Document: 28.04.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 28.04.2014   Fachinformation (deutsch)
• 11.01.2012   Fachinformation (deutsch)

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

MONIYOT-131 zur Therapie 14,8-3700 MBq/ml Lösung zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ein ml Lösung zum Einnehmen enthält zum Aktivitätsreferenzzeitpunkt Iod-131 als 14,8-3700 MBq Natriumiodid (¹³¹I).

Iod-131 hat eine Halbwertszeit von 8,02 Tagen. Es zerfällt unter Emission von Gammastrahlung von 365 keV (81%), 637 keV (7,3%) und 284 keV (6,0%) und Betastrahlung mit einer maximalen Energie von 606 keV zu stabilem Xenon-131

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Natrium: 5,7 mg/ml

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Lösung zum Einnehmen (zur Therapie) Klare farblose Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Die Radioiodtherapie der Schilddrüse ist indiziert bei:

•    Therapie des Morbus Basedow, sowie von multifokaler oder disseminierter Autonomie oder autonomem Adenom

•    Behandlung papillärer und follikulärer Schilddrüsenkarzinome und deren Metastasen

Die Therapie mit Natriumiodid(¹³¹I) wird häufig mit einem chirurgischen Eingriff und thyreostatischen Arzneimitteln kombiniert.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die zu applizierende Aktivität unterliegt der klinischen Beurteilung. Der therapeutische Effekt tritt erst nach mehreren Monaten ein.

Therapie der Hyperthyreose

Die zu verabreichende Aktivität ergibt sich aus der Diagnose, der Größe und Iodspeicherfähigkeit der Schilddrüse und der Iodclearance. Dabei werden die folgenden Herddosen angestrebt:

-    unifokale Autonomie:    300 - 400 Gy Herddosis

-    multifokale und disseminierte Autonomie:    150 - 200 Gy Herddosis

-    Morbus Basedow:    200 Gy Herddosis

Bei Morbus Basedow, der multifokalen oder der disseminierten Autonomie beziehen sich die o. g. Herddosen auf das Gesamtgewicht der Schilddrüse, bei der unifokalen Autonomie nur auf das Gewicht des Adenoms.

Die erforderliche Aktivität liegt normalerweise zwischen 200 - 800 MBq. Eine Wiederholung der Behandlung kann notwendig sein.

Vor Beginn der Behandlung einer Hyperthyreose mit Natriumiodid (¹³¹I) sollte der Patient medikamentös euthyreot eingestellt werden.

Die Berechnung der erforderlichen Aktivität kann nach folgender Formel erfolgen:

der Größe des Restgewebes und der Radioiod-Aufnahme ab. Die anschließende Behandlung der Metastasen erfordert im Allgemeinen die Gabe von Aktivitätsmengen zwischen 3700 - 11100 MBq.

Kinder und Jugendliche

Die zu verabreichenden Aktivitätsmengen bei Kindern und Jugendlichen sollen nach Bestimmung einer individuellen Dosimetrie festgelegt werden. (siehe Abschnitt 4.4)

Art der Anwendung Zum Einnehmen

Die Lösung muss vollständig mit etwas Wasser getrunken werden.

Patientenvorbereitung siehe Abschnitt 4.4.

Hinweise zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 12.

4.3 Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile aufgelistet in Abschnitt 6.1

-    Schwangerschaft und Stillzeit

-    Patienten mit Schluckstörungen, Ösophagusstrikturen, Ösophagusstenose, Ösophagusdivertikel, aktiver Gastritis, Magenerosionen und peptischem Ulcus

-    Patienten mit Verdacht auf gastrointestinale Motilitätsstörungen

-    Thyroid Scanning außer bei einem follow-up der malignen Erkrankung, wenn ¹²³I oder ^99mTc nicht verfügbar sind.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Mögliche Hypersensitivitäts- oder anaphylaktische Reaktionen

Wenn Hypersensitivitäts oder anaphylaktische Reaktionen auftreten, muss umgehend die Gabe des Arzneimittels unterbrochen werden und, wenn erforderlich, eine intravenöse Behandlung eingeleitet werden. Um im Notfall schnelle Hilfsmaßnahmen ergreifen zu können, ist es notwendig, dass auf Medizinprodukte und Hilfsmittel wie Endotracheal-Schlauch oder Beatmungsgerät sofort zugegriffen werden kann.

Renale Beeinträchtigung

Die therapeutische Anwendung von Iod-131-Lösung bei Patienten mit signifikant eingeschränkter Nierenfunktion erfordert spezielle Aufmerksamkeit.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen sollte eine Therapie gutartiger Schilddrüsenerkrankungen mit Natriumiodid (¹³¹I) nur in begründeten Ausnahmefallen durchgeführt werden, insbesondere bei Rezidiv nach thyreostatischer Behandlung oder beim Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen von Thyreostatika. Obwohl ein vermehrtes Auftreten von Krebs, Leukämien oder Mutationen beim Menschen nach Iod-131-Therapie gutartiger Schilddrüsenerkrankungen trotz vielfacher Anwendung des Arzneimittels nicht erwiesen ist, müssen bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen die größere Empfindlichkeit kindlicher Gewebe und die längere Lebenserwartung dieser Patienten berücksichtigt und die Risiken der Radioiodtherapie gegen die Risiken anderer in Frage kommender Therapien abgewogen werden. Siehe Abschnitt 4.2 und 11.

Patientenvorbereitung

Um die Strahlenexposition der Blase möglichst gering zu halten, muss der Patient nach Verabreichen des Arzneimittels aufgefordert werden, viel zu trinken und häufig die Blase zu entleeren, insbesondere nach hohen Dosen, z.B. bei der Behandlung des Schilddrüsenkarzinoms. Patienten mit Miktionsstörungen sollten nach Gabe hoher therapeutischer Aktivitäten katheterisiert werden.

Spezielle Warnhinweise

Die Strahlenexposition der Speicheldrüse soll durch die Stimulation der Speichelsekretion mit sauren Substanzen vermindert werden. Weitere zusätzliche pharmakologische Vorsichtsmaßnahmen können angewendet werden.

Eine Iod-arme Kost vor der Therapie führt zu einer erhöhten Aufnahme in das funktionierende Schilddrüsengewebe.

Die Gabe von Schilddrüsenhormon sollte bei Schilddrüsenkarzinomen vor der Strahlenbehandlung gestoppt werden, um eine ausreichende Aufnahme sicher zu stellen. Ein Zeitraum von 14 Tagen wird bei Triiodthyronin empfohlen und 4 bis 5 Wochen für Thyroxin. Die Wiederaufnahme der Verabreichung sollte 2 Tage nach der Behandlung erfolgen. Ebenso sollte die Gabe von Carbimazol und Propylthiouracil 5 Tage vor der Therapie einer Schilddrüsenüberfunktion gestoppt und einige Tage später wieder aufgenommen werden.

Die radioaktive Therapie von Morbus Basedow sollte unter gleichzeitiger Behandlung mit Kortikosteroiden erfolgen, wenn eine endokrine Orbitopathie vorliegt.

Patienten, die eine Strahlentherapie der Schilddrüse erhalten, sollten in angemessenen Zeitabständen wieder untersucht werden.

Dieses Arzneimittel enthält 5,7 mg Natrium pro ml. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

Vorsichtsmaßnahmen in Bezug auf Umweltrisiken siehe Abschnitt 6.6.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Von vielen pharmakologisch wirksamen Substanzen ist bekannt, dass sie mit Radioiodid in Wechselwirkung treten. Dabei sind verschiedene Mechanismen wirksam, die die Proteinbindung, die Pharmakokinetik oder die dynamischen Wirkungen von radioaktiv markiertem Iodid beeinflussen. Als Folge daraus sollte berücksichtigt werden, dass die Thyroid-Aufnahme reduziert sein kann. Es ist daher nötig, die vom Patienten eingenommenen Arzneimittel vollständig zu erfassen und festzustellen, ob bestimmte Arzneimittel vor der Verabreichung von Natriumiodid (¹³¹I) abgesetzt werden müssen.

Beispielsweise ist die Behandlung mit den folgenden Substanzen zu unterbrechen:

Wirkstoff	Zeitraum der Unterbrechung vor Gabe von Iod-131
Thyreostatika (z.B. Carbimazol, Methimazol, Propylthiouracil), Perchlorat	1 Woche vor Behandlungsbeginn bis einige Tage danach
Salicylate, Steroide, Nitroprussidnatrium, Natriumsulfobromphthalein, Antikoagulantien, Antihistaminika, antiparasitäre Arzneimittel, Penicilline, Sulfonamide, Tolbutamid, Thiopental	1 Woche
Phenylbutazon	1 - 2 Wochen
Iodhaltige Expektorantien und Vitaminpräparate	ca. 2 Wochen
Schilddrüsenhormonpräparate	Triiodthyronin 14 Tage Thyroxin 4-5 Wochen
Amiodaron*, Benzodiazepine, Lithium	ca. 4 Wochen
Iodhaltige Zubereitungen zur topischen Anwendung	1 - 9 Monate
Iodhaltige Kontrastmittel	bis zu einem Jahr

* Bei Amiodaron kann aufgrund der langen Halbwertszeit die Aufnahme von Iodid ins Schilddrüsengewebe bis zu mehreren Monaten vermindert sein.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Falls es erforderlich ist, einer Frau im gebärfähigen Alter ein radioaktives Arzneimittel zu verabreichen, ist immer festzustellen, ob eine Schwangerschaft vorliegt. Grundsätzlich muss von einer Schwangerschaft ausgegangen werden, wenn die Menstruation ausgeblieben ist. Alternative Behandlungsmethoden, bei denen keine ionisierenden Strahlen angewendet werden, sollten in Betracht gezogen werden.

Frauen, die eine Radioiodtherapie erhalten, sollen angehalten werden, in den 6 - 12 auf die Behandlung folgenden Monaten nicht schwanger zu werden.

Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Frauen wird nach Radioiodtherapie eine Kontrazeption für 6 - 12 Monate, Männern eine Kontrazeption für 6 Monate empfohlen. Als Vorsichtsmaßnahme wird Männern empfohlen 6 Monate nach der Therapie kein Kind zu zeugen, um den Austausch von radioaktiven durch nicht-radioaktive Spermien zu ermöglichen.

Schwangerschaft

Die Gabe von Natriumiodid (¹³¹I) ist während vermuteter oder nachgewiesener Schwangerschaft oder wenn eine Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden kann, kontraindiziert, da Natriumiodid (¹³¹I) placentagängig ist und schwere eventuell auch irreversible Schilddrüsenüberfunktionen beim Neugeborenen verursachen kann. (Die absorbierte Dosis im Uterus liegt für dieses radioaktive Arzneimittel im Bereich von 11 - 511 mGy, und die fetale Schilddrüse nimmt in hohem Maße Iod während des 2. und 3. Trimesters auf.) (siehe Abschnitt 4.3)

Sollte während der Schwangerschaft ein differenziertes Schilddrüsenkarzinom nachgewiesen werden, muss die Behandlung mit radioaktivem Iod bis nach der Schwangerschaft verschoben werden.

Stillzeit

Bevor ein radioaktives Arzneimittel an eine stillende Mutter verabreicht wird, ist zu prüfen, ob die Untersuchung nicht auf einen Zeitpunkt nach dem Abstillen verschoben werden kann oder ob die Wahl eines radioaktiven Arzneimittels im Hinblick auf die Aktivitätsausscheidung in die Muttermilch wirklich die beste Untersuchungsmethode darstellt. Wird die Verabreichung als nötig erachtet, sollte das Stillen nach der Verabreichung von Natriumiodid (¹³¹I) unterbrochen werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

MONIYOT-131 zur Therapie hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der aufgeführten Nebenwirkungen wurden aus der medizinischen Literatur abgeleitet. Das Sicherheitsprofil von Natrium Iodid I-131 hat eine große Breite, abhängig von der verabreichten Dosis. Die verabreichten Dosen sind abhängig von der Therapieform (zum Beispiel Behandlung von gutartigen oder bösartigen Tumoren). Darüber hinaus hängt das Sicherheitsprofil von der kumulativen Dosis und von Dosierungsintervallen ab. Daher werden die aufgeführten

Nebenwirkungen in ihr Vorkommen bei der Behandlung von gutartigen und bösartigen Krankheiten unterteilt.

Häufig auftretende Nebenwirkungen sind: Schilddrüsenunterfunktion, vorübergehende Schilddrüsenüberfunktion, Störungen der Speicheldrüse und Tränendrüse, und lokale radioaktive Effekte. Bei der Krebsbehandlung kommt es zusätzlich zu gastrointestinalen Nebenwirkungen und eine vermehrte Unterdrückung der Knochenmarkfunktion kann hervorgerufen werden.

Die nachfolgende Tabelle beinhaltet gemeldete Nebenwirkungen gegliedert nach Organklassen. Symptome, die sekundär zu einem Gruppen-Syndrom zählen (zum Beispiel Sicca-Syndrom), sind in Klammern hinter dem Syndrom zusammen gefasst.

Folgende Häufigkeiten wurden bei der Berechnung der Nebenwirkungen zu Grunde gelegt:

>1/10

>1/100 bis <1/10 >1/1.000 bis <1/100 >1/10.0000 bis <1/1.000 <1/10.000

Unbekannt:    unbekannte Häufigkeit (kann aufgrund der vorliegenden Daten nicht ermittelt

werden)

Nebenwirkungen nach der Behandlung von gutartigen Erkrankungen

Organklasse	Symptome	Häufigkeit
Erkrankungen des Immunsystems	Anaphylaktische Reaktionen	unbekannt
Endokrine Erkrankungen	Andauernde Schilddrüsenunterfunktion, Schilddrüsenunterfunktion	Sehr häufig
	Vorübergehende Schilddrüsenüberfunktion	Häufig
	Thyreotoxische Krise, Schilddrüsenentzündung, Unterfunktion der Nebenschilddrüse (Blutkalzium verringert, Tetanie)	Unbekannt
Augenerkrankungen	Endokrine Orbitopathie (bei Morbus Basedow)	Häufig
	Sicca Syndrom	Unbekannt
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Lähmung der Stimmbänder	Sehr selten
Erkrankungen des Haut und des Unterhautzellgewebes	Iod-Akne (Akne ähnliche Rötung)	Unbekannt
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Sialadenitis	Häufig
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort	Lokale Schwellungen	Unbekannt

Nebenwirkungen nach der Behandlung bösartiger Erkrankungen

Gutartige, bösartige und unspezifische Neoplasmen (inklusive Zysten und Polypen)	Leukämie	Häufig
	Solide Tumore (z.B. Blutkrebs, Kolonkarzinom, Magenkarzinom)	Unbekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Aplastische Anämie, Erythropenie, Erkrankungen des Knochenmarks	Sehr häufig
	Leukopenie, Thrombozytopenie	Häufig
	Andauernde oder vorübergehende Unterdrückung des Knochenmarks	Unbekannt
Erkrankungen des Immunsystems	Anaphylaktische Reaktionen	Unbekannt
Endokrine Erkrankungen	Thyreotoxische Krise, vorübergehende Schilddrüsenüberfunktion	Selten
	Schilddrüsenentzündung (vorübergehende Leukozytose), Unterfunktion der Nebenschilddrüse (Blutkalzium verringert, Tetanie), Schilddrüsenunterfunktion	Unbekannt
Erkrankungen des Nervensystems	Parosmie	Sehr häufig
	Hirnödem	Unbekannt
Augenerkrankungen	Sicca Syndrom (Konjunktivitis, trockene Augen, Trockenheit der Nase)	Sehr Häufig
	Obstruktion der nasokrimalen Gänge (erhöhte Tränensekretion)	Häufig
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dyspnoe	Häufig
	Halskonstriktion*, pulmonare Fibrose, Atemnot, Erkrankung der obstruktiven Atemwege, Pneumonitis, Tracheitis, Erkrankung der Stimmbänder(Lähmung der Stimmbänder, Dysphonie, Heisserkeit ), oropharyngeale Schmerzen, Stridor	Unbekannt
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Sialoadenitis (trockener Mund, Schmerzen der Speicheldrüse, Vergrößerung der Speicheldrüse, Karies, Zahnausfall), Strahlenkrankheit, Übelkeit,	Sehr häufig

	Ageusie, Anosmie, Dysgeusie, verminderter Appetit
	Erbrechen	Häufig
	Gastritis, Dysphagie	Unbekannt
Leber- und Harnerkrankungen	Durch Bestrahlung verursachte Zystitis	Unbekannt
Erkrankung der Fortpflanzungsorgane und der Brust	Ovarialinsuffizienz	Sehr häufig
	Azoospermie, Oligospermie, verminderte Zeugungsfähigkeit, Menstruationsbeschwerden	Unbekannt
Angeborene, familiäre und genetische Erkrankungen	Angeborene Schilddrüsenunterfunktion	Unbekannt
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort	Grippeähnliche Erkrankung, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Nackenschmerzen	Sehr häufig
	Lokale Schwellung	Häufig

*besonders bei bestehender Stenose der Trachea Genaue Beschreibung der Nebenwirkungen

Erkrankung der Schilddrüse und Nebenschilddrüse

Eine Dosis abhängige Schilddrüsenunterfunktion kann als letzte Konsequenz aus einer radioaktiven Behandlung einer Schilddrüsenüberfunktion hervorgehen.

Diese kann sich auch erst Wochen oder Jahre nach der Behandlung manifestieren. Dies erfordert eine Messung der Schilddrüsenfunktion in angemessenen Zeitabständen und geeigneter Gabe von Schilddrüsenmedikamenten. Im Allgemeinen kann eine Schilddrüsenunterfunktion bis zu 6-12 Wochen nach der Gabe von Natriumiodid I-131 nicht erkannt werden. Bei der Behandlung von malignen Erkrankungen ist die Schilddrüsenunterfunktion eine häufig beobachtete Nebenwirkung, die jedoch erst durch vorangegangene Thyroidektomie nachgewiesen werden konnte.

Die strahlenbedingte Zerstörung von Schilddrüsenfollikeln durch Natriumiodid (¹³¹I) kann nach 2-10 Tagen zur Exazerbation einer bestehenden Hyperthyreose, bis hin zur thyreotoxischen Krise führen.Gelegentlich kann sich nach initialer Normalisierung eine Immunhyperthyreose entwickeln (Latenzzeit 2-10 Monate). Bei der Behandlung mit hohen radioaktiven Dosen, kann es sein, dass der Patient 1-3 Tage nach der Behandlung vorübergehende inflammatorische Entzündungen der Schilddrüse oder der Trachea feststellt, möglicherweise verbunden mit einer Tracheakonstriktion, vor allem wenn eine Stenose der Trachea existiert.

Selten wurde eine vorübergehende Hyperthyreose auch nach Behandlung funktioneller Schilddrüsenkarzinome beschrieben.

Nach der Behandlung mit radioaktiven Strahlen konnten Fälle von vorübergehender Unterfunktion der Nebenschilddrüse beobachtet werden; diese müssen regelmäßig überwacht und mit Schilddrüsenhormonen behandelt werden.

Augenerkrankungen

Eine endokrine Ophthalmopathie kann fortschreiten oder eine neue Ophthalmopathie kann entstehen, wenn eine radioaktive Therapie der Schilddrüsenüberfunktion oder des Morbus Basedow erfolgt ist.

Lokale Auswirkungen der radioaktiven Behandlung

Dysfunktion und Paralyse der Stimmbänder wurden nach der Gabe von Natriumiodid I-131 berichtet. Jedoch konnte in manchen Fällen nicht festgestellt werden, ob die Dysfunktion durch die radioaktive Behandlung oder die Operation hervorgerufen wurde.

Die Aufnahme großer radioaktiver Mengen kann mit lokalen Schmerzen, Unbehagen oder Ödemen einhergehen. So kann zum Beispiel im Fall der radioaktiven Behandlung von Resten der Schilddrüse, ein diffuser starker Schmerz im Gewebe des Kopf-Halsbereiches auftreten.

Durch die Strahlenbehandlung induzierte Pneumonie oder pulmonare Fibrose konnte bei Patienten mit verbreiteten pulmonaren Metastasen von differenziertem Schilddrüsenkarzinom, durch die Zerstörung von metastatischem Gewebe, beobachtet werden.

Dies tritt vor allem nach der Behandlung mit hohen radioaktiven Dosen auf.

Bei der Behandlung von metastasierten Schilddrüsenkarzinomen mit CNS Beteiligung, muss mit der Möglichkeit von lokalen, cerebralen Ödemen und/oder einem erhöhten Vorkommen cerebraler Ödeme gerechnet werden.

Erkrankungen des Magen-Darmtraktes

Hohe Radioaktivitätsspiegel können zu Magen-Darm-Störungen führen, gewöhnlich innerhalb der ersten Stunden oder Tage nach der Anwendung.

Erkrankungen der Speicheldrüse und der Tränendrüse

Eine Entzündung der Speicheldrüsen (Sialadenitis) mit Schwellung und Schmerzen in den Speicheldrüsen kann auftreten, verbunden mit teilweisem Geschmacksverlust und Mundtrockenheit. Die Sialadentis bildet sich gewöhnlich spontan oder unter entzündungshemmender Behandlung zurück. Gelegentlich wurden jedoch auch dosisabhängig Fälle von persistierendem Geschmacksverlust und Mundtrockenheit berichtet. Das Fehlen von Speichel kann zu Infektionen zum Beispiel Karies gefolgt von Zahnverlust, führen. Vorbeugende Maßnahmen zur Erkrankung der Speicheldrüse siehe Abschnitt 4.4.

Funktionsstörungen der Speicheldrüse oder Tränendrüse, gefolgt von einem Sicca-Syndrom, können mit einer Verzögerung von mehreren Monaten bis hin zu 2 Jahren auftreten. Obwohl das Sicca-Syndrom in den meisten Fällen reversibel ist, kann bei manchen Patienten dieses Symptom über Jahre hinweg persistieren.

Knochenmarkdepression

Als Spätfolge einer Radioiodtherapie kann es zur Entwicklung einer reversiblen Knochenmarksdepression mit isolierter Thrombozytopenie oder Erythrozytopenie kommen, die tödlich verlaufen kann. Eine Knochenmarkdepression ist am ehesten dann zu erwarten, wenn die applizierte Einzeldosis über 5000 MBq beträgt oder bei wiederholter Anwendung in Abständen unter 6 Monaten.

Sekundäre Malignität.

Nach dem Einsatz hoher radioaktiver Dosen, die typischerweise bei der Behandlung von thyroidalen malignen Erkrankungen eingesetzt werden, konnte eine erhöhte Inzidenz von Leukämiefällen beobachtet werden. Ebenso gibt es einen Nachweis für das vermehrte Vorkommen von sekundären soliden Tumoren bei hohen radioaktiven Dosen (mehr als 7,4 GBq).

Beeinträchtigung der Fertilität

Nach einer radioiod Therapie eines Schilddrüsenkarzinoms, kann eine dosisabhängige Beeinträchtigung der Fertilität sowohl bei Frauen als auch bei Männern auftreten. Abhängig von der aktiven Dosis kann eine reversible Beeinträchtigung der Spermatogenese bei Dosen über 1850MBq nachgewiesen werden; klinisch relevante Effekte einschließlich Oligospermie und Azoospermie und erhöhte Serum FSH Spiegel wurden bei Gaben von mehr als 3700 MBq beschrieben.

Allgemeine Empfehlungen

Die Expostion mit ionisierenden Strahlen ist mit einer erhöhten Krebsrate und einem erhöhten Potential von erblichen Effekten verbunden. Die Strahlenbelastung durch die Therapie kann in einer erhöhten Krebsrate oder einer erhöhten Rate von Mutationen münden. In allen Fällen ist es notwendig sicher zu sein, dass die Risiken, die mit der Strahlenbelastung einhergehen, geringer sind als die Risiken durch die Krankheit. Die abgegebene Strahlendosis (EDE) nach Behandlung mit therapeutischen Dosen von Natriumiodid I-131 ist höher als 20mSv.

Kinder und Jugendliche

Es wird angenommen, dass die Art der Nebenwirkungen bei Kindern der bei Erwachsenen entspricht. Basierend auf einer erhöhten radioaktiven Sensibillität des kindlichen Gewebes (siehe Abschnitt 11) und einer erhöhten Lebenserwartung können die Häufigkeiten und die Schwere der Nebenwirkungen unterschiedlich sein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.“

4.9 Überdosierung

Da das Arzneimittel über die Nieren ausgeschieden wird, kann bei Überdosierung der Radioaktivität die Strahlenexposition durch forcierte Diurese und häufige Blasenentleerung reduziert werden. Weiterhin wird bei Überdosierung eine Schilddrüsenblockade, sofort nach der vermuteten Überdosierung z. B. mit Kaliumiodid oder Perchlorat empfohlen, um die Strahlenexposition der Schilddrüse zu verringern. Um die Aufnahme von Iod-131 zu vermindern, können Arzneimittel verabreicht werden, die Erbrechen auslösen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Radiotherapeutika; (¹³¹I)Iod-Verbindungen ATC-Code: V10XA01

Wirkungsmechanismus

Die pharmakologisch aktive Substanz ist Iod-131 als Natriumiodid, das in der Schilddrüse angereichert wird. Es zerfällt überwiegend dort während seiner langen Verweilzeit und führt so zu einer selektiven Bestrahlung des Organs.

Pharmakodynamische Wirkung

Bei den in diagnostischen und therapeutischen Verfahren zur Anwendung kommenden geringen Substanzmengen sind keine pharmakodynamischen Wirkungen des Natriumiodids (¹³¹I) zu erwarten. Mehr als 90 % der Strahlenwirkung beruhen auf der emittierten ß-Strahlung, die eine mittlere Reichweite im Gewebe von 0,5 mm hat. Die ß-Strahlung vermindert dosisabhängig die Funktion und Zellteilung der Schilddrüsenzellen und führt zum Zelluntergang. Die kurze Reichweite sowie die praktisch fehlende Aufnahme des Natriumiodids (¹³¹I) außerhalb der Schilddrüse führen zu einer vernachlässigbaren Strahlenexposition außerhalb der Schilddrüse.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Aufnahme

Nach oraler Verabreichung wird Natriumiodid I-131 schnell vom oberen Gastrointestinaltrakt (90% innerhalb von 60 Minuten) absorbiert. Die Absorption wird durch die Magenentleerung beeinflusst.

Sie ist bei Hyperthyreose erhöht und bei Hypothyreose vermindert.

Studien zur Serumaktivität zeigten, dass nach einem schnellen Anstieg - der über 10-20 Minuten andauerte - nach etwa 40 Minuten der Gleichgewichtszustand erreicht war. Nach oraler Verabreichung einer ¹³¹-I-Natriumiodidlösung wurde ebenfalls zur gleichen Zeit ein Gleichgewichtszustand gemessen.

Verteilung und Organaufnahme

Die Pharmakokinetik entspricht der des nicht radioaktiv markierten Iodids. Nach Eintritt in die Blutbahn verteilt sich das Iod im extrathyreoidalen Kompartiment. Von hier aus wird es überwiegend in die Schilddrüse aufgenommen, die ca. 20 % des Iodids in einem Durchfluss extrahiert, oder renal ausgeschieden. Die Aufnahme des Iodids in die Schilddrüse erreicht ihr Maximum nach 24 - 48 Stunden; 50 % der maximalen Konzentration werden nach 5 Stunden erreicht. Die Aufnahme wird durch unterschiedliche Faktoren beeinflusst: Alter des Patienten, Volumen der Schilddrüse, Nieren-Clearance, Spiegel des zirkulierenden Iodids und durch andere Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5). Die Iodid-Clearance der Schilddrüse beträgt normalerweise 5- 50 ml/min, steigt jedoch bei Iodmangel auf bis zu 100 ml/min und bei Hyperthyreose auf bis zu 1000 ml/min an und kann unter Iodüberschuss auf 2 - 5 ml/min zurückgehen. Iodid akkumuliert auch in den Nieren.

Geringe Mengen Iod-131 werden von den Speicheldrüsen und der Magenschleimhaut aufgenommen und sind auch in der Muttermilch, der Plazenta und im Plexus choroideus nachweisbar.

Das in die Schilddrüse aufgenommene Iodid folgt dem bekannten Metabolismus der Schilddrüsenhormone und wird in der Schilddrüse in organische Verbindungen eingebaut, aus denen die Schilddrüsenhormone synthetisiert werden.

Eliminierung

Iod-131 wird zu 37 - 75 % über die Nieren und zu ca. 10 % mit den Faeces ausgeschieden; die Ausscheidung über die Schweißdrüsen ist vernachlässigbar.

Die Harnausscheidung ist charakterisiert durch die Nierenclearance, welche ca.

3 % der Iodid-Passage durch die Nieren verkörpert und relativ konstant von Patient zu Patient ist. Sie ist bei Hypothyreose und Funktionsstörungen der Nieren niedriger und bei Hyperthyreose erhöht. Die mittlere Harnausscheidung bei gesunden Probanden (untersucht wurde der 24-Stunden-Urin) betrug 2,8 mg/kg bei Männern und 2,7 mg/kg bei Frauen.

Bei euthyreoten Patienten mit normaler Nierenfunktion werden 50-75% der verabreichten Aktivität innerhalb 48 Stunden mit dem Urin ausgeschieden.

Halbwertszeit

Die effektive Halbwertszeit von Radioiod im Plasma beträgt ungefähr 12 Stunden, während die effektive Halbwertszeit von in der Schilddrüse gespeichertem Iod etwa 6 Tage beträgt. Nach Gabe von Natriumiodid (¹³¹I) weisen daher etwa 40 % der Aktivität eine effektive Halbwertszeit von 0,4 Tagen und die übrigen 60 % eine effektive Halbwertszeit von 8 Tagen auf.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aufgrund der geringen angewandten Iodmenge im Vergleich zur normalen Iodaufnahme mit der Nahrung (40 - 500 Mikrogramm täglich), ist keine substanzbedingte akute Toxizität zu erwarten oder zu beobachten. Zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Natriumiodid oder entsprechende Effekte auf die Reproduktionsfähigkeit von Tieren bzw. mutagene und karzinogene Potenziale sind keine Daten verfügbar.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumthiosulfat (Ph.Eur.)

Natriumcarbonat-Decahydrat

Natriumhydrogencarbonat

Salzsäure 1M (zur pH-Wert Einstellung)

Natriumhydroxid-Lösung 1M (zur pH-Wert Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Tage, beginnend ab dem auf dem Etikett angegebenen Herstellungsdatum.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Radioaktive Arzneimittel sind entsprechend den nationalen Anforderungen für radioaktive Materialien aufzubewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus Borosilicatglas, Typ I, verschlossen mit Brombutylgummi-Stopfen und Aluminiumkappe mit 5 ml oder 10 ml Lösung im Bleibehältnis.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Generelle Warnhinweise

Radioaktive Arzneimittel sollten nur von autorisierten Personen in gekennzeichnetem Rahmen erhalten, eingesetzt und verabreicht werden. Der Erhalt, die Lagerung, der Einsatz, die Überführung und die Entsorgung müssen entsprechend den Vorschriften und Vorsichtsmaßnahmen der örtlich zuständigen Organisation durchgeführt werden.

Radioaktive Arzneimittel sollten in einer Art und Weise zubereitet werden, die die radioaktive Sicherheit und die pharmazeutischen Qualitätskriterien sicherstellt.

Die Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln stellt einen Risikofaktor für andere Personen aufgrund ausgehender Strahlung oder Kontamination durch Verschütten von Urin, Erbrochenem usw. dar. Vorsichtsmaßnahmen zum Strahlenschutz sind gemäß den nationalen Strahlenschutzverordnungen zu treffen.

Die Verabreichung resultiert bei den meisten Patienten wahrscheinlich in eine relativ hohe Strahlendosis (siehe Abschnitte 4.8 und 11). Die Gabe von hohen radioaktiven Dosen kann zu einer Gefahr für die Umwelt führen. Das kann im betreffenden Fall für die unmittelbare Familie einer behandelten Person oder die Allgemeinheit, abhängig von der verabreichten Dosis, von Belang sein. Geeignete Vorsichtsmaßnahmen sollten bezüglich der ausgeschiedenen Radioaktivität durch die Patienten ergriffen werden, um Kontaminationen zu vermeiden.

Beim Öffnen der Container muss dem Personal klar sein, dass freie Radioaktivität auf den Monitoren gemessen werden kann. Diese Aktivität ist auf Xe-131m zurück zu führen, dass zu 1,17% durch den Zerfall von I-131 entsteht. Obwohl die Radioaktivität auf den Monitoren messbar ist, stellt sie keine Gefahr für das Personal dar. Die effektive Dosis bei Inhalation von Xe-131m beträgt 0,1% der Dosis, einer 1m abgeschirmten Kapsel.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Monrol Europe S.R.L.

Pantelimon,

Str. Gradinarilor, nr.1 Ilfov

Rumänien

8.    ZULASSUNGSNUMMER

77453.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

[05.12.2011]

10.    STAND DER INFORMATION

02.2014

11.    DOSIMETRIE

Die angegebenen Daten zur Strahlenexposition stammen aus der ICRP-Veröffentlichung Nr. 53 (1987). Das für die Berechnung der Strahlenbelastung zugrunde gelegte ICRP-Modell bezieht sich auf die intravenöse Gabe. Da die Resorption von Radioiod schnell und vollständig verläuft, ist dieses Modell auch für die orale Anwendung gültig. Es muss allerdings in Betracht gezogen werden, dass bei oraler Gabe eine weitere Strahlenbelastung der Magenwand zusätzlich zur Strahlendosis aufgrund des

Magensaft- und Speichelflusses auftritt. Ausgehend von einer mittleren Verweildauer des Arzneimittels im Magen von 0,5 Stunden erhöht sich die von der Magenwand absorbierte Dosis um etwa 30 % im Vergleich zur intravenösen Gabe.

Die Strahlenexposition spezifischer Organe, die nicht Zielorgan der Therapie sind, kann signifikant durch pathophysiologische Veränderungen infolge der Erkrankung beeinflusst werden. Als Teil der Risiko-Nutzen-Bewertung sollte vor der Applikation des Arzneimittels die effektive Dosis und die von den einzelnen Zielorganen wahrscheinlich absorbierten Dosen berechnet werden. Die Aktivitätsdosis kann dann unter Berücksichtigung des Schilddrüsengewichtes, der biologischen Halbwertszeit des Iodids und des “Recycling-Faktors”,der den physiologischen Status des Patienten (einschließlich Iodverarmung) und die zugrunde liegende Pathologie berücksichtigt, angepasst werden.

Die Strahlenbelastung beeinträchtigt hauptsächlich die Schilddrüse. Die Bestrahlung anderer Organe liegt im Allgemeinen in der Größenordnung von Tausendsteln der Belastung der Schilddrüse. Sie hängt auch von der Versorgung mit stabilem Iod über die Nahrung ab (die Aufnahme von radioaktivem Iod ist in Iodmangelgebieten bis zu 90 % gesteigert und fällt in iodreichen Gebieten auf bis zu 5 %). Sie hängt weiterhin von der Schilddrüsenfunktion ab (Eu-, Hyper- oder Hypothyreose) und davon, ob es iodspeicherndes Gewebe im Körper gibt (z.B. der Zustand nach Schilddrüsenentfernung, Vorhandensein iodspeichernder Metastasen) oder ob die Schilddrüse blockiert wurde. Die Strahlenbelastung aller anderen Organe ist entsprechend höher oder niedriger, abhängig vom Grad der Schilddrüseniodspeicherung.

IODID

Schilddrüse blockiert, Iodaufnahme 0%

¹³¹I 8,02 Tage

Absorbierte Dosis pro verabreichter Aktivität (mGy/MBq)

Organ	Erwachsener	15 Jahre	10 Jahre	5 Jahre	1 Jahr
Nebennieren	0,037	0,042	0,067	0,110	0,200
*Blasenwand	0,610	0,750	1,100	1,800	3,400
Knochenoberfläche	0,032	0,038	0,061	0,097	0,190
Brust	0,033	0,033	0,052	0,085	0,170
Gastrointe stinal-T rakt
Magenwand	0,034	0,040	0,064	0,100	0,190
*Dünndarm	0,038	0,047	0,075	0,120	0,220
*Oberer Dickdarm	0,037	0,045	0,070	0,120	0,210
*Unterer Dickdarm	0,043	0,052	0,082	0,130	0,230
*Nieren	0,065	0,080	0,120	0,170	0,310
Leber	0,033	0,040	0,065	0,100	0,200
Lungen	0,031	0,038	0,060	0,096	0,190
Ovarien	0,042	0,054	0,084	0,130	0,240
Pankreas	0,035	0,043	0,069	0,110	0,210
Rotes Knochenmark	0,035	0,042	0,065	0,100	0,190
Milz	0,034	0,040	0,065	0,100	0,200
Testes	0,037	0,045	0,075	0,120	0,230
Schilddrüse	0,029	0,038	0,063	0,100	0,200
Uterus	0,054	0,067	0,110	0,170	0,300
Sonstige Gewebe	0,032	0,039	0,062	0,100	0,190
Äquivalent der effektiven Dosis (mSv/MBq)	0,072	0,088	0,140	0,210	0,400

Die Blasenwand erhält 50,8% der effektiven Dosis

Unvollständige Blockade

Effektive Dosis pro verabreichter Aktivität (mSv(MBq) bei geringer Iodaufnahme in der Schilddrüse

Aufnahme 0,5%	0,300	0,450	0,690	1,500	2,800
Aufnahme 1%	0,520	0,810	1,200	2,700	5,300
Aufnahme 2%	0,970	1,500	2,400	5,300	10,000

Schilddrüse blockiert, Iodaufnahme 15%

Organ	Erwachsener	15 Jahre	10 Jahre	5 Jahre	1 Jahr
Nebennieren	0,036	0,043	0,071	0,110	0,220
*Blasenwand	0,520	0,640	0,980	1,500	2,900
Knochenoberflächen	0,047	0,067	0,094	0,140	0,240
Brust	0,043	0,043	0,081	0,130	0,250
Gastrointe stinal-T rakt
Magenwand	0,460	0,580	0,840	1,500	2,900
*Dünndarm	0,280	0,350	0,620	1,000	2,000
*Oberer Dickdarm	0,059	0,065	0,100	0,160	0,280
*Unterer Dickdarm	0,042	0,053	0,082	0,130	0,230
*Nieren	0,060	0,075	0,110	0,170	0,290
Leber	0,032	0,041	0,068	0,110	0,220
Lungen	0,053	0,071	0,120	0,190	0,330
Ovarien	0,043	0,059	0,092	0,140	0,260
Pankreas	0,052	0,062	0,100	0,150	0,270
Rotes Knochenmark	0,054	0,074	0,099	0,140	0,240
Milz	0,042	0,051	0,081	0,120	0,230
Testes	0,027	0,035	0,058	0,094	0,180
Schilddrüse	210,000	340,000	510,000	1100,000	2000,000
Uterus	0,054	0,068	0,110	0,170	0,310
Sonstige Gewebe	0,065	0,089	0,140	0,220	0,400
Äquivalent der effektiven Dosis (mSv/MBq)	6,600	10,000	15,000	34,000	62,000

Organ	Erwachsener	15 Jahre	10 Jahre	5 Jahre	1 Jahr
Nebennieren	0,042	0,050	0,087	0,140	0,280
*Blasenwand	0,400	0,500	0,760	1,200	2,300
Knochenoberflächen	0,076	0,120	0,160	0,230	0,350
Brust	0,067	0,066	0,130	0,220	0,400
Gastrointe stinal-T rakt
Magenwand	0,460	0,590	0,850	1,500	3,000
*Dünndarm	0,280	0,350	0,620	1,000	2,000
*Oberer Dickdarm	0,058	0,065	0,100	0,170	0,300
*Unterer Dickdarm	0,040	0,051	0,080	0,130	0,240
*Nieren	0,056	0,072	0,110	0,170	0,290
Leber	0,037	0,049	0,082	0,140	0,270
Lungen	0,090	0,120	0,210	0,330	0,560
Ovarien	0,042	0,057	0,090	0,140	0,270
Pankreas	0,054	0,069	0,110	0,180	0,320
Rotes Knochenmark	0,086	0,120	0,160	0,220	0,350
Milz	0,046	0,059	0,096	0,150	0,280
Testes	0,026	0,032	0,054	0,089	0,180
Schilddrüse	500,000	790,000	1200,000	2600,000	4700,000
Uterus	0,050	0,063	0,100	0,160	0,300
Sonstige Gewebe	0,110	0,160	0,260	0,410	0,710
Äquivalent der effektiven Dosis (mSv/MBq)	15,000	24,000	36,000	78,000	140,000

Organ	Erwachsener	15 Jahre	10 Jahre	5 Jahre	1 Jahr
Nebennieren	0,049	0,058	0,110	0,170	0,340
*Blasenwand	0,290	0,360	0,540	0,850	1,600
Knochenoberflächen	0,110	0,170	0,220	0,320	0,480
Brust	0,091	0,089	0,190	0,310	0,560
Gastrointe stinal-T rakt
Magenwand	0,460	0,590	0,860	1,500	3,000
*Dünndarm	0,280	0,350	0,620	1,000	2,000
*Oberer Dickdarm	0,058	0,067	0,110	0,180	0,320
*Unterer Dickdarm	0,039	0,049	0,078	0,130	0,240
*Nieren	0,051	0,068	0,100	0,170	0,290
Leber	0,043	0,058	0,097	0,170	0,330
Lungen	0,130	0,180	0,300	0,480	0,800
Ovarien	0,041	0,056	0,090	0,150	0,270
Pankreas	0,058	0,076	0,130	0,210	0,380
Rotes Knochenmark	0,120	0,180	0,220	0,290	0,460
Milz	0,051	0,068	0,110	0,170	0,330
Testes	0,026	0,031	0,052	0,087	0,170
Schilddrüse	790,000	1200,000	1900,000	4100,000	7400,000
Uterus	0,046	0,060	0,099	0,160	0,300
Sonstige Gewebe	0,160	0,240	0,370	0,590	1,000
Äquivalent der effektiven Dosis (mSv/MBq)	24,000	37,000	56,000	120,000	220,000

12. ANWEISUNGEN ZUR ZUBEREITUNG VON RADIOAKTIVEN ARZNEIMITTELN

Wie jedes Arzneimittel, darf auch MONIYOT-131 zur Therapie nicht verwendet werden, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt bei der Zubereitung dieses Arzneimittels die Integrität der Durchstechflasche nicht gewährleistet ist.

MONIYOT-131 zur Therapie ist eine gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen.

Es müssen Vorkehrungen getroffen werden, die Strahlenexposition durch die Verwendung einer geeigneten Abschirmung zu minimieren.

Wasserfeste Handschuhe sind beim Umgang mit radioaktiven Arzneimitteln zu tragen.

Die Lösung muss visuell auf sichtbare Partikel und Verfärbung geprüft werden. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie verfärbt ist oder sichtbare Partikel enthält. Allerdings ist bekannt, dass Glas dazu neigt, in Gegenwart hoher Radioaktivität dunkler zu werden.

Zur Vorbereitung der Patientendosis ist das erforderliche Dosisvolumen unter Berücksichtigung des Kalibrierzeitpunkts und der Radioaktivitätskonzentration auf dem Etikett der Durchstechflasche zu berechnen. Unter Verwendung einer abgeschirmten Spritze wird das erforderliche Volumen aus der Durchstechflasche entnommen und in einen für die Anwendung geeigneten Becher überführt.

Die Patientendosis muss vor der Anwendung mit einem Kalibrator bestimmt werden.