DK/H/0439/001 57225.00.00

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Mitoxantron NC 2mg/ml

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 2 mg Mitoxantron (als Hydrochlorid)

1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Mitoxantron (als Hydrochlorid).

1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg Mitoxantron (als Hydrochlorid).

1, 5 oder 10 Durchstechflasche(n) verpackt in einem Umkarton.

Sonstiger Bestandteil:

Das Produkt enthält 0,148 mmol/ml Natrium.

1 Durchstechflasche mit 5 ml Lösung enthält 0,739 mmol Natrium.

1 Durchstechflasche mit 10 ml Lösung enthält 1,478 mmol Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Klare, partikelfreie, blaue Lösung

4.    Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Mitoxantron wird in der Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms, des Non-Hodgkin-Lymphoms und bei akuter nicht-lymphatischer Leukämie desr Erwachsenen entweder als Monotherapeutikum oder im Rahmen einer Kombinationstherapie mit anderen antineoplastisch wirksamen Substanzen angewendet.

Bei Schmerzen in Zusammenhang mit einem fortgeschrittenen, hormonrefraktären Prostatakarzinom in Kombination mit niedrig dosierten Kortikosteroiden, wenn die herkömmliche schmerzlindernde Therapie nicht ausreichend wirksam oder nicht angezeigt ist.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Erwachsene und ältere Personen:

Metastasierendes Mammakarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom:

Monotherapie:

Bei Anwendung als Monotherapeutikum ist die empfohlene Initialdosis eine einmalige intravenöse Gabe von 14 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche. Diese Gesamtdosis kann 21 Tage nach Verabreichung wiederholt werden, wenn sich die Werte der Leukozyten und Thrombozyten ausreichend normalisiert haben. Eine niedrigere Initialdosis (12 mg/m2 oder weniger) wird bei Patienten mit verminderter Knochenmarksreserve, z.B. infolge vorausgegangener Chemotherapie oder schlechten Allgemeinzustands, empfohlen.

Eine Veränderung der Dosis und des Therapieintervalls bei wiederholter Gabe sollte sich am Ausmaß und an der Dauer der Knochenmarkssuppression orientieren. Mitoxantron darf nicht an Patienten verabreicht werden, bei denen die Anzahl der Neutrophilen unter 1.500/mm³ und/oder die Anzahl der Thrombozyten unter 25.000/mm³ liegt. Die nachfolgende Tabelle soll eine Richtlinie zur empfohlenen Dosierung bei der Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms und des Non-Hodgkin-Lymphoms in Abhängigkeit vom hämatologischen Nadir (tiefster Wert, der für gewöhnlich etwa 10 Tage nach Therapiebeginn eintritt) geben.

Nadir (tiefster Wert) nach Therapiebeginn

Anzahl der	Thrombozyten/mm3	Erholungszeit	Folgedosis bei
weißen Blut-		auf	ausreichender
körperchen/mm3		Normalwerte	Erholung des Blutbildes
> 1.500	und > 50.000	< 21 Tage	Nach Erholung des Blutbildes vorhergehende Dosis wiederholen
> 1.500	und > 50.000	> 21 Tage	Erholung auf Normalwerte abwarten, dann ursprüngliche Dosis wiederholen
< 1.500	oder < 50.000	beliebige Dauer	Nach Erholung des Blutbildes ursprüngliche Dosis um 2 mg/m2 verringern
< 1.000	oder < 25.000	beliebige Dauer	Nach Erholung des Blutbildes ursprüngliche Dosis um 4 mg/m2 verringern

Kombinationstherapie:

Mitoxantron wird als Teil einer Kombinationstherapie verabreicht. Beim metastasierenden Mammakarzinom hat sich Mitoxantron in Kombination mit anderen Zytostatika, einschließlich Cyclophosphamid und 5-Fluorouracil oder Methotrexat und Mitomycin C, als wirksam erwiesen. Für weitere Informationen in Bezug auf Dosierung sowie Art und Dauer der Anwendung wird auf die veröffentlichte Literatur verwiesen.

Wird Mitoxantron im Rahmen einer Kombinationstherapie gleichzeitig mit einem anderen myelosuppressiven Arzneimittel angewendet, so soll die Initialdosis von Mitoxantron um 24 mg/m² der für die Monotherapie empfohlenen Dosis reduziert werden. Wie in der vorhergehenden Tabelle ersichtlich, richtet sich die Dosierung bei wiederholter Gabe nach dem Ausmaß und der Dauer der Myelosuppression.

Akute nicht-lymphatische Leukämie:

Monotherapie beim Rezidiv:

Zur Remissions-Induktion empfiehlt sich eine intravenöse Verabreichung von 12 mg Mitoxantron/m2 Körperoberfläche einmal täglich an fünf aufeinander folgenden Tagen (Gesamtdosis 60 mg/m2). In klinischen Studien mit einer Dosierung von 12 mg/m2 täglich über 5 Tage wurde bei Patienten eine komplette Remission nach dem ersten Induktionszyklus erzielt.

Kombinationstherapie:

Mitoxantron wurde bereits in Kombination mit anderen Zytostatika bei der Behandlung von ANLL eingesetzt. Die meisten klinischen Ergebnisse liegen bei gleichzeitiger Gabe von Mitoxantron und Cytarabin vor. Diese Kombination wurde bereits erfolgreich sowohl in der Primärbehandlung von ANLL als auch beim Rezidiv eingesetzt.

Zur Remissions-Induktion bei vorher unbehandelten Patienten hat sich die intravenöse Verabreichung von 10-12 mg Mitoxantron/m2 Körperoberfläche über 3 Tage in Kombination mit 100 mg Cytarabin/m2 Körperoberfläche über 7 Tage (als Dauerinfusion) als wirksam erwiesen. Daran kann je nach Maßgabe des behandelnden Arztes ein zweiter Induktions- und Konsolidierungszyklus anschließen. In klinischen Studien wurde die Therapiedauer bei den Induktions- und Konsolidierungszyklen mit Mitoxantron auf 2 Tage und bei Cytarabin auf 5 Tage reduziert. Eine Dosisanpassung durch den behandelnden Arzt sollte jedoch nach den individuellen Bedürfnissen des jeweiligen Patienten erfolgen.

Bei Rezidiv-Patienten, die auf eine Primärbehandlung mit einer anderen Chemotherapie nicht ansprachen, hat sich Mitoxantron auch in Kombination mit Etoposid als wirksam erwiesen. Bei Kombination von Mitoxantron mit Etoposid oder anderen Zytostatika kann es zu einer stärkeren Myelosuppression kommen als bei der Gabe von Mitoxantron im Rahmen einer Monotherapie.

Eine Dosisanpassung sollte nach Maßgabe des behandelnden Arztes unter Rücksichtnahme auf Toxizität, Reaktionsverhalten (Response) und individuelle Bedürfnisse des jeweiligen Patienten erfolgen.

Schmerzlindernde Therapie beim hormonrefraktären Prostatakarzinom:

12 mg/m2 im Abstand von 21 Tagen als intravenöse Kurzinfusion in Kombination mit 10 mg oral eingenommenen Prednison.

Die Angaben in der nachfolgenden Tabelle dienen als Richtwert für eine Dosisanpassung im Rahmen der schmerzlindernden Therapie beim hormonrefraktären Prostatakarzinom.

Blutwerte unmittelbar vor Verabreichung des Folgezyklus:
Weiße Blutkörperchen		Granulozyten	Thrombozyten	Dosisanpassung während des nachfolgenden Behandlungszyklus
> 3 x 109/l	und	> 1,5 x 109/l und	> 150 x109/l	Keine Dosisanpassung
< 3 x 109/l	oder	< 1,5 x 109/l oder	< 150 x109/l	Nachfolgenden Behandlungszyklus in

Bei Patienten mit abnormen Leberfunktionswerten ist unter Umständen eine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer bestehenden Erkrankung der Leber ist Vorsicht geboten.

Bei Patienten mit einer bestehenden Erkrankung der Nieren ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2. „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Nähere Informationen zur spezifischen Dosierung entnehmen Sie bitte der einschlägigen veröffentlichten Fachliteratur.

Kinder und Jugendliche:

Für die Anwendung von Mitoxantron bei Leukämie von Kindern gibt es keine ausreichende Erfahrung. Es können daher für diese Patientengruppe derzeit keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Art der Anwendung

Nur zur intravenösen Anwendung.

Das Arzneimittel muss vor der Anwendung verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6. „Hinweise für die Handhabung und Entsorgung“).

Es ist darauf zu achten, dass Haut-, Schleimhaut- oder Augenkontakte mit Mitoxantron vermieden werden.

Bei Auftreten von Extravasationen ist die Verabreichung sofort zu unterbrechen und in einer anderen Vene fortzusetzen. Aufgrund der nicht vesikanten Eigenschaften von Mitoxantron ist die Möglichkeit einer schwerwiegenden lokalen Reaktion als Folge einer Extravasation nur sehr gering.

Siehe Abschnitte 6.2. „Inkompatibilitäten“ - 6.4. „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung“.

4.3 Gegenanzeigen

•    Anwendung bei Patienten mit schwerwiegender Knochenmarksuppression

•    Überempfindlichkeit gegen Mitoxantron oder einen der sonstigen Bestandteile.

•    Stillzeit (Hinweise zur Schwangerschaft unte^siehe Abschnitt 4.6. „Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit“).

•    Nicht zur intrathekalen Anwendung.

•    Nicht zur intraarteriellen Anwendung

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Mitoxantron ist ein aktives zytotoxisches Arzneimittel und darf nur unter Aufsicht eines auf Onkologie spezialisierten Arztes und in Einrichtungen, die auf die klinische und labormäßige Kontrolle während und nach der Behandlung spezialisiert sind, angewendet werden. Im Umgang mit Mitoxantron ist ebenso wie bei anderen Zytostatika Vorsicht geboten.

Während der Behandlung ist eine regelmäßige Kontrolle der klinischen, hämatologischen und biochemischen Parameter durchzuführen. Während eines Behandlungszyklus sind serienmäßig umfassende Blutbildkontrollen durchzuführen.

Auf Basis dieser Kontrollen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2. „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung").

Mitoxantron NC 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht subkutan, intramuskulär oder intraarteriell verabreicht werden. Es liegen Berichte über lokale/regionale Neuropathie, manchmal irreversibel, nach intraarterieller Injektion vor.

Mitoxantron NC 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht intrathekal verabreicht werden. Es liegen Berichte über Neuropathie und Neurotoxizität, beide zentral und peripher, nach der intrathekalen Injektion vor. Diese Berichte schließen Anfälle, die zu Koma und schweren neurologischen Folgen führten, und Paralyse mit Darm- und Blasenfunktionsstörungen ein.

Mitoxantron ist mit Vorsicht anzuwenden, wenn eine Panzytopenie oder schwere Infektionen bestehen.

Infektionen sollten vor Beginn der Therapie mit Mitoxantron behandelt werden.

Bei Patienten mit Myelosuppression oder schlechtem Allgemeinzustand soll Mitoxantron mit Vorsicht eingesetzt werden. Es wird empfohlen, Blutbildkontrollen in kürzeren Abständen und unter besonderer Berücksichtigung der Zahl der neutrophilen Granulozyten durchzuführen. Bei Patienten mit vorhergehender extensiver Chemo- bzw. Strahlentherapie oder bei geschwächten Patienten kann es zu einer ausgeprägten und anhaltenden Myelosuppression kommen.

Es liegen Berichte über Veränderungen der Herzfunktion, einschließlich Herzinsuffizienz und verminderte linksventrikuläre Auswurfleistung, vor. Die Mehrheit dieser kardialen Nebenwirkungen trat bei Patienten mit vorausgegangener Behandlung mit Anthrazyklin-Derivaten, vorausgegangener Strahlentherapie des Mediastinums/der Thorakalregion oder einer bestehenden Herzerkrankung auf. Bei Patienten dieser Gruppen wird eine Verabreichung von Mitoxantron empfohlen, die in Art und Dauer der vollständigen üblichen Dosierung entspricht. Allerdings ist bei diesen Patienten vermehrte Vorsicht geboten und es wird empfohlen, bereits ab Behandlungsbeginn regelmäßige Kontrollen der Herzfunktion durchzuführen. Bei Patienten, die im Vorfeld mit einer maximalen kumulativen Dosis von Anth-razyklinen (z.B. Doxorubicin und Daunorubicin) behandelt wurden, ist besondere Sorgfalt geboten.

Da es zur Zeit keine ausreichenden Erfahrungen mit einer anhaltenden Behandlung mit Mitoxantron gibt, wird empfohlen, bei einer kumulativen Gesamtdosis von über 160 mg/m² auch bei Patienten ohne erkennbare Risikofaktoren während der Therapie regelmäßige Kontrollen der Herzfunktion durchzuführen.

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, Ödemen, Aszites oder Pleuraerguss sind während der Behandlung streng zu überwachen.

Bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2. „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung" und Abschnitt 5.2. „Pharmakokinetische Eigenschaften").

Natriumgehalt pro Injektion:

10 mg/5 ml: 0,739 mmol Natrium und 20 mg/10 ml: 1,478 mmol Natrium.

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

Der Patient soll darüber informiert werden, dass es in den ersten 24 Stunden nach Verabreichung von Mitoxantron zu einer blaugrünen Verfärbung des Urins kommen kann.

Gelegentlich wurde von bläulich verfärbter Haut und Nägel berichtet. In Einzelfällen wurde eine reversible Blauverfärbung der Skleren beobachtet.

Bei der Behandlung von Leukämie kann es nach Verabreichung von Mitoxantron infolge der raschen Lyseis der Tumorzellen zu Hyperurikämie kommen. Daher sollte der SerumHarnsäure-Spiegel überwacht und eine entsprechende Behandlung zur Senkung des Harnsäurespiegels noch vor Beginn einer Leukämie-Therapie eingeleitet werden. Eine Behandlung von systemischen Infektionen sollte gleichzeitig oder unmittelbar vor Beginn der Therapie mit Mitoxantron erfolgen.

Es existieren nur Erfahrungen mit der intravenösen Verabreichung von Mitoxantron. Zur Sicherheit der intrathekalen Anwendung gibt es keine aussagekräftigen Daten.

Impfungen, die während einer Behandlung mit Mitoxantron durchgeführt werden, können wirkungslos sein. Eine Impfung mit Lebendvirus-Vakzinen ist zu vermeiden.

Frauen im geschlechtsreifen Alter sowie deren Partner sollten darauf hingewiesen werden, während und bis zu sechs-6-Monate nach Beendigung der Behandlung, eine Schwangerschaft zu vermeiden und wirksame kontrazeptive Maßnahmen zu ergreifen (siehe 4.6. „Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit").

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Verabreichung von Mitoxantron in Kombination mit anderen myelosuppressiven Wirkstoffen kann zu einer erhöhten Myelotoxizität von Mitoxantron und/oder von den jeweiligen begleitenden Wirkstoffen führen.

Bei Kombinationsbehandlungen von Mitoxantron mit potentiell potenziell kardiotoxischen Wirkstoffen (z.B. andere Anthrazykline) ist die Kardiotoxizität erhöht.

Topoisomerase-II-Inhibitoren, einschließlich Mitoxantron, in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Substanzen und/oder Radiotherapie werden mit der Entstehung einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder Myelodysplasie (MDS) in Verbindung gebracht (siehe auch Abschnitt 4.8. „Nebenwirkungen").

Impfungen, die während einer Behandlung mit Mitoxantron durchgeführt werden, können wirkungslos sein.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Mitoxantron steht im Verdacht, erbgutschädigend zu sein. Deshalb sollte männlichen Patienten, die mit Mitoxantron behandelt werden, empfohlen werden, kein Kind während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung zu zeugen. Es wird empfohlen, sich vor der

Behandlung über eine Spermakonservierung beraten zu lassen, da Mitoxantron möglicherweise eine irreversible Infertilität hervorrufen kann.

An schwangeren Frauen wurden keine ausreichenden bzw. kontrollierten Studien durchgeführt. Präklinische Untersuchungen zeigten Reproduktionstoxizität, Mutagenität und Karzinogenität (siehe Abschnitt 5.3. „Präklinische Daten zur Sicherheit“) und lassen auf ein potentielles potenzielles Risiko für den Menschen schließen. Es gibt keine ausreichenden Erfahrungen zur Teratogenität in Tierversuchen und das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Mitoxantron sollte nicht an schwangeren Patientinnen, besonders nicht im ersten Trimester der Schwangerschaft, verabreicht werden. Wird das Arzneimittel dennoch während der Schwangerschaft eingesetzt, oder wird die Patientin während der Behandlung schwanger, sollte sie auf die möglichen Risiken für den Fötus hingewiesen werden. Frauen im gebärfähigen Alter sowie deren Partnern wird empfohlen, während und bis zu sechs-6-Monate nach Beendigung der Behandlung eine Schwangerschaft zu vermeiden und wirksame kontrazeptive Maßnahmen zu ergreifen.

Mitoxantron wird in die Muttermilch ausgeschieden.; eErhöhte Konzentrationen (18 ng/ml) konnten bis zu 28 Tage nach der letzten Verabreichung nachgewiesen werden. Aufgrund der möglichen schweren Nebenwirkungen für das Kind darf Mitoxantron während der Stillzeit nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3. „Gegenanzeigen“). Es wird empfohlen, vor dem Beginn einer Behandlung abzustillen.

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden (siehe 4.3.).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen kann Mitoxantron die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Mehr als 10-% der behandelten Patienten haben Nebenwirkungen.

Die Myelosupression ist eine dosislimitierende Nebenwirkung für die Behandlung mit Mitoxantron. Bei Patienten mit vorhergehender Chemotherapie oder Strahlentherapie kann es zu einer ausgeprägten und andauernden Myelosuppression kommen.

Bei Anwendung von Mitoxantron zur Behandlung des hormonrefraktären Prostatakarzinoms können eine Anzahl weiterer hämatologischer Nebenwirkungen auftreten (siehe Unterabschnitt „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“). In einer Phase III-Studie, bei der die Mitoxantron-Dosis erhöht wurde, wenn die Anzahl der Neutrophilen >

1.000/mm³ war, wurden Neutropenien des WHO Grades 4

(ANC < 500/mm³) bei 54-% der Patienten, die Mitoxantron und niedrig dosiertes Prednison erhielten, beobachtet. Die mittlere Dosis war 12 mg/m²; 36 der 84 Patienten erhielten mehr als 12 mg/m². In einer separaten randomisierten Studie, in welcher die Patienten mit 14 mg Mitoxantron/m² behandelt wurden, wurde bei 23 % der Patienten, die Mitoxantron und Hydrocortison erhalten hatten, eine Neutropenie vom Grad 4 beobachtet. Neutropenisches Fieber und Infektionen traten in beiden Studien bei Patienten auf, die mit Mitoxantron und Hydrocortison behandelt wurden. Die Inzidenz von Infektionen lag in einer der Studien bei 17_%, die von Fieber ohne Infektion bei 14_%. In der anderen Studie traten systemische Infektionen bei 10_%, Infektionen des Harntraktes in 9_%; Hautinfektionen in 5_% und Fieber in 6_% der Fälle auf. In diesen Studien wurden Thrombozytenzahlen < 50.000 mm³ bei 3_% und 4_% der Patienten beobachtet, die Mitoxantron und Kortikosteroide erhalten hatten.

Untersuchungen:

Sehr selten: Gewichtsveränderungen Herzerkrankungen:

Sehr häufig: vVorübergehende EKG-Veränderungen nach Langzeitbehandlung.

Arrhythmie

Häufig-: Asymptomatische verminderte linksventrikuläre Auswurfleistung (bei 2,6_% nach Gabe einer kumulativen Dosis von 140 mg/m²), Herzinsuffizienz, Brustschmerzen, dekom-pensierte Herzinsuffizienz nach Langzeitbehandlung (bei 2,6_% nach Gabe einer kumulativen Dosis von 140 mg/m2), Sinusbradykardie.

Bei Patienten, denen eine kumulative Gesamtdosis von mehr als 160 mg/m2 Mitoxantron gegeben wurde, ist eine regelmäßige Kontrolle der Herzfunktion durchzuführen. Patienten, bei denen zuvor eine Therapie mit Anthrazyklinen oder anderen kardiotoxischen Zytostatika und/oder eine Strahlentherapie des Mediastinums durchgeführt wurde und bei denen auch eine kardiovaskuläre Erkrankung vorliegt, sind einem erhöhten Risiko von kardialen Nebenwirkungen ausgesetzt. Anwendungsberichte nach Markteinführung von Mitoxantron haben Kardiotoxizitäten bei kumulativen Dosen von weniger als 100 mg/m² gezeigt.

Nicht bekannt: Kardiomyopathien und Myokardinfarkt wurden berichtet

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Sehr häufig: Neutropenie. Eine Dosiserhöhung bei hämatologischen Werten um den Nadir führte bei 54 % der Patienten zu Neutropenien des Grades 4. Neutropenisches Fieber trat bei 14 % der Patienten auf. Myelosuppression, Knochenmarkhypoplasie. Vorübergehende Leukopenie mit tiefsten Leukozytenwerten 10-13 Tage nach Verabreichung (schwere Leukopenie bei 6_%), Anämie, Granulozytopenie, abnormale Leukozytenzahl Häufig: Thrombozytopenien mit Thrombozytenzahlen < 50_x_10⁹/l traten bei 4 % der Patienten auf.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: uUnspezifische neurologische Nebenwirkungen wie Schwindel, Somnolenz, Neuritis, Krämpfe und leichte Parästhesien; Kopfschmerzen

Augenerkrankungen:

Gelegentlich: rReversible Blauverfärbung der Skleren wurde beobachtet.

Nicht bekannt: Konjunktivitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig: Rhinitis.

Gelegentlich: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: lLeichte Übelkeit und Erbrechen bei etwa 50 % der Patienten (schwere Formen bei 1%), Stomatitis, DiarrhoeDiarrhö, Leibschmerzen,. Verstopfung, Mukositis, Geschmacksveränderungen.

Häufig: Magen-Darm-Blutungen.

Nicht bekannt: Pankreatitis

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Sehr häufig: eErhöhte Harnstoffkonzentrationen im Blut

Häufig: Verfärbung des Urins bis zu 24 Stunden nach Verabreichung;

Nephrotoxizität, Anstieg des Serum-Kreatinins und der Stickstoffkonzentration im Plasma.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Sehr häufig: Alopezie Grad I-II bei etwa 50_% der Patienten (schwere Form der Alopezie ist selten).

Häufig: Ausschlag, Erytheme.

Gelegentlich: Blaufärbung von Haut und Nägeln

Nicht bekannt: Nagelveränderungen (Onycholyse, Nageldystrophie). Extravasationen an der Infusionsstelle wurden berichtet, die zu Rötungen, Schwellungen, Schmerzen, Brennen und/oder Blauverfärbungen der Haut führen. Gewebsnekrose nach Extravasation, die Debridement oder Hauttransplantationen zur Folge haben, können auftreten.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig: Anorexie (Appetitlosigkeit)

Nicht bekannt: Hyperurikämie

Infektionen und Infestationenparasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion.

Häufig: Pneumonie, Sepsis, Rhinitis Nicht bekannt: opportunistische Infektion

Verletzungen, Vergiftungen, Komplikationen bei Verabreichung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Nicht bekannt: bBlaue Flecken

BenigneGutartige, maligne bösartige und nieh-unspezifische Neoplasmen Neubildungen (inklusive einschl. Zysten und Polypen)

Nicht bekannt: akute Leukämie

Topoisomerase-II-Inhibitoren, einschließlich Mitoxantron, in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Substanzen und/oder Radiotherapie wurden mit der Entstehung einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder Myelodysplasie (MDS) in Verbindung gebracht (siehe auch Abschnitt 4.5. „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

Gefäßveränderungen Sehr häufig: Hämorrhagie.

Häufig: Hypotension.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Fieber Häufig: Müdigkeit, Ödeme

Gelegentlich: Allergische Reaktionen (z.B. Exanthem, Dyspnoe, Hypotension).,

Nicht bekannt: Phlebitis an der Infusionsstelle wurde beobachtet, Schwäche

Erkrankung des Immunsystems

Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion (einschließlich anaphylaktischer Schock)

Leber- und Gallenerkrankungen:

Häufig: Hepatotoxizität, Anstieg der Leberenzym-Werte (ALAT)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Sehr häufig: Amenorrhoe Amenorrhö (-kann länger anhalten und mit einer verfrühten Menopause in Verbindung stehen)

Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Angstgefühl, Verwirrtheit.

In seltenen Fällen wurde bei Anwendung von Mitoxantron sowohl als Monotherapeutikum als auch im Rahmen einer Kombinationstherapie ein Tumorlysesyndrom (charakterisiert durch Hyperurikämie, Hyperkalämie, Hyperphosphatämie und Hypokalzämie) beobachtet.

Bei Leukämie-Patienten sind die Nebenwirkungen im Allgemeinen ähnlich, wobei jedoch vor allem Stomatitis und Mukositis häufiger und stärker ausgeprägt sind.

Zwei plötzliche Todesfälle sind bei Patienten mit Mutipler Sklerose unter Mitoxantron-Therapie aufgetreten. Es ist unklar, ob ein kausaler Zusammenhang mit der Mitoxantron-Therapie bestand.

4.9 Überdosierung

In Abhängigkeit von der Dosierung und dem Allgemeinzustand des Patienten kann es zu hämatopoetischen Veränderungen und zur Toxizität des Magen-Darm-Traktes, der Leber oder der Nieren kommen.

In seltenen Fällen wurde von Patienten berichtet, die versehentlich das-mehr als das Zehnfache 10fache der empfohlenen Dosis Mitoxantron als einzelne Bolusinjektion erhielten und an den Folgen einer schweren Leukopenie mit Infektion verstarben.

Es gibt kein spezifisches Antidot für Mitoxantron. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient streng überwacht und symptomatisch und supportiv behandelt werden.

Aufgrund der starken Gewebebindung von Mitoxantron scheint eine Peritoneal-Dialyse oder Hämodialyse für die wirksame Behandlung einer Überdosierung ungeeignet zu sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anthrazykline und verwandte Substanzen ATC-Code: : L01DB07

Mitoxantron ist ein Anthracenedion-Derivat und bildet Komplexe mit der DNA. Sein exakter Wirkungsmechanismus konnte noch nicht einwandfrei nachgewiesen werden. Der Wirkstoff weist eine zytotoxische Wirkung auf proliferierende und nicht proliferierende Kulturen menschlicher Zellen auf. Dies lässt darauf schließen, dass Mitoxantron nicht zellzyklus-spezifisch ist.

Mitoxantron kann in Kombination mit einer Reihe anderer Zytostatika und Glukokortikoide verabreicht werden. Eine verstärkte, jedoch reversible Wirkung auf die Knochenmarksfunktion und die Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes wurden beobachtet. Dies kann durch eine entsprechende Dosisanpassung vermieden werden. Bei der gemeinsamen Verabreichung von Mitoxantron mit anderen Arzneimitteln wurden keine unerwarteten oder schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Mitoxantron nach intravenöser Verabreichung an Patienten lässt sich mit einer Plasma-Clearance in 4fe+-3_Phasen beschreiben.

Die Verteilung ins Gewebe erfolgt rasch und extensiv.

Eiweißbindung: Die Eiweißbindung von Mitoxantron beträgt ungefähr 78_%.

Mitoxantron wird renal und hepatobiliär ausgeschieden. Nur 20-32_% der verabreichten Dosis wurden innerhalb der ersten fünf-5_Tage ausgeschieden (6-11_% im Urin, 13-25_% über die Faeces). Im Urin fanden sich 65_% des Mitoxantrons unverändert und die restlichen 35_% hauptsächlich als zwei-2_inaktive Metaboliten und deren Glukuronide. Ungefähr zwei Drittel wurden während des ersten Tages ausgeschieden.

Die Elimination des Wirkstoffes erfolgt langsam unter anhaltenden Gewebekonzentrationen und weist eine mittlere Halbwertszeit von 12 Tagen (im Bereich von 5-18 Tagen) auf. Vergleichbare Halbwertszeiten zeigten sich auch bei Patienten, denen wiederholte Einzeldosen von Mitoxantron im Abstand von 21 Tagen bzw. Einzelgaben an 5 aufeinander-folgenden Tagen im Abstand von 21 Tagen verabreicht wurden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Reproduktionstoxizität: Die intravenöse Gabe von Mitoxantron an schwangere Ratten in einer Dosierung vom 0,05-fachen der menschlichen therapeutischen Dosis (in mg/m²), führte zu einem niedrigen Geburtsgewicht und retardierter Entwicklung der Nieren beim Fötus. Bei Verabreichung der 0,01-fachen Menge der menschlichen Dosis an Kaninchen kam es zu Frühgeburten. Mitoxantron hatte keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen und weiblichen Ratten.

Mutagenität: Mitoxantron erwies sich in in _-vitro-Testsystemen an Bakterien und an Säugerzellen als mutagen. Mitoxantron zeigte sowohl in in-_vitro-Studien an Leberzellen der Ratte und an Eizellen des chinesischen Hamsters als auch in in-_vivo-Studien am Knochenmark der Ratte eine klastogene Wirkung.

Karzinogenität: Mitoxantron wurde in einer Dosierung vom 0,02- bis 0,03-fachen der Humandosis (in mg/m2), in 21-tägigen Abständen intravenös an Ratten und Mäuse verabreicht. Dabei kam es zu einer vermehrten Neubildung von Fibromen und Tumoren des äußeren Gehörgangs der Ratten und Leberzelladenomen bei den männlichen Mäusen.

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur Teratogenität in Tierversuchen vor.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid Natriumacetat Essigsäure 99 %

Salzsäure (zur pH-Einstellung) Natriumsulfat

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Mitoxantron darf nicht mit Heparin in derselben Infusion gemischt werden, da es hierbei zu Ausfällungen kommen kann. Ebenso wenig darf Mitoxantron mit anderen Arzneimitteln in derselben Infusion gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 2 Jahre (vor Verdünnung) Gebrauchsfertige Infusionslösungen: 24 Stunden bei 2-8_°C

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung jedoch sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort eingesetzt, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2-8_°C aufzubewahren. Siehe Abschnitt 6.6 „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur HandhabungHinweise für die Handhabung und Entsorgung“.

Nicht im Kühlschrank aufbewahren oder einfrieren.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus Weißglas (Typ I) mit grauem teflonbeschichtetem Verschlußssstopfen und Aluminiumkappe.

1 Durchstechflasche mit 5 ml (10 mg Mitoxantron)

1 Durchstechflasche mit 10 ml (20 mg Mitoxantron)

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Mitoxantron NC 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte in mindestens 50 ml einer der folgenden Infusionslösungen gelöst werden: Natriumchlorid-Lösung 0,9_% oder Gluckose-Lösung 5_%. Die gebrauchsfertige Lösung sollte über einen Zeitraum von nicht weniger als 3 Minuten intravenös verabreicht werden. Mitoxantron darf nicht mit anderen Arzneimitteln in derselben Infusion vermischt werden.

Es ist darauf zu achten, dass Haut-, Schleimhaut- oder Augenkontakte mit Mitoxantron vermieden werden. Die Abgabe der Durchstechflaschen muss in aufrechter Lage erfolgen, um zu verhindern, dass sich Mitoxantron-Tropfen am Stopfen sammeln, wodurch es möglicherweise zu einer Vernebelung der Lösung kommen kann.

Wie bei anderen potentiell potenziell zytotoxisch wirksamen Substanzen ist auch bei der Handhabung mit Mitoxantron Vorsicht geboten (Tragen von Handschuhen,

Gesichtsschutz, Schutzkleidung). Ein Kontakt mit Haut und Schleimhäuten ist zu vermeiden.

Im Falle eines Hautkontakts mit Mitoxantron sind die betroffenen Stellen mit Wasser abzuspülen. Schwangeres Personal sollte nicht mit diesem Arzneimittel arbeiten.

Beseitigung von verschütteter Lösung:

Sollte Mitoxantron über Geräte oder andere sensible Flächen verschüttet werden, empfiehlt es sich, die betreffende Stelle folgendermaßen zu säubern:

Bereiten Sie eine 50%ige Lösung aus frischer konzentrierter Chlorbleiche (etwa 10-13% verfügbares Chlor; beliebige handelsübliche Marke, die entweder Natrium- oder Kalziumhypochlorit enthält) in Wasser zu. Tauchen Sie ein saugfähiges Tuch in die Bleichlösung und legen Sie die befeuchteten Tücher auf die Stelle auf, an der die Lösung verschüttet wurde. Die verschüttete Lösung ist deaktiviert sobald die blaue Farbe vollständig verschwunden ist. Verwenden Sie trockene Tücher, um die feuchten Tücher aufzusammeln. Reinigen Sie die Stelle mit Wasser und saugen Sie die restliche Feuchtigkeit mit trockenen Tüchern auf. Während der Reinigung ist eine geeignete Schutzkleidung zu tragen. Alle Gegenstände, die mit Mitoxantron kontaminiert sind (z.B. Spritzen, Nadeln, Tücher, etc.), müssen als Sondermüll behandelt und entsprechend entsorgt werden. Als Entsorgungsmethode wird die Verbrennung empfohlen.

Bitte Richtlinien zur Handhabung von zytotoxischen Substanzen beachten.

7. Inhaber der Zulassung

NeoCorp GmbH Industriestraße 25 83607 Holzkirchen

8.    Zulassungsnummer(n)

57225.00.00

9.    Datum der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

09.02.2004 / 07.08.2008

10.    Stand der Information Oktober 2011Januar 2013

11 Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Spcde VII-021Korrektur Übersetzung Seite 13 von 13