In Kombination mit Corticosteroiden verbessert Mitoxantron bei Patienten mit fortgeschrittenem kastrationsresistentem Prostatakarzinom die Schmerzkontrolle und Lebensqualität, ohne das Gesamtüberleben zu verlängern. Mitoxantron in Kombination mit Cytarabin als initiale Induktionstherapie ist bei erwachsenen Patienten mit vorher unbehandelter AML hinsichtlich der Remissionsinduktion mindestens so wirksam wie Daunorubicin-Kombinationen. Mitoxantron allein oder in Kombination mit anderen Zytostatika zeigt bei Patienten mit verschiedenen NHL-Typen ein objektives Ansprechen. Der Langzeitnutzen von Mitoxantron ist durch aufkommende Resistenz des Karzinoms begrenzt, was bei Anwendung als Last-Line-Therapie letztlich zu einem tödlichen Ausgang führen kann.

In einer klinischen Studie unter Einschluss von Patienten mit hochaktiver, entzündlich aktiver Multipler Sklerose war die Behandlung mit Mitoxantron 12 mg/m², Verabreichung alle drei Monate, der Behandlung mit 5 mg/m2 oder Placebo überlegen. Es wurde eine Reduktion der Verschlechterung der neurologischen Behinderung und der Häufigkeit klinischer Schübe beobachtet. In mehreren klinischen Studien zur Multiplen Sklerose reichte die wirksame kumulative Dosis von 36 mg/m² bis 120 mg/m². Einzeldosen reichten von 5 bis 12 mg/m² und die Dosierungsintervalle von einmal pro Monat bis einmal alle 3 Monate. Die Zeitspanne, in der die kumulative Dosis verabreicht wurde, reichte von 3 bis 24 Monaten. Die Kardiotoxizität nimmt jedoch mit kumulativen Dosen zu. Eine kumulative Dosis von 72 mg/m2 ist noch wirksam und mit weniger Kardiotoxizität verbunden als höhere kumulative Dosen. Bei Patienten mit Multipler Sklerose sollte daher die lebenslange kumulative Dosis 72 mg/m² nicht überschreiten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption

Die Pharmakokinetik von Mitoxantron nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis lässt sich bei Patienten mit einem Drei-Kompartiment-Modell beschreiben. Bei Patienten, denen 15 - 90 mg/m² gegeben wird, besteht eine lineare Beziehung zwischen der Dosis und der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC). Eine Plasmakumulation des Wirkstoffs war nicht ersichtlich, wenn Mitoxantron entweder täglich für fünf Tage oder als Einzeldosis alle drei Wochen gegeben wurde.

Verteilung

Die Gewebeverteilung ist ausgeprägt: das Verteilungsvolumen im Steady State liegt über

1.000 l/m². Die Plasmakonzentration nimmt in den ersten zwei Stunden rasch und danach langsam ab. Mitoxantron ist zu 78 % an Plasmaproteine gebunden. Die gebundene Fraktion ist unabhängig von der Konzentration und wird durch die Gegenwart von Phenytoin, Doxorubicin, Methotrexat, Prednison, Prednisolon, Heparin oder Acetylsalicylsäure nicht beeinflusst. Mitoxantron durchquert nicht die Blut-Hirn-Schranke. Die Verteilung in die Hoden ist relativ gering.

Biotransformation und Elimination

Die Stoffwechselwege von Mitoxantron wurden bisher nicht aufgeklärt. Mitoxantron wird entweder als unveränderter Wirkstoff oder in Form inaktiver Metaboliten langsam über Urin und Fäzes ausgeschieden. In Studien am Menschen wurden während der 5-tägigen Phase nach Gabe des Arzneimittels nur 10 % bzw. 18 % der Dosis in Urin bzw. Fäzes als Wirkstoff oder Metabolit wiedergefunden. Das im Urin wiedergefundene Material bestand zu 65 % aus dem unveränderten Wirkstoff. Die verbliebenen 35 % setzten sich aus Monocarboxyl und Dicarboxylsäurederivaten und ihren Glucuronidkonjugaten zusammen.

Viele der berichteten Halbwertszeiten in der Eliminationsphase liegen zwischen 10 und 40 Stunden, aber mehrere andere Autoren berichteten über viel längere Werte von zwischen 7 und 12 Tagen. Die Unterschiede in den Schätzungen sind möglicherweise auf die Verfügbarkeit von Daten zu späten Zeitpunkten nach den Gaben, die Datenauswertung und die Assaysensitivität zurückzuführen.

Besondere Patientengruppen

Die Mitoxantron-Clearance kann durch Leberfunktionsstörungen vermindert sein. Zwischen älteren und jungen erwachsenen Patienten scheinen in der Pharmakokinetik von Mitoxantron keine relevanten Unterschiede zu bestehen. Der Einfluss von Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Mitoxantron ist nicht bekannt. Die Pharmakokinetik von Mitoxantron bei Kindern und Jugendlichen ist nicht bekannt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Studien zur akuten Toxizität und zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden an Mäusen, Ratten, Hunden, Kaninchen und Affen durchgeführt. Das hämatopoetische System war mit Myelosuppression das primäre Zielorgan der Toxizität. Herz, Nieren, Gastrointestinaltrakt und Hoden waren weitere Zielorgane. Es wurden tubuläre Hodenatrophien und verminderte Spermienzahlen beobachtet.

In allen In-vitro-Testsystemen und bei Ratten in vivo war Mitoxantron mutagen und klastogen. Karzinogene Wirkungen wurden bei Ratten und männlichen Mäusen beobachtet. Die Behandlung trächtiger Ratten während der Organogenese der Gestation war bei Dosen, die dem > 0,01-Fachen der empfohlenen Dosis beim Menschen auf mg/m²-Basis entsprachen, mit fetaler Wachstumsverzögerung verbunden. Wurden trächtige Ratten während der Organogenese behandelt, wurde bei Dosen, die dem > 0,01-Fachen der empfohlenen Dosis beim Menschen auf mg/m²-Basis entsprachen, eine erhöhte Inzidenz von Frühgeburten beobachtet. In diesen Studien wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet, aber die untersuchten Maximaldosen lagen deutlich unter der beim Menschen empfohlenen Dosis (0,02-mal bzw. 0,05-mal niedriger bei Ratten bzw. Kaninchen auf mg/m²-Basis). In den zwei Entwicklungsstudien an Ratten wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung der Jungtiere oder die Fertilität beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid,

Natriumacetat-Trihydrat (E 262),

Essigsäure 99% (E 260),

Wasser für Injektionszwecke.

6.2    Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden und nur mit Lösungsmitteln, die in Abschnitt 6.6 „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung“ aufgeführt sind, verdünnt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen: 18 Monate.

Die chemische und physikalische Stabilität des verdünnten Arzneimittels wurde für einen Zeitraum von 7 Tagen bei 15 - 25 °C und 14 Tagen bei 2 - 8 °C bei zum Teil verbrauchten Durchstechflaschen nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort angewendet werden, es sei denn, die Vorgehensweise bei Öffnung/Zubereitung/Verdünnung schließt das Risiko einer mikrobiellen Verunreinigung aus. Falls das Arzneimittel nicht unverzüglich verwendet wird, unterliegen Zeiten und Bedingungen für die Aufbewahrung des angebrochenen Arzneimittels der Verantwortung des Anwenders.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflasche und verdünntes Arzneimittel: Nicht über 25 °C lagern. Nicht im Kühlschrank oder Gefrierschrank lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungsgrößen: 10 mg/5 ml (Durchstechflasche mit 5 ml)

20 mg/10 ml (Durchstechflasche mit 15 ml)

30 mg/15 ml (Durchstechflasche mit 20 ml)

Packungen mit 1, 5 oder 10 Durchstechflaschen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Art des Behältnisses: Durchstechflasche aus Glas (Typ I), 20 mm Butyl-Kautschukstopfen.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Mitoxantron Accord 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte in mindestens 50 ml einer der folgenden freilaufenden intravenösen Infusionen gelöst werden: Natriumchlorid 0,9 % oder Glukose 5 %.

Mitoxantron darf nicht mit anderen Arzneimitteln in derselben Infusion gemischt werden.

Nach Verdünnung und vor Gebrauch muss die Infusionslösung visuell überprüft werden. Nur klare Lösungen, die praktisch frei von sichtbaren Partikeln sind, dürfen verwendet werden.

Der Kontakt von Mitoxantron Accord 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit Haut, Schleimhäuten oder Augen ist sorgfältig zu vermeiden. Es wird empfohlen, während der Aufbereitung und Verabreichung Schutzbrille, Schutzhandschuhe und Schutzkleidung zu tragen. Mitoxantron Accord 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung kann Flecken verursachen. Bei unbeabsichtigtem Kontakt der Haut mit Mitoxantron Accord 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung soll die betroffene Stelle mit reichlich warmem Wasser abgespült werden. Zum Ausspülen der Augen Standardtechniken verwenden.

Das folgende Reinigungsverfahren wird empfohlen, falls Mitoxantron über Geräte oder Umgebungsoberflächen verschüttet wurde. Bereiten Sie eine 50%ige frische konzentrierte Bleichlösung (ca. 10 - 13 % freies Chlor) (jede handelsübliche Marke, die Natrium- oder Calciumhypochlorit enthält) in Wasser zu. Tauchen Sie saugfähige Tücher in die Bleichlösung und legen Sie die nassen Tücher auf die verschüttete Lösung. Die verschüttete Lösung ist deaktiviert, sobald die blaue Farbe vollständig verschwunden ist. Nehmen Sie trockene Tücher, um die feuchten Tücher aufzusammeln. Reinigen Sie den Bereich mit Wasser und saugen Sie das Wasser mit trockenen Tüchern auf. Während des Reinigungsvorgangs sollte geeignete Schutzkleidung getragen werden. Alle mit Mitoxantron kontaminierten Gegenstände (z. B. Injektionsspritzen, Nadeln, Tücher, etc.) müssen als Sondermüll behandelt und entsprechend entsorgt werden. Abfallverbrennung wird empfohlen. Die Richtlinien in Hinblick auf Sicherheitsausrüstung sind zu beachten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare Limited Sage House, 319, Pinner Road,

North Harrow, Middlesex,

HA1 4HF, Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER 93412.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

07.07.2015

10.    STAND DER INFORMATION

November 2016

11.    VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig