Mitoxantron Accord 2 Mg/Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung

Document: 15.07.2015 Fachinformation (deutsch) change

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Mitoxantron Accord 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 2 mg Mitoxantron (als Hydrochlorid).

1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Mitoxantron (als Hydrochlorid).

1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg Mitoxantron (als Hydrochlorid).

1 Durchstechflasche mit 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 30 mg Mitoxantron (als Hydrochlorid).

Dieses Arzneimittel enthält 0,148 mmol Natrium pro ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Aussehen: dunkelblaue Lösung. pH im Bereich von ungefähr 3,0 bis 4,5 und Osmolalität im Bereich von ungefähr 250 bis 300 mOsmol/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Mitoxantron Accord ist indiziert zur Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms, des Non-Hodgkin-Lymphom und bei akuter nicht-lymphatischer Leukämie bei Erwachsenen als Monotherapie oder in Kombination mit anderen antineoplastischen Mitteln.

Zur Behandlung von Schmerzen infolge eines fortgeschrittenen hormonresistenten Prostatakarzinoms in Kombination mit niedrig dosierten Kortikosteroiden, wenn die herkömmliche Therapie mit Schmerzmitteln nicht ausreichend oder ungeeignet ist.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Erwachsene und ältere Menschen:

Metastasiertes Mammakarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom:

Monotherapie: Die empfohlene Initialdosis von Mitoxantron bei einer Monotherapie beträgt 14 mg/m² Körperoberfläche, angewendet als einmalige intravenöse Dosis. Diese Dosis kann 21 Tage nach einer vorhergehenden Anwendung wiederholt werden, wenn die Leukozyten- und Thrombozytenzahlen akzeptable Werte erreicht haben. Bei Patienten mit unzureichender Knochenmarkreserve, z.B. infolge vorausgegangener Chemotherapie oder eines schlechten Allgemeinzustandes, wird eine niedrigere Initialdosis (12 mg/m²oder weniger) empfohlen.

Eine Anpassung der Dosierung und des Therapieintervalls bei wiederholten Gaben muss klinisch auf der Basis des Ausmaßes und der Dauer der Knochenmarkdepression bestimmt werden. Mitoxantron darf bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl von <1.500/mm³ und/oder Thrombozytenzahl von <25.000/mm³ nicht angewendet werden.

Die nachfolgende Tabelle dient als Richtlinie zur Dosisanpassung bei der Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms und Non-Hodgkin-Lymphoms in Abhängigkeit vom hämatologischen Nadir (im Allgemeinen zehn Tage nach Anwendung).

Nadir nach vorhergehender Dosis
Leukozyten (pro mm³)	Thrombozyten* (pro mm³)	Erholungszeit	Folgedosis nach adäquater hämatologischer Erholung
> 1.500	UND > 50.000	< 21 Tage	Nach Erholung vorhergehende Dosis wiederholen.
> 1.500	UND > 50.000	> 21 Tage	Wiederherstellung abwarten und dann die vorhergehende Dosis wiederholen.
< 1.500	ODER < 50.000	unbestimmt	Nach Erholung vorhergehende Dosis um 2 mg/m²reduzieren.
< 1.000	ODER < 25.000	unbestimmt	Nach Erholung vorhergehende Dosis um 4 mg/m²reduzieren.

Kombinationstherapie: Mitoxantron wurde als Bestandteil einer Kombinationstherapie eingesetzt. Bei metastasierendem Mammakarzinom haben sich die Kombinationen von Mitoxantron mit anderen Zytostatika einschließlich Cyclophosphamid und 5-Fluorouracil oder Methotrexat und Mitomycin C als wirksam erwiesen. Informationen über Dosisanpassung und Art der Anwendung entnehmen Sie bitte der publizierten Literatur.

Als Richtlinie gilt, dass die Initialdosis von Mitoxantron im Vergleich zu den für die Monotherapie empfohlenen Dosen um 2 bis 4 mg/m² reduziert werden sollte, wenn es in Kombination mit einem anderen knochenmarkhemmenden Arzneimittel angewendet wird. Wie in der obigen Tabelle ersichtlich, richtet sich die nachfolgende Dosierung nach dem Ausmaß und der Dauer der Knochenmarksuppression.

Akute nicht-lymphatische Leukämie:

Anwendung als Monotherapie bei Rezidiv: Die empfohlene Dosis zur RemissionsInduktion beträgt 12 mg/m² Körperoberfläche und wird an fünf aufeinander folgenden Tagen einmal täglich intravenös angewendet (insgesamt 60 mg/m²). In klinischen Studien mit einer Tagesdosis von 12 mg/m²über 5 Tage wurde bei Patienten eine komplette Remission nach dem ersten Induktionszyklus erzielt.

Kombinationstherapie: Mitoxantron wird in Kombinationstherapie zur Behandlung von akuter nicht-lymphatischer Leukämie (ANLL) eingesetzt. Die meiste klinische Erfahrung wurde in Kombination von Mitoxantron mit Cytarabin gemacht. Diese Kombination wurde erfolgreich zur Primärbehandlung von ANLL sowie zur Behandlung von Rezidiven eingesetzt.

Als wirksame Induktionstherapie bei bisher unbehandelten Patienten hat sich Mitoxantron 10-12 mg/m² intravenös für 3 Tage in Kombination mit Cytarabin 100 mg/m² intravenös für 7 Tage (als Dauerinfusion) erwiesen. Diesem kann je nach Ermessen des behandelten Arztes ein zweiter Induktionszyklus sowie ein Konsolidierungszyklus folgen. In klinischen Studien konnte die Dauer der Behandlung bei den Induktions- und Konsolidierungszyklen mit Mitoxantron auf 2 Tage und bei Cytarabin auf 5 Tage reduziert werden. Das obige Behandlungsregime sollte jedoch vom behandelnden Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Gegebenheiten des Patienten angepasst werden.

Bei Rezidiv-Patienten oder solchen, die auf eine primäre herkömmliche Chemotherapie nicht ansprachen, hat sich Mitoxantron in Kombination mit Etoposid ebenfalls als wirksam erwiesen. Bei einer Kombination von Mitoxantron mit Etoposid oder anderen Zytostatika kann es zu einer stärkeren Myelosuppression kommen als bei einer Monotherapie.

Eine Dosisanpassung sollte nach Ermessen des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung der Toxizität, des Ansprechens und der individuellen Gegebenheiten des einzelnen Patienten erfolgen.

Fortgeschrittenes hormonrefraktäres Prostatakarzinom:

Schmerzlinderung bei hormonrefraktärem Prostatakarzinom: 12 mg/m² als intravenöse Kurzinfusion angewendet im Abstand von 21 Tagen in Kombination mit einer vorhergehenden oralen Gabe von 10 mg Prednison.

Die nachfolgende Tabelle dient als Richtlinie zur Dosisanpassung bei der Schmerzlinderung von hormonrefraktärem Prostatakarzinom.

Blutzellwerte unmittelbar vor der nächsten Anwendung:

Leukozyten	Granulozyten	Thrombozyten	Dosisanpassung während des nächsten Zyklus
> 3 x 10⁹/l und	> 1,5 x 10⁹/l und	> 150 x 10⁹/l	Keine Anpassung der Dosis
< 3 x 10⁹/l oder	< 1,5 x 10⁹/l oder	< 150 x 10⁹/l	Verzögerung des nächsten Zyklus um einwöchige Intervalle, bis die erforderlichen Zellzahlen erreicht sind.

Blutzellwerte am Nadir (10-14 Tage nach der Anwendung)

Granulozyten	Thrombozyten	Dosisanpassung während des nächsten Zyklus.
< 0,5 x 10⁹/l oder	< 50 x 10⁹/l	Reduzierung der Dosis um 2 mg/m².
> 1,0 x 10⁹/l und	> 100 x 10⁹/l	Bei minimaler nicht-hämatologischer T oxizität: Dosis um 2 mg/m2 erhöhen.

Leberinsuffizienz:

Bei Patienten mit anormalen Leberfunktionstests kann eine Dosisanpassung erforderlich sein. Bei Patienten mit Lebererkrankung ist Vorsicht geboten.

Niereninsuffizienz:

Bei Patienten mit Nierenerkrankung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Informationen über spezifische Behandlungspläne entnehmen Sie bitte der publizierten Literatur.

Kinder und Jugendliche

Für die Anwendung von Mitoxantron bei Kindern mit Leukämie liegen nur begrenzte Erfahrungen vor, daher kann eine Dosierungsempfehlung für diese Patientengruppe derzeit nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Nur zur intravenösen Anwendung.

Das Arzneimittel muss vor dem Gebrauch verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Es ist unbedingt erforderlich, den Kontakt von Mitoxantron mit der Haut, der Schleimhaut oder den Augen zu vermeiden.

Im Fall einer Extravasation muss die Infusion sofort abgebrochen und in einer anderen Vene neu begonnen werden. Die nicht-blasenbildenden Eigenschaften von Mitoxantron mindern das Risiko schwerer lokaler Reaktionen in Folge einer Extravasation. Siehe Abschnitt 6.2.

4.3 Gegenanzeigen

Anwendung bei Patienten mit schwerer Myelosuppression Überempfindlichkeit gegen Mitoxantron oder einen der sonstigen Bestandteile. Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6.)

Nicht zur intrathekalen Anwendung.

Nicht zur intraarteriellen Anwendung.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Mitoxantron ist ein wirksames zytotoxisches Arzneimittel, das unter der direkten Aufsicht eines Onkologen anzuwenden ist, der Zugang zu entsprechenden Einrichtungen hat, um die klinischen und Laborparameter während und nach der Behandlung zu kontrollieren. Wie bei anderen Zytostatika ist bei der Handhabung von Mitoxantron Vorsicht erforderlich.

Während der Behandlung müssen die klinischen, hämatologischen und biochemischen Parameter regelmäßig kontrolliert werden. Während des Behandlungszyklus muss regelmäßig ein vollständiges Blutbild durchgeführt werden. Auf Basis der erhaltenen Werte sind gegebenenfalls Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.2.).

Mitoxantron Accord ist nicht zur subkutanen, intramuskulären, intrathekalen oder intraarteriellen Injektion angezeigt. Bei der Verabreichung von Mitoxantron gibt es nur Erfahrung für die intravenöse Anwendung.

Nach intraarterieller Injektion gab es Berichte von lokaler/regionaler Neuropathie, manche irreversibel.

Mitoxantron Accord darf nicht als intrathekale Injektion verabreicht werden. Es gab Berichte von zentraler und peripherer Neuropathie und Neurotoxizität nach intrathekaler Injektion. Diese Meldungen umfassen Fälle, die zu Koma und schweren neurologischen Folgen sowie Lähmungen mit Funktionsstörungen des Darms und der Harnblase führten.

Bei Panzytopenie und schweren Wundinfektionen sollte Mitoxantron mit Vorsicht angewendet werden.

Infektionen sollten vor einer Behandlung mit Mitoxantron behandelt werden.

Bei Patienten mit Myelosuppression oder einem schlechten Allgemeinzustand ist Mitoxantron mit Vorsicht anzuwenden. Es wird empfohlen, häufigere Blutbildkontrollen unter besonderer Berücksichtigung der Neutrophilenzahl durchzuführen. Eine Myelosuppression kann bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand oder vorhergegangener Chemotherapie und /oder Strahlentherapie schwerer sein und länger andauern.

Es wurden Fälle funktioneller Herzerkrankungen beschrieben, einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz und reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion. Die meisten dieser Herzerkrankungen ereigneten sich bei Patienten, die zuvor mit Anthrazyklin-Derivaten behandelt wurden, nach einer vorhergehenden Strahlentherapie des Mediastinums oder Thorax, oder mit bereits bestehender Herzerkrankung. Es wird empfohlen, solche Patienten mit der vollen zytotoxischen Dosis und dem gesamten Therapieschema von Mitoxantron zu behandeln. Jedoch ist bei diesen Patienten noch größere Vorsicht erforderlich und von Behandlungsbeginn an werden regelmäßige sorgfältige kardiologische Untersuchungen empfohlen. Besondere Vorsichtsmaßnahmen sind bei Patienten erforderlich, die zuvor mit einer maximalen kumulativen Dosis eines Anthrazyklins (z. B. Doxorubicin und Daunorubicin) behandelt wurden.

Da die Erfahrungen einer Langzeitbehandlung mit Mitoxantron derzeit begrenzt sind, wird empfohlen, auch bei Patienten ohne erkennbare Risikofaktoren kardiologische Untersuchungen während der Behandlung mit einer kumulativen Dosis von über 160 mg/m² durchzuführen.

Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, Ödemen, Aszites oder Pleuraerguss wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen.

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten, siehe Abschnitt 4.2.

Der Natriumgehalt pro Injektion:

10 mg/5 ml: 0,739 mmol Natrium und 20 mg/10 ml: 1,478 mmol.

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

Mitoxantron kann 24 Stunden nach Anwendung eine blau-grüne Verfärbung des Urins verursachen und Patienten müssen darüber informiert werden, dass dies zu erwarten ist.

Gelegentlich wurde eine Blauverfärbung der Haut und Nägel gemeldet. In sehr seltenen Fällen kann es zu einer reversiblen Blauverfärbung der Sklera kommen.

Bei der Behandlung von Leukämie mit Mitoxantron kann infolge der raschen Lyse der Tumorzellen eine Hyperurikämie auftreten. Vor Beginn der Leukämie-Behandlung sollten Harnsäurespiegel kontrolliert und eine Behandlung zur Verminderung der Harnsäure eingeleitet werden. Systemische Infektionen müssen gleichzeitig oder unmittelbar vor Beginn der Anwendung von Mitoxantron behandelt werden.

Impfungen während der Mitoxantron-Therapie sind möglicherweise unwirksam. Immunisierungen mit Lebendimpfstoffen sind zu vermeiden.

Gebärfähigen Frauen und ihren Partnern muss geraten werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden sowie während und mindestens bis zu 6 Monate nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mitoxantron angewendet in Kombination mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln erhöht möglicherweise seine eigene Myelotoxizität und/oder die Myelotoxizität der Begleitarzneimittel.

Die Kombination von Mitoxantron mit potenziell kardiotoxischen Mitteln (z. B. andere Anthrazykline) erhöht die Kardiotoxizität.

Topoisomerase II-Hemmer, einschließlich Mitoxantron, in Kombination mit anderen Antineoplastika und/oder Strahlentherapie wurden mit dem Auftreten akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom (MDS) in Verbindung gebracht (siehe auch Abschnitt 4.8, „Nebenwirkungen“).

Impfungen während der Mitoxantron-Therapie sind möglicherweise unwirksam.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Mitoxantron wirkt mutagen. Männern, die mit Mitoxantron behandelt werden, wird daher geraten, während und bis zu 6 Monate nach Abschluss der Behandlung kein Kind zu zeugen. Aufgrund der Möglichkeit irreversibler Sterilität infolge der Behandlung mit Mitoxantron ist zudem eine Beratung zur Gefrierkonservation von Samenzellen vor der Behandlung zu empfehlen.

Es liegen keine kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Die präklinischen Studien zur Reproduktionstoxizität, Mutagenität und Kanzerogenität (siehe Abschnitt 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit”) weisen auf ein mögliches Risiko für Menschen hin.

Tierstudien sind in Hinblick auf Teratogenität unzureichend und das potentielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Mitoxantron sollte bei Patientinnen, die schwanger sind, vorallem während des ersten Schwangerschaftstrimesters nicht angewendet werden.

Wird das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet oder kommt es während der Anwendung des Arzneimittels zu einer Schwangerschaft, muss die Patientin über das mögliche Risiko für das ungeborene Kind informiert werden.

Gebärfähigen Frauen und ihren Partnern muss geraten werden, eine Schwangerschaft zu verhüten, das heisst während und mindestens bis zu 6 Monate nach Beendigung der Behandlung wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Mitoxantron wird mit der Muttermilch ausgeschieden und bis zu 28 Tage nach der letzten Anwendung wurden signifikante Konzentrationen (18 ng/ml) berichtet. Aufgrund des potenziellen Risikos schwerer Nebenwirkungen beim Kleinkind ist Mitoxantron während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“). Vor Beginn einer Therapie muss abgestillt werden.

Stillen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen kann Mitoxantron die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten werden wie folgt bestimmt:

Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, <1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Bei über 10% der Patienten können Nebenwirkungen auftreten.

Knochenmarksuppression ist eine dosislimitierende Nebenwirkung von Mitoxantron.

Bei Patienten, die zuvor mit einer Chemotherapie oder Strahlentherapie behandelt wurden, kann die Knochenmarksuppression ausgeprägter und länger anhaltend sein. Bei Anwendung von Mitoxantron bei hormonrefraktärem Prostatakarzinom kann es außerdem zu einer Reihe anderer hämatologischer Nebenwirkungen kommen (siehe Unterabschnitt „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“).

Bei Hormon-resistentem Prostatakarzinom:

In einer randomisierten Phase II-Studie, in der die Mitoxantron-Dosis ab einer Neutrophilenzahl von > 1000/ mm³ erhöht wurde, wurde bei 54% der Patienten, die Mitoxantron und niedrig dosiertes Prednison erhielten, eine Neutropenie des WHO-Grades 4 (ANC <500/mm³) beobachtet. Die mittlere Dosis betrug 12 mg/m² Mitoxantron; 36 von 84 Patienten erhielten mehr als 12 mg/m² Mitoxantron. In einer separaten randomisierten Studie, in der Patienten mit 14 mg/m² Mitoxantron behandelt wurden, wurde eine Grad 4 Neutropenie bei 23% der Patienten, die Mitoxantron und Hydrocortison erhielten, beobachtet. In beiden Studien traten bei Patienten, die mit Mitoxantron und Hydrocortison behandelt wurden, neutropenisches Fieber und Infektionen auf. In der einen Studien betrug die Häufigkeit von Infektionen 17% und die von Fieber ohne Infektion 14%. In der anderen Studie traten systemische Infektionen in 10%, Harnwegsinfektionen in 9%, Infektionen der Haut in 5% und Fieber in 6% der Fälle auf. In diesen Studien wurden Thrombozytenzahlen von < 50.000/m³ bei 4% bzw. 3% der Patienten, die Mitoxantron und Kortikosteroide erhielten, beobachet.

Erkrankungen von Blut und Lymphsystem:

Sehr häufig:

Neutropenie. Eine Dosiserhöhung infolge eines hämatologischen Hautausschlags etwa zum Zeitpunkt des Nadirs (siehe 4.2) führte bei 54% der Patienten zu einer Grad 4 Neutropenie. Neutropenisches Fieber trat bei 14% der Patienten auf.

Knochenmarksuppression, Knochenmarkhypoplasie

Vorübergehende Leukopenie mit dem Nadir 10-13 Tage nach der Behandlung (schwere Leukopenie bei 6%), Anämie, Granulozytopenie, abnormale Leukozytenzahlen.

Häufig: Thrombozytopenie mit Werten von <50x10⁹/l trat bei 4% der Patienten auf.

Herzerkrankungen:

Sehr häufig: vorübergehende EKG-Veränderungen nach Langzeitbehandlung. Arrhythmien.

Häufig: asymptomatisch verringerte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (2,6% bei einer kumulativen Dosis von 140 mg/m²), Herzinsuffizienz, Brustschmerzen, kongestive Herzinsuffizienz nach Langzeitbehandlung (2,6% bei einer kumulativen Dosis von 140 mg/m²). Sinusbradykardie.

Bei Patienten, die eine kumulative Dosis von >160 mg/m² Mitoxantron erhalten, muss die Herzfunktion überwacht werden.

Bei Patienten, die zuvor mit Anthrazyklinen oder anderen kardiotoxischen Onkolytika und/oder einer Strahlentherapie des Mediastinums behandelt wurden und die eine HerzKreislauf-Erkrankung in der Vorgeschichte haben, besteht ein größeres Risiko kardiologischer Probleme.

Berichte seit der Markteinführung weisen darauf hin, dass sich die Kardiotoxizität der Behandlung bei einer kumulativen Dosis von Mitoxantron unter 100 mg/m² manifestiert. Unbekannt: Kardiomyopathie und Myokardinfarkt wurden gemeldet.

Augenerkrankungen:

Gelegentlich: Es wurde eine reversible Blauverfärbung der Sklera gemeldet.

Unbekannt: Konjunktivitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: leichte Übelkeit und Erbrechen bei ungefähr 50% der Patienten (schwer bei 1%), Stomatitis, Diarrhö, Bauchschmerzen. Konstipation, Mukositis, Geschmacksstörungen.

Gelegentlich: Magen-Darm-Blutungen Unbekannt: Pankreatitis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Fieber Häufig: Erschöpfung, Ödeme

Gelegentlich: allergische Reaktionen (z. B. Exanthem, Dyspnoe, Hypotonie)

Unbekannt: Phlebitis am Verabreichungsort wurde ebenfalls gemeldet. Schwäche

Leber- und Gallenerkrankungen:

Häufig: Hepatotoxizität, erhöhte Leberenzymwerte (ALAT)

Erkrankungen des Immunsystems:

Unbekannt: anaphylaktische Reaktionen (einschließlich anaphylaktischer Schock). Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Sehr häufig: Infektionen, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion.

Häufig: Lungenentzündung, Sepsis, Schnupfen Unbekannt: opportunistische Infektionen

Verletzungen, Vergiftungen und Verfahrenskomplikationen:

Unbekannt: blaue Flecken

Tumorlyse-Syndrom (gekennzeichnet durch Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie und Hypokalziämie) wurde während der Chemotherapie mit Mitoxantron selten beobachtet, sowohl bei der Monotherapie als auch bei der Kombinationstherapie.

Bei Patienten mit Leukämie ist das Muster der Nebenwirkungen im Allgemeinen vergleichbar, obwohl Häufigkeit und Ausmaß, vor allem bei Stomatitis und Mukositis, ausgeprägter sind.

Bei Patienten mit extensiver Sklerose wurden unter der Behandlung mit Mitoxantron zwei plötzliche Todesfälle gemeldet. Es ist nicht bekannt, ob es einen ursächlichen Zusammenhang zur Anwendung von Mitoxantron gibt.

Untersuchungen:

Sehr selten: Änderungen im Körpergewicht

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig: Anorexie (Appetitverlust)

Unbekannt: Hyperurikämie.

Benigne, maligne und nicht spezifizierte Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen) Unbekannt: akute Leukämie

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: unspezifische neurologische Nebenwirkungen wie Schwindel, Schläfrigkeit, Neuritis, Krampfanfälle und leichte Parästhesie wurden gemeldet. Kopfschmerzen.

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich: Angst, Verwirrtheit

Störungen der Nieren und Harnwege:

Sehr häufig: erhöhte Harnstoffspiegel im Blut

Häufig: Verfärbung des Harns innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung. Nephrotoxizität, Anstieg des Serum-Kreatininspiegels und der Stickstoffkonzentration im Plasma.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Häufig: Amenorrhö (kann anhaltend sein und einer vorzeitigen Menopause entsprechen)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:

Häufig: Schnupfen.

Gelegentlich: Dyspnoe.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Sehr häufig: Alopezie Grad I-II bei etwa 50% der Patienten (eine schwere Alopezie ist selten).

Gelegentlich: Exanthem, Erythem Selten: Blauverfärbung der Haut und Nägel.

Unbekannt: Nagelerkrankungen (z.B. Onycholyse und Nageldystrophie); Extravasation an der Infusionsstelle wurde gemeldet, die Erytheme, Schwellungen, Schmerzen, Brennen und/oder Blauverfärbung der Haut verursachen kann. Eine Extravasation kann zu Gewebenekrosen führen, die Wundexzision und Hauttransplantation erforderlich machen können.

Gefäßerkrankungen:

Sehr häufig: Blutungen.

Häufig: Hypotonie

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

In Abhängigkeit von der Dosierung und dem Allgemeinzustand des Patienten kann es zu hämatopoetischer, gastrointestinaler, hepatischer oder renaler Toxizität kommen.

In seltenen Fällen wurde von Patienten berichtet, die versehentlich mehr als das Zehnfache der empfohlenen Dosis Mitoxantron als einmalige Bolusinjektion erhielten und an den Folgen einer schweren Leukopenie mit Infektion verstarben.

Es gibt kein spezifisches Antidot für Mitoxantron.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient streng überwacht werden. Eine Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein.

Aufgrund der starken Gewebebindung von Mitoxantron sind Peritoneal-Dialyse oder Hämodialyse zur Behandlung einer Überdosierung gewöhnlich nicht wirksam.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anthracykline und verwandte Substanzen. ATC-Code: L01D B07

Mitoxantron ist ein Anthracendion-Derivat, das an die Zellkern-DNA bindet. Der genaue Wirkungsmechanismus wurde nicht vollständig geklärt. Das Arzneimittel hat eine zytotoxische Wirkung auf proliferierende und nicht-proliferierende Kulturen menschlicher Zellen. Dies weist darauf hin, dass Mitoxantron nicht zellzyklus-spezifisch ist.

Mitoxantron kann in Kombination mit verschiedenen anderen Zytostatika und Glukokortikoiden angewendet werden.

Eine verstärkte, jedoch reversible Wirkung auf die Knochenmarksfunktion und die MagenDarm-Schleimhaut wurde beobachtet. Dies kann durch eine entsprechende Dosisanpassung vermieden werden. Unter der gleichzeitigen Anwendung anderer Arzneimittel wurden keine unerwarteten oder schweren Nebenwirkungen gemeldet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetische Studien an Patienten nach intravenöser Applikation von Mitoxantronan weisen auf eine triphasische Plasma-Clearance hin.

Die Verteilung ins Gewebe erfolgt rasch und extensiv.

Proteinbindung: die Proteinbindung von Mitoxantron beträgt etwa 78%.

Mitoxantron wird über die Nieren und das hepatobiläre System ausgeschieden. Nur 20-32% der applizierten Dosis wurden innerhalb der ersten fünf T age ausgeschieden (6-11 % im Urin, 13-25% über die Fäzes). Von dem im Urin ausgeschiedenen Wirkstoff waren 65% unverändertes Mitoxantron, die restlichen 35% bestanden hauptsächlich aus zwei inaktiven Metaboliten und deren Glukuronidkonjugaten. Ungefähr zwei Drittel werden am ersten Tag ausgeschieden.

Die Elimination des Arzneimittels erfolgt langsam mit einer mittleren Halbwertszeit von 12 Tagen (im Bereich von 5-18 Tagen) und anhaltenden Gewebekonzentrationen. Die Halbwertszeiten in Patienten, die alle 21 Tage mit einer Einzeldosis Mitoxantron behandelt wurden und denen, die Mitoxantron an 5 aufeinanderfolgenden Tagen alle 21 Tage bekamen, waren vergleichbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionstoxizität: Die intravenöse Verabreichung von Mitoxantron an schwangere Ratten in Dosierungen vom 0,05-fachen der humantherapeutischen Dosis (in mg/m²), führte zu einem niedrigen Geburtsgewicht beim Fötus und verzögerter Entwicklung der Niere. Bei Verabreichung der 0,01-fachen Menge der humantherapeutischen Dosis an Kaninchen kam es zu Frühgeburten. Mitoxantron beeinflusste die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten nicht.

Mutagenität: Mitoxantron erwies sich in In-vitro-Testsystemen an Bakterien und an Säugerzellen als genotoxisch. Mitoxantron zeigte sowohl in In-vitro-Studien an Leberzellen der Ratte und an Eizellen des chinesischen Hamsters als auch in In-vivo-Studien am Knochenmark der Ratte eine klastogene Wirkung.

Karzinogenität: Die intravenöse Anwendung von Mitoxantron an Ratten und Mäuse in einer Dosierung vom 0,02- bis 0,03-fachen der humantherapeutischen Dosis (in mg/m²) alle 21 Tage führte zu einem vermehrten Auftreten von Fibromen und Tumoren des äußeren Gehörgangs der Ratten und Leberzelladenomen bei den männlichen Mäusen.

Die Daten aus Tierstudien sind zu begrenzt, um eine mögliche Teratogenität zeigen zu können.

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid,

Natriumacetat-Trihydrat (E 262), Essigsäure 99% (E 260),

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden und nur mit Lösungsmitteln, die in Abschnitt 6.6 „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung“ aufgeführt sind, verdünnt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 18 Monate.

Die chemische und physikalische Stabilität des verdünnten Arzneimittels wurde für einen Zeitraum von 7 Tagen bei 15-25°C und 14 Tagen bei 2-8°C bei zum Teil verbrauchten Durchstechflaschen nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens/der Rekonstitution/des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, liegen in-use Lagerungszeiten und Bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflasche und verdünntes Arzneimittel: Nicht über 25°C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungsgrößen:

10 mg/5 ml (Durchstechflasche 5 ml)

20 mg/10 ml (Durchstechflasche 15 ml)

30 mg/15 ml (Durchstechflasche 20 ml)

1, 5, 10 Durchstechflasche/n

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Art des Behältnisses: Durchstechflasche aus Glas, Glas Type I, 20 mm Butyl-Gummistopfen.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Mitoxantron Accord 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte in mindestens 50ml einer der folgenden freilaufenden intravenösen Infusionen gelöst werden: Natriumchlorid 0,9% oder Glukose 5%.

Mitoxantron darf nicht mit anderen Arzneimitteln in derselben Infusion gemischt werden. Nach Verdünnung und vor Gebrauch muss die Infusionslösung visuell überprüft werden. Nur klare Lösungen, so gut wie frei von sichtbaren Partikeln, dürfen verwendet werden.

Der Kontakt von Mitoxantron Accord 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit Haut, Schleimhäuten oder Augen ist sorgfältig zu vermeiden. Es wird empfohlen, während der Aufbereitung und Verabreichung Schutzbrille,

Schutzhandschuhe und Schutzkleidung zu tragen. Mitoxantron Accord 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung kann Flecken verursachen. Bei unbeabsichtigtem Kontakt der Haut mit Mitoxantron Accord 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung soll die betroffene Stelle mit reichlich warmem Wasser abgespült werden. Zum Ausspülen der Augen Standardtechniken verwenden.

Das folgende Reinigungsverfahren wird empfohlen, falls Mitoxantron über Geräte oder Umgebungsoberflächen verschüttet wurde. Bereiten Sie eine 50%ige frische konzentrierte Bleichlösung (ca. 10-13% freies Chlor) (jede handelsübliche Marke, die Natrium- oder Calciumhypochlorit enthält) in Wasser zu. Tauchen Sie saugfähige Tücher in die Bleichlösung und legen Sie die nassen Tücher auf die verschüttete Lösung. Die verschüttete Lösung ist deaktiviert, sobald die blaue Farbe vollständig verschwunden ist. Nehmen Sie trockene Tücher, um die feuchten Tücher aufzusammeln. Reinigen Sie den Bereich mit Wasser und saugen Sie das Wasser mit trockenen Tüchern auf. Während des Reinigungsvorgangs sollte geeignete Schutzkleidung getragen werden. Alle mit Mitoxantron kontaminierten Gegenstände (z.B. Injektionsspritzen, Nadeln, Tücher, etc.) müssen als Sondermüll behandelt und entsprechend entsorgt werden. Abfallverbrennung wird empfohlen. Die Richtlinien in Hinblick auf Sicherheitsausrüstung sind zu beachten.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road North Harrow, Middlesex HA1 4HF, Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

93412.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

07.07.2015

10. STAND DER INFORMATION 07/2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig