Mitoxantron Mylan 2 Mg/Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Mitoxantron Mylan 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Milliliter Konzentrat enthält 2 mg Mitoxantron (als Hydrochlorid).

1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat enthält 20 mg Mitoxantron (als Hydrochlorid)

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat enthält 1,38 mmol Natrium und 1 mg Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) (E223).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine dunkelblaue Lösung mit pH-Wert 3,0 - 4,5 und Osmolarität 240 bis 360 mOsmol/kg

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Mitoxantron ist indiziert zur der Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms, des Non-Hodgkin-Lymphoms und bei akuter nicht-lymphatischer Leukämie.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

NUR ZUR INTRAVENÖSEN ANWENDUNG.

Mitoxantron sollte als intravenöse Infusion verabreicht werden.

Mitoxantron-Konzentrat muss vor der Anwendung verdünnt werden.

Der Kontakt von Mitoxantron mit Haut, Schleimhäuten oder Augen ist zu vermeiden. Siehe Abschnitt 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung für weitere Anweisungen.

Nur zum Einmalgebrauch. Etwaige unverbrauchte Lösung ist zu entsorgen.

Spritzen mit diesem Produkt sollten mit „MITOXANTRON, nur zur intravenösen Anwendung beschriftet sein.

Metastasierendes Mammakarzinom und Non-Hodgkin-Lymphom:

a) Dosierung Monotherapie:

Bei Anwendung als Monotherapeutikum ist die empfohlene Initialdosis eine einmalige intravenöse Gabe von 14 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche. Diese Dosis kann 21 Tage nach Verabreichung wiederholt werden. Eine niedrigere Initialdosis (12 mg/m²oder weniger) wird bei Patienten mit verminderter Knochenmarkreserve, z. B. infolge vorausgegangener Chemotherapie oder aufgrund des schlechten Allgemeinzustandes, empfohlen.

Eine Veränderung der Dosis und des Therapieintervalls bei wiederholter Gabe sollte auf Basis der klinischen Beurteilung erfolgen und sich am Ausmaß und an der Dauer der Knochenmarksuppression orientieren. Für nachfolgende Behandlungszyklen kann in der Regel die vorherige Dosis nach 21 Tagen wiederholt werden, wenn sich die Werte der Leukozyten und Thrombozyten ausreichend normalisiert haben. Die nachfolgende Tabelle soll eine Richtlinie zur empfohlenen Dosierung bei der Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms und des Non-Hodgkin-Lymphoms in Abhängigkeit vom hämatologischen Nadir (tiefster Wert, der für gewöhnlich etwa 10 Tage nach Therapiebeginn eintritt) geben.

Nadir nach vorheriger Dosis:

Leukozyten (pro mm³)	Thromboz yten (pro mm³)	Erholungszei t auf Normalwerte	Folgedosis bei ausreichender Erholung des Blutbilds
>1.500 UND	>50.000	21 Tage	Nach Erholung des Blutbilds vorhergehende Dosis wiederholen
>1.500 UND	>50.000	>21 Tage	Erholung auf Normalwerte abwarten, dann ursprüngliche Dosis wiederholen
<1.500 ODER	<50.000	Beliebige Dauer	Nach Erholung des Blutbildes ursprüngliche Dosis um 2 mg/m²verringern
<1.000 ODER	<25.000	Beliebige Dauer	Nach Erholung des Blutbildes ursprüngliche Dosis um 4 mg/m²verringern

b) Kombinationstherapie:

Mitoxantron wird als Bestandteil einer Kombinationstherapie verabreicht. Beim metastasierenden Mammakarzinom hat sich Mitoxantron in Kombination mit anderen Zytostatika, einschließlich Cyclophosphamid und 5-Fluorouracil oder Methotrexat und Mitomycin C, als wirksam erwiesen. Für weitere Informationen in Bezug auf Dosierung sowie Art und Dauer der Anwendung der genannten Kombinationstherapeutika wird auf die veröffentlichte Literatur verwiesen.

Wird Mitoxantron im Rahmen einer Kombinationstherapie gleichzeitig mit einem anderen myelosuppressiven Arzneimittel angewendet, soll die Initialdosis von Mitoxantron um 2 - 4 mg/m² der für die Monotherapie empfohlenen Dosis reduziert werden. Wie in der vorhergehenden Tabelle ersichtlich, richtet sich die Dosierung bei wiederholter Gabe nach dem Ausmaß und der Dauer der Myelosuppression.

Akute nicht-lymphatische Leukämie

(a) Dosierung Monotherapie beim Rezidiv:

Zur Remissions-Induktion empfiehlt sich eine intravenöse Verabreichung von 12 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche einmal an fünf aufeinander folgenden Tagen. (Gesamtdosis: 60 mg/m²). In klinischen Studien mit einer Dosierung von 12 mg/m²täglich über 5 Tage wurde bei Patienten eine komplette Remission nach dem ersten Induktionszyklus erzielt.

(b) Kombinationstherapie:

Mitoxantron wurde bereits in Kombination mit anderen Zytostatika bei der Behandlung von ANLL eingesetzt. Die meisten klinischen Ergebnisse liegen bei gleichzeitiger Gabe von Mitoxantron und Cytarabin vor. Diese Kombination wurde bereits erfolgreich sowohl in der Primärbehandlung von ANLL als auch beim Rezidiv eingesetzt.

Verwenden Sie Cytarabin nach Cytosin Arabinoside in Klammern.

Zur Remissions-Induktion bei vorher unbehandelten Patienten hat sich die intravenöse Verabreichung von 10 bis 12 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche über 3 Tage in Kombination mit 100 mg Cytarabin/m² Körperoberflache über 7 Tage (als Dauerinfusion) als wirksam erwiesen. Dann kann je nach Ermessen des behandelnden Arztes ein zweiter Induktions- und Konsolidierungszyklus folgen. In klinischen Studien wurde die Therapiedauer bei den Induktions- und Konsolidierungszyklen mit Mitoxantron auf 2 Tage und bei Cytarabin auf 5 Tage reduziert. Eine Dosisanpassung durch den behandelnden Arzt sollte jedoch nach den individuellen Bedürfnissen des jeweiligen Patienten erfolgen.

Bei Rezidiv-Patienten, die auf eine Primärbehandlung mit einer anderen Chemotherapie nicht ansprachen, hat sich Mitoxantron in Kombination mit Etoposid als wirksam erwiesen. Bei einer Kombination von Mitoxantron mit Etoposid oder anderen Zytostatika kann es zu einer stärkeren Myelosuppression kommen als bei einer Monotherapie

Für weitere Informationen in Bezug auf spezielle Dosierschemata wird auf die veröffentlichte Literatur verwiesen. Mitoxantron darf nur von in der Anwendung von Chemotherapien erfahrenen Ärzten verabreicht werden. Eine Dosisanpassung sollte nach Ermessen des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung der Toxizität, des Ansprechens und der individuellen Bedürfnisse des jeweiligen Patienten erfolgen

Für die Anwendung von Mitoxantron bei Leukämie von Kindern gibt es keine ausreichende Erfahrung. Es können daher für diese Patientengruppe derzeit keine Dosisempfehlungen gegeben werden.

Leberfunktionsstörung

Eine Mitoxantron-Therapie wird bei Patienten mit abnormen Leberfunktionstests nicht empfohlen, da die Mitoxantron-Clearance durch Leberfunktionsstörungen beeinträchtigt ist und es keine Laborparameter gibt, welche die Clearance und Dosisanpassung voraussagen können. Daher können keine geeigneten Empfehlungen zur Dosisanpassungen gemacht werden. Vor jedem Behandlungszyklus muss ein Leberfunktionstest durchgeführt werden. Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird eine engmaschige Überwachung empfohlen. Ein Nachweis der Sicherheit von Mitoxantron bei diesen Patienten wurde nicht erbracht.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

Verdünnen Sie die erforderliche Menge des sterilen Mitoxantron-Konzentrats auf mindestens 50 ml in einer der folgenden Infusionslösungen:

• Natriumchlorid 9 mg/ ml(0,9%)

• Glucose 50 mg/ml (5%), oder

• Natriumchlorid 9 mg/ ml (0,9) und Glucose 50 mg/ml (5%)

Es wird empfohlen, für alle Spritzen und Infusionssets einen Luer-Lock-Anschluss zu verwenden Es wird empfohlen, Nadeln mit einem großen Durchmesser zu verwenden, um den Druck und die mögliche Bildung von Aerosolen zu minimieren.

Letzteres kann auch durch den Einsatz einer Entlüftungsnadel reduziert werden. Verabreichen Sie die resultierende Lösung über mindestens 3 Minuten über den Infusionsschlauch oder eine gut laufende intravenöse Infusion der oben genannten Flüssigkeiten. Mitoxantron darf nicht mit anderen Arzneimitteln in der gleichen Infusion gemischt werden.

Bei Auftreten von Paravasaten ist die Verabreichung sofort zu unterbrechen und in einer anderen Vene fortzusetzen.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen Mitoxantron, Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

- Darf nicht subkutan, intramuskulär, intrathekal oder intraarteriell angewendet werden. Intrathekale Verabreichung kann zu schweren Schäden mit dauerhaften Folgen führen. (Siehe Abschnitt 4.4).

- Anwendung bei Patienten mit ausgeprägter Myelosuppression.

- Stillzeit (für Schwangerschaft siehe Abschnitt 4.6).

- Darf nicht bei Bronchialasthmatikern mit Sulfitüberempfindlichkeit angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Mitoxantron ist ein aktives zytotoxisches Arzneimittel und darf nur von Ärzten angewendet werden, die sowohl Erfahrung im Umgang mit Antineoplastika besitzen als auch die Möglichkeit haben für die regelmäßige Überwachung der klinischen, hämatologischen und biochemischen Parameter sowie die regelmäßige Beobachtung der Patienten, während und nach der Behandlung. Dazu gehören adjunktive Therapien, einschließlich Antibiotika.

Mitoxantron sollte langsam in einer gut laufenden intravenösen Infusion gegeben werden.

Bei Patienten mit vorhergehender Chemo- bzw. Strahlentherapie oder bei geschwächten Patienten kann es zu einer ausgeprägten und anhaltenden Myelosuppression kommen.

Erhöhtes Risiko für Leukämie und andere Krebserkrankungen:

Bei Anwendung von Mitoxantron als Begleittherapie von nicht-metastasiertem Brustkrebs kann es zu einem erhöhten Risiko von Leukämie kommen. DA keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit vorliegen, darf Mitoxantron nicht als adjuvante Behandlung von nicht-metastasiertem Brustkrebs verwendet werden.

Mitoxantron sollte bei Patienten mit Myelosuppression oder schlechtem Allgemeinzustand mit Vorsicht verwendet werden.

Mitoxantron erwies sowohl in-vitro als auch in-vivo mutagen bei der Ratte. Ebenfalls bei Ratten gab es einen möglichen Zusammenhang zwischen der Verabreichung des Arzneimittels und der Entwicklung maligner Neoplasien.

Topoisomerase-II-Hemmer, einschließlich Mitoxantron, in Kombination mit anderen antineoplastischen Wirkstoffen bzw. Strahlentherapie werden mit der Entwicklung von akuter myeloider Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom in Verbindung gebracht.

Kardiale Veränderungen und Überwachung:

Es wurden Fälle funktioneller kardialer Veränderungen, einschließlich Herzinsuffizienz und Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion berichtet. Die Mehrzahl dieser kardialen Ereignisse trat bei Patienten auf, die zuvor mit Anthrazyklinen und medinastaler/thorakaler Strahlentherapie behandelt wurden oder eine bereits bestehende Herzerkrankung hatten. Es wird empfohlen, Patienten in diesen Kategorien mit Mitoxantron mit voller zytotoxischer Dosierung und Zeitplan zu behandeln. Bei diesen Patienten ist zusätzliche Vorsicht erforderlich und es werden gründliche regelmäßige kardiologische Untersuchungen vor Einleitung der Behandlung empfohlen.

Da es gegenwärtig nur begrenzte Erfahrungen zur Langzeittherapie mit Mitoxantron gibt, wird auch bei Patienten ohne erkennbare Risikofaktoren während einer Therapie von mehr als 160 mg/m² eine kardiale Überwachung empfohlen.

Leberinsuffizienz:

Bei der Behandlung von Patienten mit Leberinsuffizienz wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Allergische Reaktionen:

In seltenen Fällen können Sulfite schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchospasmen hervorrufen.

Neurotoxizität und Gewebeschäden/Paravasation:

Mitoxantron ist nicht angezeigt zur intraarteriellen Injektion. Es gab Berichte von Neuropathie und Neurotoxizität, sowohl zentrale und periphere, nach intraarterieller Injektion. Diese Berichte beinhalten Fälle von Krämpfen, die bis zum Koma führten und schwere neurologische Folgeschäden sowie Lähmungen mit Darm- und Blasendysfunktionen verursachten.

Während der Verabreichung ist große Sorgfalt erforderlich, um eine Paravasation an der Infusionsstelle zu vermeiden, da es sonst zu schweren lokalen Gewebenekrosen (die eine Wundexzision und Hauttransplantation erforderlich machen können) kommen kann (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen und Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen). Außerdem ist der Kontakt von Mitoxantron mit Haut, Schleimhäuten oder Augen zu vermeiden. Anzeichen oder Symptome einer Paravasation umfassen Brennen, Schmerzen, Juckreiz, Rötung, Schwellung, Blaufärbung oder Ulzeration, sie kann jedoch auch ohne begleitende Symptome auftreten, und auch wenn das Blut bei Aspiration durch die Infusionsnadel gut zurückfließt.

Wenn ein subkutanes Paravasat aufgetreten ist oder ein Auftreten vermutet wird, muss die Injektion oder Infusion sofort gestoppt und in einer anderen Vene zentral von der vorherigen Vene oder am kontralateralen Arm neu begonnen werden. Es wird empfohlen, den Bereich des Paravasats vorübergehend mit Eis zu kühlen und die betroffene Extremität hoch zu lagern. Der Eisbeutel sollte für mindestens eine Stunde angewendet werden, länger, wenn die Schmerzen anhalten. Aufgrund des progredienten Charakters von Paravasatreaktionen, sollte der Bereich um die Injektionsstelle häufig untersucht und frühzeitig eine Vorstellung beim Chirurgen erfolgen, wenn es Anzeichen für eine lokale Reaktion gibt. Der Bereich der Paravasation sollte sorgfältig auf Anzeichen von Nekrose bzw. Venenentzündung überwacht werden, die weitere ärztliche Behandlung erfordern.

Es darf nie subkutan, intramuskulär oder intraarteriell angewendet werden, und eine Paravasation führt zu schweren lokalen Gewebenekrosen. Es gab nach intraarterieller Injektion Berichte von teilweise irreversiblen lokalen/regionalen Neuropathien.

Warnhinweise für die Anwendung:

Vor Behandlungsbeginn sollte eine Blutbildbestimmung gemacht werden. Auf Basis dieser Kontrollen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Impfung und Immunisierung:

Impfungen während der Mitoxantron-Therapie sind möglicherweise nicht wirksam. Die Impfung mit Lebendimpfstoff wird generell nicht empfohlen.

Verfärbung von Urin und Geweben:

Mitoxantron kann zu einer Blau-Grün-Verfärbung des Harns bis zu 24 Stunden nach Verabreichung führen. Patienten sollten dahingehen informiert werden. Es wurde gelegentlich eine Blaufärbung der Haut und Nägel berichtet und in seltenen Fällen eine Blaufärbung der Skleren, die aber reversible ist.

Dieses Arzneimittel enthält 1,38 mmol Natrium pro Durchstechflasche. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Mitoxantron mit anderen antineoplastischen Wirkstoffen bzw. Strahlentherapie wurde mit der Entwicklung von akuter myeloider Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom in Verbindung gebracht. (Siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung)

Mitoxantron in Kombination mit anderen myelosuppressiven Arzneimitteln erhöht möglicherweise die Myelotoxizität von Mitoxantron bzw. der anderen Begleitarzneimittel.

Die Kombination von Mitoxantron mit potenziell kardiotoxischen Arzneimitteln (z. B. andere Anthrazykline) erhöht die Kardiotoxizität.

Impfungen während der Mitoxantron-Therapie sind möglicherweise nicht wirksam. Die Impfung mit Lebendimpfstoff wird generell nicht empfohlen.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen. Arzneimitteln gemischt werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zur Anwendung bei Schwangeren vor. Mitoxantron sollte normalerweise nicht an schwangere Patientinnen verabreicht werden. Wird das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet, oder wird die Patientin während der Behandlung schwanger, sollte sie auf die möglichen Risiken für den Fötus hingewiesen werden. Gebärfähige Frauen sowie deren Partnern wird empfohlen, während und bis zu sechs Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Mitoxantron wird in die Muttermilch ausgeschieden; erhöhte Konzentrationen (18 ng/ml) konnten bis zu 28 Tage nach der letzten Verabreichung nachgewiesen werden. Aufgrund der möglichen schweren Nebenwirkungen auf das Kind darf Mitoxantron während der Stillperiode nicht verabreicht werden.

Mitoxantron ist möglicherweise genotoxisch. Männern, die mit Mitoxantron behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Beginn der Behandlung mit Mitoxantron über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten lassen, da die Möglichkeit einer Therapie-bedingten irreversiblen Infertilität besteht.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Benommenheit und Verwirrung wurden berichtet. Den Patienten sollte geraten werden, nicht Auto zu fahren, keine Maschinen zu bedienen und nicht an Aktivitäten teilzunehmen, bei denen sie aufgrund der Symptome sie sich selbst oder andere gefährden können.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeitsangaben entsprechen folgender Konvention:

sehr häufig (>1/10);

häufig (>1/100, <1/10);

gelegentlich (>1/1.000, <1/100);

selten (>1/10.000, <1/1.000);

sehr selten (<1/10.000),

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Bei mehr als 10 % der Patienten können Nebenwirkungen auftreten.

Die Myelosuppression ist eine Dosis-limitierende Nebenwirkung der Behandlung mit Mitoxantron.

Bei Patienten mit vorhergehender Chemotherapie oder Strahlentherapie kann es zu einer stärker ausgeprägten und länger andauernden Myelosuppression kommen.

Bei hormonresistentem Prostatakarzinom:

In einer randomisierten Phase-III-Studie, in der die Mitoxantron-Dosis ab einer neutrophilen Granulozytenanzahl >1000/mm³ erhöht wurde, wurde bei 54 % der Patienten, die Mitoxantron und niedrig dosiertes Prednison erhielten, eine Neutropenie Grad 4 nach WHO (ANC <500/mm³) festgestellt. Die mediane Dosis betrug 12 mg/m²; 36 von 84 Patienten erhielten mehr als 12 mg/m² Mitoxantron. In einer anderen randomisierten Studie, in der Patienten mit 14 mg/m² Mitoxantron behandelt wurden, wurde eine Neutropenie Grad 4 bei 23 % der Patienten, die Mitoxantron und Hydrokortison erhielten, beobachtet. In beiden Studien traten bei Patienten, die Mitoxantron und Hydrokortison erhielten, neutropeniebedingtes Fieber und Infektionen auf. Bei einer Studie lag die Inzidenzrate von Infektionen bei 17 %, während 14 % der Patienten Fieber ohne Infektionen hatten; in der anderen Studie kamen systemische Infektionen bei 10 %, Infektionen der Harnwege bei 9 %, Hautinfektionen bei 5 % und Fieber bei 6 % der Fälle vor. In diesen Studien wurden Thrombozytenzahlen von <50000/mm³ bei 4 % bzw. 3 % der Patienten, die mit Mitoxantron und Kortikosteroide behandelt wurden, gemessen.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Sehr häufig: Infektionen.

Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Pneumonie, Sepsis.

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Harnwegsinfektion.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen):

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Akute Leukämie.

Topoisomerase-II-Inhibitoren, einschließlich Mitoxantron, in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Substanzen bzw. Radiotherapie werden mit der Entstehung einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder Myelodysplasie (MDS) in Verbindung gebracht (siehe auch Abschnitt 4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Sehr häufig : Myelosuppression, Knochenmarkshypoplasie, Leukopenie,

Granulozytopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, abnorme Leukozytenzahlen.

Erkrankungen des Immunsystems:

Gelegentlich: Immunsuppression, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen

(einschließlich anaphylaktischer Schock), allergische Reaktionen (einschließlich Exanthem, Dyspnoe, Hypotonie).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig: Anorexie

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Hyperurikämie

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich: Angstgefühl, Verwirrung

Erkrankungen des Nervensystems:

Gelegentlich : Unspezifische neurologische Nebenwirkungen wie Schwindel,

Somnolenz, Neuritis, Konvulsionen, Parästhesien. Kopfschmerzen.

Augenerkrankungen:

Gelegentlich: Reversible Blaufärbung der Skleren, Konjunktivitis.

Herzerkrankungen:

Sehr häufig : Vorübergehende EKG-Veränderungen nach längerer

Behandlung.

Häufig: Asymptomatischer Abnahme der linksventrikulären swurffraktion,

Herzinsuffizienz Schmerzen in der Brust, Herzschwäche nach längerer Behandlung (2,6 % mit einer Gesamtdosis von 140 mg/m²).

Sinusbradykardie.

Gelegentlich: Akute Herzrhythmusstörungen.

Selten: Kardiomyopathie

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Myokardinfarkt

Bei Patienten, die eine Behandlung mit Mitoxantron in einer kumulativen Gesamtdosis von mehr als 160 mg/m² erhalten, sollte die Herzfunktion überwacht werden.

Bei Patienten, bei denen zuvor eine Therapie mit Anthrazyklinen oder anderen kardiotoxischen Zytostatika bzw. eine Strahlentherapie des Mediastinums durchgeführt wurde, sowie bei Patienten mit kardiovaskulärer Grunderkrankung besteht ein höheres Risiko für kardiale Beteiligung.

Es liegen auch Post-Marketing Berichte über eine Kardiotoxizität nach Behandlung mit Mitoxantron in einer kumulativen Gesamtdosis von weniger als 100 mg/m² vor.

Gefäßerkrankungen:

Sehr häufig: Hämorrhagie

Häufig: Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig : Übelkeit und Erbrechen (bei etwa 50 % der Patienten, bei

1 % schwer).

Mukositis, Stomatitis, Diarrhö, Verstopfung, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen.

Häufig : Magen-Darm-Blutungen.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Häufig: Hepatotoxizität

Gelegentlich: Vorübergehender Anstieg von Leberenzymen und

bilirubin, Schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Sehr häufig: Alopezie Grad I-II bei etwa 50 % der Patienten (eine

schwere Alopezie ist selten).

Häufig: Hautausschlag, Erythem

Gelegentlich: Blaufärbung der Haut und Nägel.

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Nagelerkrankungen (z. B. Onycholyse, Nageldystrophie).

Paravasation an der Infusionsstelle, die zu Erythemen, Schwellungen, Schmerzen, Brennen bzw. Blaufärbung der Haut führen kann. Eine Extravasation kann zu Gewebenekrosen führen, die eine Wundexzision und Hauttransplantation erforderlich machen können.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Häufig: Nephrotoxizität.

Gelegentlich: Anstieg des Serumkreatinins und Blut-Harnstoff-Stickstoffs.

Blau-Grün-Verfärbung des Harns bis zu 24 Stunden nach Verabreichung.

Selten: Hyperurikämie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Gelegentlich: Amenorrhoe.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Fieber.

Häufig: Müdigkeit, Ödeme.

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Über Phlebitis an der Infusionsstelle wurde ebenso berichtet. Schwäche

Untersuchungen:

Sehr selten: Gewichtsveränderungen.

In seltenen Fällen wurde bei Anwendung von Mitoxantron sowohl als Monotherapie als auch im Rahmen einer Kombinationstherapie ein Tumorlysesyndrom (welches sich durch Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie und Hypokalzämie äußert) berichtet.

Bei Leukämie-Patienten ist das Nebenwirkungsmuster im Allgemeinen ähnlich, wobei jedoch sowohl die Häufigkeit als auch der Schweregrad zunehmen, insbesondere bei Stomatitis und Mukositis.

Bei Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Mitoxantron behandelt wurden, traten zwei plötzliche Todesfälle auf. Es ist nicht bekannt, ob ein kausaler Zusammenhang mit der Behandlung mit Mitoxantron besteht.

Besonderer Hinweis:

Aufgrund des Gehaltes an Natriummetabisulfit kann es, insbesondere bei Bronchialasthmatikern, sehr selten zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, die sich als Erbrechen, Durchfall, keuchende Atmung, akuter Asthmaanfall, Bewusstseinsstörungen oder Schock äußern können.

4.9 Überdosierung

Für Mitoxantron ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt. In Abhängigkeit von der Dosierung und dem Allgemeinzustand des Patienten kann es zu hämatopoetischen Veränderungen und zur Toxizität des Magen-Darm-Traktes, der Leber oder der Niere kommen. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig überwacht und symptomatisch behandelt werden.

In seltenen Fällen wurde von Patienten berichtet, die versehentlich das mehr als Zehnfache der empfohlenen Dosis Mitoxantron als einzelne Bolusinjektion erhielten und an den Folgen einer schweren Leukopenie mit Infektion verstarben. Aufgrund der starken Gewebebindung von Mitoxantron scheint eine Peritoneal-Dialyse oder Hämodialyse für die wirksame Behandlung einer Überdosierung ungeeignet zu sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

ATC-Code: L01D-B07

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anthrazykline und verwandte Substanzen.

Mitoxantron ist eine DNA-reaktive Substanz. Sein exakter Wirkungsmechanismus konnte noch nicht nachgewiesen werden. Es hat eine zytozide Wirkung auf proliferierende und nicht proliferierende Kulturen menschlicher Zellen. Damit kann von einer Wirksamkeit gegen schnell und langsam wachsende Neoplasmen ausgegangen werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Tierpharmakologische Studien an Ratten, Hunden und Affen mit radioaktiv markiertem Mitoxantron weisen auf eine schnelle, umfassende, der Dosis proportionalen Verteilung in die meisten Gewebe hin.

Mitoxantron passiert nur in sehr geringen Konzentrationen die Blut-Hirn-Schranke. In die Hoden tritt nur ein vernachlässigbarer Anteil über. Bei schwangeren Ratten ist die Plazenta eine effektive Barriere. Plasmakonzentrationen verringern sich schnell während der ersten zwei Stunden und danach langsam. Tierexperimentelle Daten zeigten, dass der hauptsächliche Eliminationsweg von Mitoxantron die biliäre Exkretion ist. Bei Ratten, betrug die Halbwertzeit des radioaktiven Gewebes zwischen 20 Tage bis zu 25 Tage im Vergleich zur Plasma-Halbwertzeit von 12 Tagen. Mitoxantron wird in Tieren nach oraler Verabreichung nicht signifikant absorbiert.

Pharmakokinetische Studien bei Patienten nach intravenöser Gabe von Mitoxantron lassen sich mit dem 3-Kompartiment Modell beschreiben. Die Verteilung ins Gewebe erfolgt rasch und quantitativ. Die Elimination (terminale tY%) geht langsam unter anhaltenden Gewebekonzentrationen vor sich und weist eine mittlere Halbwertszeit im Bereich von 5 - 18 Tagen auf. Vergleichbare Halbwertszeiten wurden in Patienten erhalten, die jeweils wiederholte Einzeldosen im Abstand von 3 Wochen oder wiederholte Gaben an 5 aufeinanderfolgenden Tagen im Abstand von 3 Wochen erhielten. .

Mitoxantron wird renal und hepatobiliär ausgeschieden. Nur 20 - 32 % wurden innerhalb der ersten 5 Tage nach Verabreichung ausgeschieden (6 - 11 % im Urin, 13 - 25 % über die Faeces). Im Urin fanden sich 65 % des Mitoxantrons unverändert und die restlichen 35 % als 2 aktive Metaboliten und deren Glucuronide. Rund zwei Drittel der Elimination erfolgte während des ersten Tages.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionstoxizität:

Die intravenöse Gabe von Mitoxantron an trächtige Ratten in einer Dosierung vom 0,05-Fachen der menschlichen therapeutischen Dosis (in mg/m2) führte zu einem niedrigen Geburtsgewicht und retardierter Entwicklung der Niere beim Fötus. Bei Verabreichung der 0,01-Fachen Menge der menschlichen Dosis an Kaninchen kam es zu Frühgeburten. Mitoxantron hatte keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen und weiblichen Ratten.

Mutagenität:

Mitoxantron erwies sich in In-vitro-Testsystemen an Bakterien und an Säugerzellen als mutagen. Mitoxantron zeigte sowohl in In-vitro-Studien an Leberzellen der Ratte und an Eizellen des chinesischen Hamsters als auch in In-vivo-Studien am Knochenmark der Ratte eine klastogene Wirkung.

Karziogenität:

Mitoxantron wurde in einer Dosierung vom 0,02- bis 0,03-Fachen der Humandosis (in mg/m2) in 21-tägigen Abständen intravenös an Ratten und Mäuse verabreicht. Dabei kam es zu einer vermehrten Neubildung von Fibromen und Tumoren des äußeren Gehörgangs der Ratten und Leberzelladenomen bei den männlichen Mäusen.

Tierexperimentelle Daten sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen hinsichtlich Teratogenität ziehen zu können.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid Essigsäure 99% (E260) Wasserfreies Natriumacetat (E262) Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) (E223) Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Mitoxantron darf nicht mit Heparin in derselben Infusion gemischt werden, da es hierbei zu Ausfällungen kommen kann.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 25 °C und für 72 Stunden bei 2 bis 8 °C nachgewiesen in:

• Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %),

• Glucose 50 mg/ml (5 %), oder

• 0,9%ige Natriumchloridlösung (9 mg/ml) und 5%ige Glucoselösung (50 mg/ml)

Aus mikrobiologischen Gründen sollte das verdünnte Produkt sofort nach der Zubereitung verwendet werden. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, liegt die Verantwortung für Lagerungszeiten und -bedingungen beim Anwender. Die

Aufbewahrungsdauer sollte normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C betragen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

20 mm Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I) mit 10 ml Inhalt. Jede Durchstechflasche ist mit einem 20 mm grauen Bromobutylstopfen und 20 mm violettfarbenen Flip-Off-Deckel aus Aluminium versiegelt. Mitoxantron ist in Packungen mit 1 Durchstechflasche verfügbar.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

a) Hinweise für den Gebrauch

Mitoxantron Mylan muss als intravenöse Infusion gegeben werden.

Nur zum Einmalgebrauch.

Spritzen mit diesem Produkt sollten mit MITOXANTRON, nur zur intravenösen Anwendung beschriftet sein.

Der Kontakt von Mitoxantron mit Haut, Schleimhäuten oder Augen ist zu vermeiden. Die Entnahme aus den Durchstechflaschen muss in aufrechter Lage erfolgen, um zu verhindern, dass sich Mitoxantron-Tropfen am Stopfen sammeln, wodurch es möglicherweise zu einer Vernebelung der Lösung kommen könnte.

Verdünnen Sie die erforderliche Menge der Mitoxantron-Injektion auf mindestens 50 ml in einer der folgenden Lösungen:

• Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %),

• Glucose 50 mg/ml (5 %), oder

• 0,9%ige Natriumchloridlösung (9 mg/ml) und 5%ige Glucoselösung (50 mg/ml)

Für alle Spritzen und Infusionssets ist ein Luer-Lock-Anschluss zu verwenden. Es wird empfohlen, Nadeln mit einem großen Durchmesser zu verwenden, um den Druck und die mögliche Bildung von Aerosolen zu minimieren. Letzteres kann auch durch den Einsatz einer Entlüftungsnadel reduziert werden. Verabreichen Sie die resultierende Lösung über mindestens als 3 Minuten über den Infusionsschlauch oder eine gut laufende intravenöse Infusion der oben genannten Flüssigkeiten. Mitoxantron darf nicht mit anderen Arzneimitteln in der gleichen Infusion gemischt werden.

Bei Auftreten von Paravasaten ist die Verabreichung sofort zu stoppen und in einer anderen Vene fortzusetzen.

b) Umgang mit Zytostatika

Wie bei allen anderen potenziell gefährlichen Zytostatika darf der Umgang mit Mitoxantron nur durch entsprechend geschultes Personal erfolgen. Schwangere Mitarbeiter dürfen nicht mit der Rekonstitution oder Zubereitung von Mitoxantron betraut werden.

Der Kontakt von Mitoxantron mit Haut, Schleimhäuten oder Augen ist unbedingt zu vermeiden. Es wird empfohlen, während der Vorbereitung, Anwendung und Entsorgung Schutzbrille, Schutzhandschuhe und Schutzkleidung zu tragen und die Arbeitsfläche mit einer saugfähigen wasserundurchlässigen Einwegauflage abzudecken.

Aerosolbildung sollten minimiert werden. Mitoxantron kann Flecken verursachen. Im Falle eines versehentlichen Hautkontakts mit Mitoxantron sind die kontaminierten Stellen sofort mit reichlich warmem Wasser abzuspülen. Bei Augenkontakt sollte eine entsprechende fachmännische Spülung erfolgen.

c) Beseitigung von verschütteter Lösung

Sollte Mitoxantron über Geräte oder andere Flächen verschüttet werden, empfiehlt es sich, die betreffende Stelle folgendermaßen zu säubern: Bereiten Sie eine 50%ige Lösung aus frischer konzentrierter Chlorbleiche (beliebige handelsübliche Marke, die entweder Natrium- oder Kalziumhypochlorit enthält) in Wasser zu. Tauchen Sie ein saugfähiges Tuch in die Bleichlösung und legen Sie die befeuchteten Tücher auf die Stelle, an der die Lösung verschüttet wurde. Die verschüttete Lösung ist deaktiviert sobald die blaue Farbe vollständig verschwunden ist. Verwenden Sie trockene Tücher, um die feuchten Tücher aufzunehmen. Während der Reinigung ist geeignete Schutzkleidung zu tragen.

Nur zum Einmalgebrauch. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Alle Gegenstände, die mit Mitoxantron kontaminiert sind (z. B. Spritzen, Nadeln, Tücher, etc.), müssen als Sondermüll behandelt und entsprechend entsorgt werden. Als Entsorgungsmethode wird die Verbrennung empfohlen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8. ZULASSUNGSNUMMER

85427.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

26/07/2013

Februar 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig