Mivacron 10mg

Document: 28.05.2004 Gebrauchsinformation (deutsch) change

Gebrauchsinformation und Fachinformation

Mivacron^® 10 mg

Mivacron^® 20 mg

Wirkstoff: Mivacuriumchlorid

Zusammensetzung

Arzneilich wirksame Bestandteile

Mivacron10 mg:

Eine Ampulle mit 5 ml Injektionslösung enthält 10,7 mg Mivacuriumchlorid entsprechend 10 mg Mivacurium.

Mivacron20 mg:

Eine Ampulle mit 10 ml Injektionslösung enthält 21,4 mg Mivacuriumchlorid entsprechend 20 mg Mivacurium.

Sonstige Bestandteile

Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Inhalt

Packungen mit 5 Ampullen zu je 5 ml Injektionslösung Mivacron 10 mg (N1)

Packungen mit 5 Ampullen zu je 10 ml Injektionslösung Mivacron20 mg (N1)

Stoff- oder Indikationsgruppe

Kurzwirksames, nicht depolarisierendes Muskelrelaxans

Pharmazeutischer Unternehmer

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

80700 München

Service Tel.: 0800 1 22 33 55

Service Fax: 0800 1 22 33 66

e-mail: produkt.info@gsk.com

http://www.glaxosmithkline.de

Hersteller

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.

Via Alessandro Fleming, 2

37135 Verona

Anwendungsgebiete

Nicht depolarisierendes Muskelrelaxans zur Anwendung bei Narkosen, bei der Intubation und bei der künstlichen Beatmung.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Mivacuriumchlorid.

Säuglinge unter 2 Monaten.

Patienten mit Plasmacholinesterasemangel darf Mivacron nicht verabreicht werden.

Bei Patienten mit Myasthenia gravis, anderen Formen von neuromuskulären Erkrankungen und bei kachektischen Patienten ist eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff zu erwarten. Schwere Störungen des Säure-Base- bzw. des Elektrolythaushaltes können die Empfindlichkeit gegen Mivacurium sowohl steigern als auch herabsetzen.

Mivacron sollte nur mit Vorsicht an Patienten, deren Anamnese auf eine gesteigerte Empfindlichkeit gegenüber den Effekten von Histamin hinweist, z. B. Asthma, verabreicht werden. Falls Mivacron bei dieser Patientengruppe zur Anwendung kommt, sollte sich die Verabreichung über einen Zeitraum von 60 Sekunden erstrecken.

Aufgrund der Möglichkeit von allergischen Kreuzreaktionen sollte Mivacron nur mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber anderen Muskelrelaxantien auftraten.

Bei Erwachsenen wurde die Verabreichung von 0,2 mg Mivacurium/kg (das Dreifache der ED₉₅) als schnelle Bolusinjektion mit einer Histaminfreisetzung in Zusammenhang gebracht. Diese Dosis entspricht der zweifachen ED₉₅bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren. Deshalb ist bei der Verabreichung von Mivacron bei dieser Altersgruppe Vorsicht geboten. Negative Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System konnten bei Kindern, die diese Dosis im Rahmen klinischer Studien erhielten, nicht beobachtet werden.

Besondere Hinweise für Schwangerschaft und Stillzeit

Erfahrungen mit der Anwendung von Mivacron in der Schwangerschaft liegen nicht vor. Mivacron sollte in der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, der erwartete klinische Nutzen für die Mutter übersteigt ein mögliches Risiko für den sich entwickelnden Fetus.

Während der Schwangerschaft sinkt der Cholinesterase-Spiegel im Plasma. Es zeigte sich, dass dadurch eine Dosisanpassung der Infusionsrate bei Anwendung von Mivacurium zur neuromuskulären Blockade beim Kaiserschnitt erforderlich ist. Eine weitere Reduzierung der Infusionsrate während des Kaiserschnitts kann auch bei Patientinnen notwendig sein, die mit Magnesiumsulfat vorbehandelt sind, da Magnesiumsalze einen wirkungsverstärkenden Effekt haben.

Es ist nicht bekannt, ob Mivacurium in die Muttermilch übertritt. Daher sollte nach Anwendung von Mivacronmindestens 24 Stunden auf das Stillen verzichtet werden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Mivacrondarf nicht intraarteriell appliziert werden.

Hinweis für Verkehrsteilnehmer

Ambulante Patienten sollten erst nach einer ausreichend langen Beobachtungszeit und dann nur in Begleitung am Straßenverkehr teilnehmen. Mivacron verändert auch bei bestimmungsgemäßer Anwendung das Reaktionsvermögen, so dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln (inkl. Inkompatibilitäten)

Der durch Mivacuriumchlorid hervorgerufene neuromuskuläre Block wird durch die gleichzeitige Gabe von Inhalationsanästhetika (z. B. Halothan, Isofluran, Enfluran und Sevofluran) verstärkt.

Die Verabreichung von Kombinationen von anderen nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien in Verbindung mit Mivacronkönnen einen Relaxationsgrad hervorrufen, dessen Ausmaß das übertrifft, was nach Gabe einer äquipotenten Mivacron-Dosis zu erwarten wäre. Diese synergistischen Effekte können von einer Arzneistoff-Kombination zur anderen variieren.

Depolarisierende Muskelrelaxantien, wie Suxamethoniumchlorid, sollten nicht zur Verlängerung einer neuromuskulären Blockade, die durch nicht depolarisierende Muskelrelaxantien, wie Mivacron, hervorgerufen wurde, verabreicht werden, da dies zu einer verlängerten und komplexen neuromuskulären Blockade, die mit Cholinesterasehemmstoffen nur noch schwer zu antagonisieren ist, führen kann.

Mivacron ist nach einer durch Succinylcholin erfolgten Intubation sicher angewendet worden. Vor der Verabreichung von Mivacron sollten jedoch Anzeichen einer Spontanerholung von Succinylcholin abgewartet werden.

Da keine speziellen Untersuchungen mit Mivacron und den nachfolgend aufgeführten Arzneimitteln vorliegen, kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien eine Verstärkung und/oder Verlängerung der neuromuskulären Blockade nicht ausgeschlossen werden. Als Folge ist bei neuromuskulärem Monitoring ggf. eine entsprechende Dosisanpassung in Erwägung zu ziehen:

verschiedene Antibiotika, wie Aminoglykoside, Polymyxine, Spectinomycin, Tetracycline, Lincomycin und Clindamycin;
Antiarrhythmika: Propranolol, Calcium-Antagonisten, Lidocain, Procainamid und Chinidin;
Diuretika: Furosemid und möglicherweise Mannitol, Thiazid-Diuretika und Acetazolamid;
Magnesiumsulfat, Ketamin und Lithiumsalze;
Ganglienblocker: Trimethaphan und Hexamethonium.

Die durch Mivacuriumchlorid hervorgerufene neuromuskuläre Blockade kann durch vorhergehende oder begleitende Gabe von Arzneimitteln, die die Plasmacholinesterase-Aktivität reduzieren können, verlängert werden. Hierzu zählen antimitotische Präparate, MAO-Hemmer, Ecothiophat-Jodid, Pancuronium, Organophosphate, bestimmte Hormone und Bambuterol. Die vorhergende Gabe von Acetylcholinesterasehemmern (Ausnahme: Edrophonium) kann auch die neuromuskuläre Blockade von Mivacurium aufgrund der Hemmung der Plasmacholinesterase verlängern.

In seltenen Fällen können bestimmte Arzneimittel das Krankheitsbild einer bestehenden Myasthenia gravis verschlechtern, einer latenten Myasthenia gravis zum Ausbruch verhelfen oder selbst diese Erkrankung auslösen. In diesen Fällen ist mit einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Mivacron zu rechnen. Zu diesen Arzneimitteln, die die vorgenannten Ereignisse auslösen können, zählen:

Betablocker: Propranolol, Oxprenolol;
Antiarrhythmika: Procainamid, Chinidin;
Antirheumatika: Chloroquin, D-Penicillamin;
verschiedene Antibiotika, wie Aminoglykoside, Polymyxine, Spectinomycin, Tetracycline, Lincomycin und Clindamycin;
Trimethaphan;
Chlorpromazin;
Steroide;
Phenytoin;
Lithium.

Nach bisheriger Kenntnis sind Wechselwirkungen zwischen Mivacron und den Antikonvulsiva Phenytoin und Carbamazepin in Form einer Verzögerung des Wirkungseintritts bzw. Verkürzung der Wirkungsdauer im Vergleich zu anderen nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien eher unwahrscheinlich.

Inkompatibilitäten

Die Mivacron-Lösung hat einen pH von etwa 4,5 und sollte nicht mit stark alkalischen Lösungen (z. B. Barbitursäurelösung) gemischt bzw. gleichzeitig durch denselben venösen Zugang verabreicht werden. Mit den Injektionslösungen folgender Anästhetika erwies sich Mivacronals verträglich: Fentanyl, Alfentanil, Sufentanil, Droperidol und Midazolam.

In Fällen, in denen andere Anästhetika durch die gleiche Verweilkanüle verabreicht werden sollen, sollte vor oder nach der Verabreichung von Mivacron eine Spülung des venösen Zugangs mit physiologischer Kochsalzlösung erfolgen.

Warnhinweise

Keine.

Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung

Die Anwendung von Mivacron sollte nur von einem erfahrenen Anästhesisten vorgenommen werden. Geräte zur endotrachealen Intubation und zur künstlichen Beatmung müssen zur Verfügung stehen.

Zur Ermittlung der individuell erforderlichen Dosis wird bei der Verabreichung von Muskelrelaxantien, wie Mivacron, die Überwachung mittels Relaxometer empfohlen.

Ia. Anwendung als Injektionslösung

Erwachsene

Relaxation

Mivacronwird über einen Zeitraum von 5 bis 15 Sekunden verabreicht. Unter Allgemeinnarkose führt eine Dosis von 0,06 mg bis 0,09 mg Mivacurium/kg (mittlere Dosis 0,07 mg Mivacurium/kg) nach Reizung des Nervus ulnaris zu einer 95 %igen Suppression der Einzelreizantwort des Musc. adductor pollicis (ED₉₅).

Der empfohlene Dosisbereich für die Initial-Bolusinjektion beträgt 0,07 bis 0,25 mg Mivacurium/ kg. Die Dauer der neuromuskulären Blockade ist dosisabhängig. Nach Verabreichung von 0,07, 0,15, 0,20 bzw. 0,25 mg Mivacurium/kg wird eine klinisch wirksame neuromuskuläre Blockade von etwa 13, 16, 20 bzw. 23 Minuten erreicht.

Intubation

Nach i.v.-Injektion von 0,20 mg Mivacurium/kg, die über einen Zeitraum von 30 Sekunden verabreicht werden sollen, kann innerhalb von 2 bis 2 ½ Minuten eine Trachealintubation durchgeführt werden.

0,25 mg Mivacurium/kg wird in 2 einzelnen i.v.-Injektionen, nämlich einer Initialdosis von 0,15 mg Mivacurium/kg und einer zweiten Injektion von 0,10 mg Mivacurium/kg 30 Sekunden nach der Initialdosis, verabreicht. Innerhalb von 1 ½ bis 2 Minuten nach der Initialdosis kann eine Trachealintubation durchgeführt werden.

Repetitions-Dosen

Die vollständige neuromuskuläre Blockade kann mit Erhaltungsdosen von Mivacron verlängert werden. 0,1 mg Mivacurium/kg verlängern die neuromuskuläre Blockade unter Allgemeinnarkose um jeweils 15 Minuten. Aufeinanderfolgende Repetitionsdosen haben keine kumulativen Effekte in Bezug auf die neuromuskulär-blockierende Wirkung des Arzneimittels.

Nach Erreichen der steady-state Anästhesie mit Isofluran bzw. Enfluran soll die empfohlene Initialdosis von Mivacron um bis zu 25 % reduziert werden. Halothan verstärkt die Wirkung von Mivacron offenbar nur geringfügig, so dass eine Senkung der Mivacron-Dosis hier nicht erforderlich zu sein scheint.

Ib. Anwendung als Infusionslösung

Erwachsene

Zur Aufrechterhaltung der neuromuskulären Blockade bei operativen Eingriffen von längerer Dauer sollten bei den ersten Anzeichen einer Spontanerholung 8 bis 10 µg Mivacurium/kg/min (0,5 bis 0,6 mg Mivacurium/kg/Stunde) als kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Die Höhe der initialen Infusionsrate sollte entsprechend der Reaktion des Patienten auf die periphere Nervenreizung sowie anhand klinischer Kriterien zur Abschätzung der neuromuskulären Blockade gewählt werden. Einstellungen der Infusionsrate sollten in Stufen von ca. 1 µg Mivacurium/kg/min (0,06 mg Mivacurium/kg/Stunde) erfolgen. Im Allgemeinen sollte eine einmal gewählte Infusionsrate über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten gegeben werden, ehe sie geändert wird. Unter Allgemeinnarkose halten Infusionsraten von 6 bis 7 µg Mivacurium/ kg/min die neuromuskuläre Blockade im Bereich von 89 bis 99 % über hinreichend lange Zeiträume aufrecht. Während einer steady-state Isofluran- oder Enfluran-Narkose sollte eine Reduktion der Infusionsrate um bis zu 40 % erfolgen. Eine Studie hat gezeigt, dass die Infusionsrate von Mivacurium bei Sevofluran um bis zu 50 % reduziert werden sollte. Bei Halothan können geringere Senkungen der Infusionsrate erforderlich sein.

II. Dosierungsempfehlungen für Säuglinge, Kleinkinder, Kinder von 2 Monaten bis 12 Jahren, ältere Patienten, Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion, Patienten mit eingeschränkter Plasmacholinesterase-Aktivität, adipöse Patienten sowie Patienten mit Verbrennungen

Altersgruppen von 7 Monaten bis 12 Jahren

Die ED₉₅von Mivacron beträgt bei Halothan-Narkose bei Säuglingen, Kleinkindern und Kindern (7 Monate bis 12 Jahre) zwischen 0,07 bis0,1 mg Mivacurium/kg. Kinder haben einen schnelleren Wirkungseintritt sowie eine kürzere klinisch effektive Wirkungsdauer. Darüber hinaus tritt bei Kindern die Spontanerholung schneller ein als bei erwachsenen Patienten.

Initial werden Bolusinjektionen im Bereich von 0,1 bis 0,2 mg Mivacurium/kg, die über einen Zeitraum von 5 bis 15 Sekunden verabreicht werden sollen, empfohlen. Höhere Dosen sollten nicht verabfolgt werden. Bei Gabe während einer stabilen balancierten Narkose mit Narkotika oder Halothan bewirken Dosen von 0,2 mg Mivacurium/kg eine klinisch wirksame neuromuskuläre Blockade von ca. 9 Minuten.

Für eine Trachealintubation wird eine Mivacron-Dosis von 0,2 mg/kg empfohlen. Ca. 2 Minuten nach Verabfolgung dieser Dosis wird eine maximale neuromuskuläre Blockade erzielt (½bis 1 Minute schneller als bei Erwachsenen).

Eine Intubation sollte innerhalb dieses Zeitraums erfolgen können.

Erhaltungsdosen sind bei Kleinkindern und Kindern im Allgemeinen häufiger erforderlich als bei Erwachsenen. Eine Erhaltungsdosis von 0,1 mg/kg verlängert die klinisch wirksame neuromuskuläre Blockade während einer Narkose mit Narkotika oder Halothan um ca. 6 bis 9 Minuten.

Kinder benötigen im Allgemeinen höhere Infusionsraten von Mivacron als Erwachsene. Während einer Allgemeinnarkose mit Narkotika oder Halothan beträgt die zur Aufrechterhaltung einer 89 bis 99 %igen neuromuskulären Blockade erforderliche Infusionsrate im Durchschnitt

für Säuglinge/Kleinkinder (7 bis 23 Monate): ca. 11 µg Mivacurium/kg/min

(ca. 0,7 mg Mivacurium/kg/Stunde),

für Kinder (2 bis 12 Jahre): ca. 13 bis 14 µg Mivacurium/kg/min

(ca. 0,8 mg Mivacurium/kg/Stunde).

Die neuromuskuläre Blockade von Mivacurium wird durch die Anwendung von Inhalationsanästhetika potenziert. Während einer steady-state Anästhesie mit Isofluran oder Halothan kann eine Reduzierung um bis zu 70 % bzw. 30 % verglichen mit der Infusionsrate während einer Anästhesie mit Narkotika erforderlich sein. Eine Studie hat gezeigt, dass die Infusionsrate von Mivacurium bei Sevofluran bei Kindern von 2 bis 12 Jahren um bis zu 70 % reduziert werden sollte.

Säuglinge im Alter von 2 bis 6 Monaten

Im Vergleich zu Erwachsenen hat Mivacron bei Säuglingen (2 bis 6 Monaten) eine ähnliche ED₉₅(0,07 mg Mivacurium/kg), aber einen schnelleren Wirkungseintritt sowie eine kürzere klinisch effektive Wirkungsdauer. Darüber hinaus tritt bei Säuglingen die Spontanerholung schneller ein als bei erwachsenen Patienten.

Initial werden Bolusinjektionen im Bereich von 0,1 bis 0,15 mg Mivacurium/kg, die über einen Zeitraum von 5 bis 15 Sekunden verabreicht werden sollen, empfohlen. Höhere Dosen sollten nicht verabfolgt werden. Bei Gabe während einer stabilen balancierten Narkose mit Halothan bewirken Dosen von 0,15 mg Mivacurium/kg eine klinisch wirksame neuromuskuläre Blockade von ca. 9 Minuten.

Für eine Trachealintubation wird eine Mivacron-Dosis von 0,15 mg/kg empfohlen. Ca. 1,4 Minuten (84 Sekunden) nach Verabfolgung dieser Dosis wird eine maximale neuromuskuläre Blockade erzielt.

Eine Intubation sollte innerhalb dieses Zeitraums erfolgen können.

Erhaltungsdosen sind bei Säuglingen im Allgemeinen häufiger erforderlich als bei Erwachsenen. Eine Erhaltungsdosis von 0,1 mg/kg verlängert die klinisch wirksame neuromuskuläre Blockade während einer Narkose mit Halothan um ca. 7 Minuten.

Säuglinge benötigen im Allgemeinen höhere Infusionsraten von Mivacron als Erwachsene. Während einer Allgemeinnarkose mit Halothan beträgt die zur Aufrechterhaltung einer 89 bis 99 %igen neuromuskulären Blockade erforderliche Infusionsrate im Durchschnitt ca. 11 µg Mivacurium/kg/min (ca. 0,7 mg Mivacurium/kg/Stunde).

Während einer steady-state Anästhesie mit Isofluran oder Halothan kann eine Reduzierung um bis zu 70 % bzw. 30 % verglichen mit der Infusionsrate während einer Anästhesie mit Narkotika erforderlich sein.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten, die Mivacron als Bolusinjektion erhalten, können die Zeit bis zum Wirkungseintritt sowie die Wirkungsdauer und die Erholungsrate im Vergleich zu jüngeren Patienten um 20 bis 30 % verlängert sein. Ältere Patienten können darüber hinaus verringerte Infusionsraten oder kleinere bzw. weniger häufige Erhaltungsdosen benötigen.

Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen

Bei Patienten mit einer klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankung sollte die Anfangsdosis von Mivacron über einen Zeitraum von 60 Sekunden verabfolgt werden. Mivacron wurde auf diese Weise Patienten verabreicht, bei denen ein chirurgischer Eingriff am Herzen durchgeführt wurde und hatte minimale hämodynamische Effekte zur Folge.

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Zur Durchführung der Trachealintubation bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird initial eine Mivacron-Dosis von 0,15 mg/kg empfohlen. Bei Patienten, die sich im Endstadium der Niereninsuffizienz befinden, ist die klinisch wirksame Dauer der durch diese Dosis herbeigeführten neuromuskulären Blockade etwa 1,5-mal länger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die sich an die Initialdosis anschließende Dosierung sollte entsprechend den individuellen klinischen Erfordernissen gewählt werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Zur Durchführung der Trachealintubation bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird ebenfalls eine Initialdosis von 0,15 mg Mivacurium/kg empfohlen. Bei Patienten, die sich im Endstadium der Leberinsuffizienz befinden, ist die klinisch wirksame Dauer der durch diese Dosis herbeigeführten neuromuskulären Blockade etwa 3-mal so lang wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Diese Verlängerung ist auf die bei diesen Patienten beobachtete, deutlich reduzierte Plasmacholinesterase-Aktivität zurückzuführen. Die Höhe nachfolgender Mivacron-Dosen sollte entsprechend den individuellen klinischen Erfordernissen gewählt werden.

Patienten mit reduzierter Plasmacholinesterase-Aktivität

Mivacurium wird durch die Plasmacholinesterase metabolisiert. Die Aktivität der Plasmacholinesterase kann beim Vorliegen von genetischen Plasmacholinesterase-Anomalien (z. B. heterozygote oder homozygote Patienten für das atypische Plasmacholinesterase-Gen) bei verschiedenen pathologischen Zuständen (z. B. bei eingeschränkter Leberfunktion) und bei Verabreichung bestimmter anderer Arzneimittel (siehe Abschnitt Wechselwirkungen) verringert sein. Bei Patienten mit reduzierter Plasmacholinesterase-Aktivität muss die Möglichkeit einer verlängerten neuromuskulären Blockade nach der Verabreichung von Mivacron in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt Sonstige Hinweise). Eine geringe Reduktion der Plasmacholinesterase-Aktivität (innerhalb von 20 % der unteren Grenze des Normbereichs) hat noch keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Dauer der neuromuskulären Blockade. Bei Patienten, die für das atypische Plasmacholinesterase-Gen heterozygot sind, ist die klinisch wirksame Dauer der neuromuskulären Blockade durch 0,15 mg Mivacurium/kg gegenüber Kontrollpatienten um etwa 10 Minuten verlängert.

Adipöse Patienten

Bei adipösen Patienten (deren Gewicht 30 % oder mehr über dem Idealgewicht für ihre Größe liegt) ist die Anfangsdosis von Mivacron entsprechend dem Idealgewicht und nicht dem tatsächlichen Körpergewicht zu wählen.

Patienten mit Verbrennungen

Patienten mit Verbrennungen können gegen nicht depolarisierende Muskelrelaxantien resistent werden und erhöhte Dosen benötigen. Solche Patienten können jedoch auch eine herabgesetzte Plasmacholinesterase-Aktivität aufweisen, die eine Dosissenkung erforderlich macht. Patienten mit Verbrennungen sollte deshalb zuerst eine Testdosis von 0,015 bis 0,020 mg Mivacurium/kg verabfolgt werden. Die sich daran anschließenden Dosen sollten unter neuromuskulärem Monitoring mit einem Nervenstimulator ermittelt werden.

Art und Dauer der Anwendung

Zur i.v.-Injektion und Infusion

Dosierungen bis zu 0,15 mg/kg sind über einen Zeitraum von 5 bis 15 Sekunden, höhere Dosierungen über einen Zeitraum von 30 Sekunden zu verabreichen, um die Möglichkeit von auftretenden kardiovaskulären Nebenwirkungen zu minimieren.

Bei Patienten, die besonders empfindlich auf einen Abfall des arteriellen Blutdrucks reagieren können, wie z. B. Patienten mit Hypovolämie, sollte Mivacron über einen Zeitraum von 60 Sekunden verabreicht werden.

Die Dauer der Anwendung von Mivacron wird durch die Erfordernisse des operativen Eingriffs bestimmt.

Bei Erwachsenen ist die Spontanerholung, gemessen als der Zeitraum T1 einer 5 bis 95 %igen Erholung, nach i.v.-Injektion ca. 15 Minuten nach ihrem Einsetzen unabhängig von der verabreichten Dosis vollständig abgeschlossen. Bei Säuglingen, Kleinkindern und Kindern beträgt dieser Zeitraum ca. 10 Minuten.

Die Spontanerholung nach der Infusion von Mivacron ist ebenfalls von der Dauer der Infusion unabhängig und mit der Erholung nach Verabreichung einer Einzeldosis vergleichbar.

Die Wirkung von Mivacurium kann durch übliche Dosen von Cholinesterasehemmstoffen aufgehoben werden. Die Gabe von Cholinesterasehemmstoffen ist jedoch nicht routinemäßig erforderlich, da die Spontanerholung von Mivacurium rasch erfolgt und die Erholungsphase nur um 5 bis 6 Minuten verkürzt werden würde.

Aufhebung der neuromuskulären Blockade:

Wie bei anderen Muskelrelaxantien sollten Anzeichen einer Spontanerholung vorhanden sein, bevor ein Cholinesterasehemmstoff (z. B. Neostigmin) verabreicht wird. Der Gebrauch eines peripheren Nervenstimulators zur Bestimmung der Erholung vor und während der Aufhebung der neuromuskulären Blockade wird sehr empfohlen.

Mivacron kann unverdünnt verabreicht werden.

Die Mivacron-Injektionslösungen sind mit folgenden Infusionslösungen kompatibel:

0,9 %ige NaCl-Lösung (G/V),
Ringer-Lactatlösung,
5 %ige Glukoselösung (G/V).

Hinweise zum Öffnen der Ampulle

Die Ampullen sind mit dem OPC (One Point Cut) System ausgestattet und müssen entsprechend der folgenden Anweisungen geöffnet werden:

Halten Sie den unteren Teil der Ampulle in der Hand, wie in Bild 1 gezeigt.
Legen Sie den Daumen der anderen Hand auf den farbigen Punkt auf dem Ampullenspieß und brechen Sie den Ampullenspieß nach unten ab, wie in Bild 2 gezeigt.

B ild 1: Bild 2:

Anwendungsfehler und Überdosierung

Symptome

Verlängerte Muskelrelaxationen und deren Folgen sind die hauptsächlichen Erscheinungsbilder einer Überdosierung. Das Risiko hämodynamischer Nebenwirkungen, besonders von Blutdruckabfall, kann erhöht sein.

Behandlung

In solchen Fällen muss bis zum Einsetzen der Spontanatmung die künstliche Beatmung aufrecht erhalten werden. Da das Bewusstsein durch Mivacurium nicht beeinträchtigt wird, ist der Patient vollständig zu sedieren. Die Erholung kann durch die Verabreichung von Cholinesterasehemmstoffen beschleunigt werden, die zusammen mit Atropin oder Glycopyrrolat verabreicht werden, sobald Zeichen einer Spontanerholung erkennbar sind. Das Herz-Kreislaufsystem kann je nach Erfordernissen durch richtige Lagerung des Patienten und die Verabreichung von Flüssigkeiten oder die Gabe von Blutdruck-steigernden Arzneimitteln (Kreislaufmitteln) unterstützt werden.

Nebenwirkungen

Die unten genannten Häufigkeiten werden definiert als: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 und <1/10), gelegentlich (>1/1.000 und <1/100), selten (>1/10.000 und <1/1.000) und sehr selten (<1/10.000) einschließlich gemeldeter Einzelfälle.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Schwere anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen. Schwere anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen wurden berichtet von Patienten, die Mivacuriumchlorid in Verbindung mit einem oder mehreren Anästhetika erhalten haben.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Vorübergehende Tachykardie

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig: Hautrötungen (Flushing)

Gelegentlich: Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Gelegentlich: Bronchospasmus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Erytheme, Urtikaria

In Zusammenhang mit der Verabreichung von Mivacron wurden folgende, auf eine Histaminfreisetzung zurückzuführende, Nebenwirkungen beobachtet: Hautrötungen (Flushing), Erytheme, Urtikaria, Hypotonie, vorübergehende Tachykardie oder Bronchospasmus. Diese unerwünschten Wirkungen sind dosisabhängig und wurden häufiger bei rascher Verabreichungvon 0,2 mg Mivacurium/kg beobachtet. Die Anfangsdosis Mivacron sollte deshalb über einen Zeitraum von 30 bis 60 Sekunden verabreicht werden.

Hinweis

Innerhalb des empfohlenen Dosisbereichs weist Mivacron keine signifikanten Vagus- oder Ganglien-blockierenden Effekte auf. Infolgedessen hat Mivacron innerhalb dieses Bereichs keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Herzfrequenz. Bradykardien nach Gabe anderer bei der Anästhesie verwendeter Arzneimittel oder nach Vagusreizung im Laufe von chirurgischen Eingriffen werden durch Mivacron nicht maskiert.

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Gebrauchs- und Fachinformation aufgeführt sind, sollen dem Arzt oder Apotheker mitgeteilt werden.

Hinweise und Angaben zur Haltbarkeit des Arzneimittels

Die Dauer der Haltbarkeit von Mivacron-Injektionslösungen beträgt 18 Monate.

Nach Ablauf des auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatums soll Mivacron 10 mg und Mivacron20 mg nicht mehr angewendet werden.

Die im Abschnitt Art und Dauer der Anwendung genannten Infusionslösungen sind in Konzentrationen von 0,5 mg Mivacurium/ml mindestens 12 Stunden nach Herstellung haltbar.

Restmengen bzw. angebrochene Ampullen sind zu verwerfen!

Vor Licht geschützt und nicht über +25 °C lagern und aufbewahren.

Nicht einfrieren.

Stand der Information: Mai 2004

Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

Diese Arzneimittel enthalten einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist. Der pharmazeutische Unternehmer hat dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte für die Arzneimittel einen Erfahrungsbericht nach § 49 Abs. 6 AMG vorzulegen.

Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

Pharmakologische Eigenschaften

Mivacron ist ein nicht depolarisierendes, kurz wirkendes Muskelrelaxans.

Mivacurium greift spezifisch in die neurophysiologischen Vorgänge an der motorischen Endplatte ein, indem es Acetylcholin kompetitiv von den Acetylcholin-Rezeptoren dieser Endplatte verdrängt.

Durch die Besetzung der Endplatte mit Mivacurium wird deren weitere Depolarisation verhindert. Der Skelettmuskel wird gelähmt, da die Erregung der motorischen Nerven nicht mehr auf die Muskulatur übergreifen kann.

Durch die Hemmung des Acetylcholinabbaus durch Cholinesterasehemmstoffe, wie z. B. Neostigmin oder Edrophonium, wird eine Erhöhung der Acetylcholinkonzentration an cholinergen Synapsen erzielt. Das Gleichgewicht zwischen Mivacurium (Antagonist) und Acetylcholin (Agonist) wird zugunsten des Agonisten verschoben. Eine Reizüberleitung ist wieder möglich.

Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität

Für die LD₅₀wurden an der Ratte (ohne künstliche Beatmung) folgende Werte ermittelt:

s.c. Ratten: 5,6 ± 0,5 mg/kg

i.v. Ratten: 0,28 ± 0,01 mg/kg

b) Subakute Toxizität

Mivacurium wurde nicht-ventilierten Ratten subkutan in Dosen bis 0,8 mg/kg über 14 Tage, sowie künstlich beatmeten Beagle-Hunden und Cynomolgus-Affen intravenös über 3 Wochen appliziert. In den i.v.-Studien wurde Mivacurium 2-mal wöchentlich als Bolus appliziert und anschließend 2 Stunden infundiert. Die Gesamtdosis betrug beim Hund 0,1 bis 0,3 mg/kg und beim Affen 1,0 bis 2,0 mg/kg. Obwohl diese Dosierungen mehrfach über der jeweiligen ED₉₅der Spezies und auch der des Menschen (0,07 mg/kg) liegen, wurden Hinweise auf toxische Eigenschaften von Mivacurium in diesen Untersuchungen nicht festgestellt.

c) Mutagenität

Zur Ermittlung der Mutagenität von Mivacurium wurden 4 Kurzzeit-Mutagenitätstests durchgeführt. Das Arzneimittel erwies sich sowohl im Ames-Test, im Maus-Lymphom-Test, im Human-Lymphozyten-Test als auch im zytogenetischen Ratten-Knochenmark-Test in vivoals nicht mutagen.

d) Reproduktionstoxizität (Teratogenität/Embryotoxizität/Fertilität)

Bei Mäusen ist ein vermehrtes Auftreten von 14 Rippenpaaren bei einer Dosierung von 0,5 mg/kg/Tag subkutan appliziert beobachtet worden. Für die höhere der untersuchten Dosen (0,5 mg/kg) wurde in den Feten eine Stunde nach Verabreichung eine mittlere Substanzkonzentration von 10,5 ng/g gemessen. Rattenfeten, bei denen Konzentrationen von maximal 2,4 ng/g gemessen wurden, zeigten keine Entwicklungsstörungen. Mögliche Einflüsse auf Fertilität und Peri-Postnatalentwicklung wurden nicht untersucht.

e) Kanzerogenität

Langzeitstudien zum kanzerogenen Potential von Mivacurium wurden nicht durchgeführt.

Pharmakokinetik

Der Wirkungseintritt und die Wirkungsdauer von Mivacurium sind dosisabhängig.

Nach Gabe einer Bolusinjektion von 0,15 mg Mivacurium/kg an 8 sonst gesunde erwachsene Patienten wurde ein Verteilungsvolumen von 0,112±0,072 l/kg, eine Plasmaeliminationshalbwertzeit t_1/2ß= 1,75±1,13 min sowie eine Plasmaclearance von 70,4±28,1 ml/kg/min ermittelt. 60 Sekunden nach der Injektion wurden Plasmaspitzenkonzentrationen von ca. 1 µg/ml gemessen. Für die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) wurden Werte von 2273±864 ng/ml x min ermittelt.

Plasmaproteinbindung

Aufgrund der schnellen Hydrolyse durch im Plasma vorhandene Esterasen, die auch für die kurze Halbwertzeit des Arzneimittels verantwortlich sind, kann die Plasmaproteinbindung nicht bestimmt werden. Aufgrund der vorliegenden Erfahrungen mit dem Arzneimittel ist jedoch nicht zu erwarten, dass Plasmaproteine ein Depot für das Arzneimittel darstellen.

Elimination und Metabolisierung

Der Abbau des Mivacuriums wird unter klinischen Bedingungen von der Geschwindigkeit der Injektion, dem Verteilungsvolumen sowie der Aktivität der Plasmacholinesterasen abhängig sein.

Die Inaktivierung von Mivacurium erfolgt hauptsächlich durch Hydrolyse der im menschlichen Plasma in hoher Konzentration vorhandenen Pseudocholinesterase, wobei als Metaboliten ein quarternärer Aminoalkohol, ein quarternärer Monoester und Dicarbonsäure entstehen.

Pharmakologische Untersuchungen bei Katzen und Hunden haben ergeben, dass ein quarternärer Alkohol und ein quarternärer Monoester in höheren als bei Menschen beobachteten Konzentrationen eine geringe neuromuskuläre, autonome oder kardiovaskuläre Aktivität besitzen.

Für den Abbau bzw. die Ausscheidung von Mivacurium gibt es offenbar mehrere Wege, z. B. Hydrolyse durch Esterasen in der Leber, Ausscheidung mit der Galle bzw. Ausscheidung über die Nieren. So werden 4 bis 8 % der Substanz unverändert, 29 bis 52 % als quarternärer Monoester und 20 bis 31 % als quarternärer Alkohol über die Nieren ausgeschieden.

Bioverfügbarkeit

100 %

Sonstige Hinweise

Homozygote Genträger für die atypische Pseudocholinesterase (1 von 2500 Patienten) reagieren auf die Gabe von Mivacron mit einer wesentlich verlängerten neuromuskulären Blockade. So führte bei 3 erwachsenen Patienten eine Mivacron-Dosis von 0,03 mg/kg (etwa die ED_10-20bei genotypisch normalen Patienten) zu einer 26 bis 128 Minuten andauernden vollständigen neuromuskulären Blockade. Nach Beginn der Spontanerholung wurde die neuromuskuläre Blockade bei diesen Patienten mit üblichen Dosen von Neostigmin aufgehoben.

Untersuchungen an für das Auftreten der malignen Hyperthermie empfindlichen Schweinen ergaben, dass Mivacron dieses Syndrom nicht auslöst. Ausreichende klinische Untersuchungen bei entsprechend empfindlichen Patienten liegen nicht vor.

Über die Langzeitanwendung von Mivacron im intensiv-medizinischen Bereich liegen keine Erfahrungen vor.

Die Dauerinfusion von Mivacron ist weder mit der Entwicklung einer Tachyphylaxie noch mit kumulativen Effekten bezüglich der neuromuskulären Blockade in Zusammenhang gebracht worden.

Ein Originalprodukt der GlaxoSmithKline Forschung

GlaxoSmithKline