^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 83488.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Montelukast Accord 10 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 10,4 mg Montelukast-Natrium entsprechend 10 mg Montelukast.

Sonstiger Bestandteil: enthält 130,95 mg Lactose-Monohydrat pro Filmtablette

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

7,9 x 7,9 mm beigefarbene, abgerundete, quadratische, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „M10“ auf einer Seite, ohne Prägung auf der anderen Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Montelukast Accord ist indiziert als Zusatzbehandlung bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 15 Jahren, die unter einem leichten bis mittelgradigen persistierenden Asthma leiden, das mit einem inhalativen Kortikoid nicht ausreichend behandelt und das durch die bedarfsweise Anwendung von kurz wirksamen ß-Sympathomimetika nicht ausreichend unter Kontrolle gebracht werden kann. Bei Asthmapatienten, für die Montelukast Accord für Asthma indiziert ist, können Montelukast Accord auch eine symptomatische Verbesserung der saisonalen allergischen Rhinitis herbeiführen.

Außerdem können Montelukast Accord zur Vorbeugung von Belastungsasthma eingesetzt werden, dessen überwiegende Komponenten die durch körperliche Belastung ausgelöste Bronchokonstriktion darstellt.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Art der Anwendung:

Zum Einnehmen

Dosierung:

Die Dosierung für Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren mit Asthma oder mit Asthma und konkomitaler saisonaler allergischer Rhinitis beträgt eine 10 mg Tablette täglich am Abend.

Allgemeine Hinweise:

Die Wirkung von Montelukast Accord auf die Asthmasymptomatik setzt nach einen Tag ein. Montelukast Accord können zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden. Patienten sind anzuweisen, die Therapie mit Montelukast Accord sowohl bei Beschwerdefreiheit als auch während einer Verschlechterung der Asthmasymptomatik fortzusetzen. Montelukast Accord dürfen nicht gleichzeitig mit anderen Produkten eingenommen werden, die den gleichen Wirkstoff Montelukast enthalten.

Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder leichter bis mäßiggradiger Leberinsuffizienz müssen keine Dosisanpassungen vorgenommen werden. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Die Dosierung ist für männliche und weibliche Patienten gleich.

Therapie mit Montelukast Accord in Bezug auf andere Asthmabehandlungen

Montelukast Accord eignen sich als Zusatztherapie.

Inhalative Kortikosteroide:

Die Behandlung mit Montelukast Accord kann als Zusatztherapie bei Patienten erfolgen, wenn inhalative Kortikosteroide sowie die bedarfsweise Anwendung von kurz wirksamen ß-Sympathomimetika keine ausreichende klinische Kontrolle bewirken. Es soll nicht abrupt von inhalativen Kortikosteroiden auf Montelukast Accord umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.4).

10 mg Filmtabletten sind für Erwachsene und Jugendliche über 15 Jahren erhältlich.

Weitere verfügbare Stärken/Darreichungsformen:

5 mg Kautabletten sind für Kinder und Jugendliche von 6 bis 14 Jahren erhältlich.

4 mg Kautabletten sind für Kinder von 2 bis 5 Jahren erhältlich.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Patienten sind anzuweisen, orales Montelukast niemals zur Behandlung eines akuten Asthmaanfalls einzusetzen. Die Patienten sollten eine geeignete Notfallmedikation stets mit sich führen. Bei Auftreten eines Asthmaanfalls sollte ein kurz wirksamer inhalativer ß-Agonist angewendet werden. Falls der Patienten diesen häufiger als üblich anwenden muss, sollte er so bald wie möglich seinen Arzt aufsuchen.

Von einem inhalativen oder oralen Kortikosteroid soll nicht abrupt ersatzweise auf Montelukast umgestellt werden.

Es liegen keine Daten vor, die belegen, dass unter der zusätzlichen Therapie mit Montelukast orale Kortikosteroide reduziert werden können.

In seltenen Fällen kann bei Patienten unter der Therapie mit Antiasthmatika, einschließlich Montelukast, eine systemische Eosinophilie, manchmal mit klinischen Zeichen einer Vaskulitis wie beim Churg-Strauss-Syndrom auftreten, ein Krankheitsbild, das häufig mit systemischen Steroiden behandelt wird. Diese Fälle waren im Regelfall, aber nicht immer, mit der Reduktion oder dem Absetzen einer oralen Kortikoidtherapie assoziiert. Die Möglichkeit, dass Leukotrien-Rezeptorantagonisten mit dem Auftreten eines Churg-Strauss-Syndroms in Verbindung stehen können, kann weder ausgeschlossen noch bestätigt werden. Ärzte sollten bei ihren Patienten sorgfältig auf das Auftreten einer Eosinophilie, eines vaskulären Exanthems, Verschlechterung der pulmonalen Symptomatik, kardialer Komplikationen und/oder Neuropathien achten. Patienten, die diese Symptome entwickeln, sollten erneut untersucht und deren Therapie überprüft werden.

Auch unter der Behandlung mit Montelukast müssen Patienten mit Aspirin-sensitivem Asthma die Einnahme von Aspirin oder anderen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln vermeiden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactosemonohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Montelukast kann zusätzlich zu anderen Therapien, die routinemäßig für die Prophylaxe und chronische Behandlung des Asthmas genutzt werden, angewendet werden. In Arzneimittel-Interaktionsstudien hatte die empfohlene therapeutische Dosis von Montelukast keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik folgender Substanzen: Theophyllin, Prednison, Prednisolon, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/ Norethindron 35/1), Terfenadin, Digoxin und Warfarin.

Die für Montelukast errechnete Flache unterhalb der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) war bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenobarbital um ca. 40 % vermindert.

Da Montelukast durch Cytochrom P450 (CYP3A4) metabolisiert wird, ist – besonders bei Kindern – Vorsicht angebracht, wenn Montelukast gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, welche die Aktivitat von CYP3A4 induzieren. Dazu gehoren Substanzen wie Phenytoin, Phenobarbital und Rifampicin.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Montelukast ein potenter CYP2C8-Inhibitor ist. Daten einer klinischen Interaktionsstudie mit Montelukast und Rosiglitazon (ein repräsentatives Testsubstrat für vorwiegend über CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel) zeigten, dass Montelukast CYP2C8 in vivo nicht hemmt. Daher wird nicht erwartet, dass Montelukast deutlich den Metabolismus von Arzneimitteln hemmt, die über dieses Enzym metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid).

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung während der Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien zeigten im Hinblick auf Trächtigkeit oder embryonale/fötale Entwicklung keine schädlichen Wirkungen.

Begrenzte Daten aus den verfügbaren Datenbanken über Schwangerschaften weisen nicht auf einem Kausalzusammenhang zwischen der Einnahme von Montelukast Accord und Missbildungen (z. B. Gliedmaßendefekte), über die im Rahmen der weltweiten Erfahrungen nach Markteinführung selten berichtet wurden.

Montelukast Accord dürfen während der Schwangerschaft nur eingenommen werden, wenn es als eindeutig erforderlich erachtet wird.

Anwendung während der Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Montelukast beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Montelukast in die Milch ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3).

Montelukast Accord dürfen während der Stillzeit nur eingenommen werden, wenn es als eindeutig erforderlich erachtet wird.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist nicht zu erwarten, dass Montelukast die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eines Patienten beeinträchtigt. Allerdings wurde sehr selten von einzelnen Patienten über Benommenheit oder Schwindel berichtet.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen wird in den folgenden Kategorien angegeben: Sehr häufig (1/100 bis <1/10); Häufig (1/1.000 bis <1/100); Gelegentlich (1/1.000 bis <1/100); Selten (1/10.000 bis <1/1.000); Sehr selten (<1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Montelukast wurde in klinischen Studien wie folgt untersucht:

• 10 mg Filmtabletten bei ca. 4000 Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren mit Asthma

• 10 mg Filmtabletten bei ca. 400 Erwachsenen ab 15 Jahren mit Asthma und saisonaler allergischer Rhinitis

• 5 mg Kautabletten bei ca. 1750 Kindern und Jugendlichen von 6 bis 14 Jahren mit Asthma.

Folgende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien von Asthmapatienten unter Montelukast häufig ( 1/100 bis <1/10) und häufiger als unter Placebo berichtet:

Organsystem	Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren (zwei 12-wöchige Studien; n=795)	Kinder und Jugendliche von 6 bis 14 Jahren (eine 8-wöchige Studie; n=201) (zwei 56-wöchige Studien; n=615)
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Kopfschmerzen
Erkankungen des Gastrointestinal-trakts	Bauchschmerzen

In den Verlängerungsphasen klinischer Prüfungen mit einer reduzierten Patientenzahl (Dauer bis zu 2 Jahren für Erwachsene und bis zu 12 Monaten für Kinder und Jugendliche zwischen 6 und 14 Jahren) kam es zu keiner Änderung des Sicherheitsprofils.

Folgende Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung berichtet:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Infektionen der oberen Atemwege

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

erhöhte Blutungsneigung

Erkrankungen des Immunsystems:Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie und eosinophile Leberinfiltrate

Psychiatrische Erkrankungen:

verändertes Träumen einschließlich Alpträume, Halluzinationen, Schlaflosigkeit, Somnambulie, Reizbarkeit, Ängstlichkeit, Ruhelosigkeit, Agitation einschließlich aggressiven oder feindseligen Verhaltens, Tremor, Depression, suizidales Denken und Verhalten (Suizidalität) in sehr seltenen Fällen

Erkrankungen des Nervensystems:

Schwindel, Benommenheit, Parästhesien/Hypästhesie, Krampfanfälle

Herzerkrankungen:

Palpitationen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:Epistaxis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Diarrhö, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen

Leber- und Gallenerkrankungen:

Erhöhung der Serum-Transaminasen (ALT [GPT] und AST [GOT]), Hepatitis (einschließlich cholestatischer, hepatozellulärer und gemischter Leberschäden)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Angioödem, Bluterguss, Urtikaria, Juckreiz, Exanthem, Erythema nodosum

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Arthralgie, Myalgie einschließlich Muskelkrämpfe

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Schwäche/Müdigkeit, Unwohlsein, Ödeme, Pyrexie.

Sehr selten wurde bei Asthmatikern während der Behandlung mit Montelukast über das Auftreten eines Churg-Strauss-Syndroms berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

FO 4.9 Überdosierung

Symptome

Zur Behandlung einer Überdosierung von Montelukast sind keine spezifischen Informationen verfügbar. In Studien bei chronischem Asthma wurde Montelukast in einer Dosierung von bis zu 200 mg/Tag während 22 Wochen von Patienten eingenommen, und in Kurzzeitstudien in einer Dosierung von bis zu 900 mg/Tag während ungefähr einer Woche an Patienten abgegeben, ohne dass erhebliche klinische Nebenwirkungen aufgetreten wären.

Nach Markteinführung und aus klinischen Studien gab es Berichte über akute Überdosierung bei Kindern mit Montelukast. Diese schließen Berichte ein, bei denen Erwachsene und Kinder Dosen bis zu 1000 mg (ca. 61 mg/kd bei einem 42-Monate alten Kind) einnahmen. Die dabei beobachteten klinischen und labortechnischen Befunde unterschieden sich nicht vom Sicherheitsprofil bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten. In der Mehrheit der Berichte über Überdosierung gab es keine unerwünschten Wirkungen. Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen waren entsprechend dem Sicherheitsprofil von Montelukast und schlossen Abdominalschmerzen, Schläfrigkeit, Durst, Kopfschmerzen, Erbrechen, und psychomotorische Hyperaktivität ein.

Behandlung

Es ist nicht bekannt, ob Montelukast durch eine Peritoneal- oder Hämodialyse dialysierbar ist.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung. Leukotrienrezeptor-Antagonist

ATC-Code: R03D C03

Bei Cysteinyl-Leukotrienen (LTC4, LTD4, LTE4) handelt es sich um wirksame, u. a. von Mastzellen und eosinophilen Granulozyten freigesetzte, entzündungsfördernde Eikosanoide. Diese wichtigen asthmabegünstigenden Mediatoren binden an die Cysteinyl-Leukotrien- Rezeptoren (CysLT). Der CysLT-Typ-1-(CysLT)-Rezeptor wird in den menschlichen Atemwegen einschließlich glatten Muskelzellen und Makrophagen sowie auf anderen pro-inflammatorischen Zellen (einschließlich Eosinophilen und gewissen myeloiden Stammzellen) gefunden. Die Cysteinyl-Leukotriene wurden in Wechselbeziehung mit der Pathophysiologie von Asthma und allergischer Rhinitis gebracht. Die Leukotrien-vermittelten Wirkungen beim Asthma beinhalten eine Anzahl von Atemwegsreaktionen wie Bronchokonstriktion, Schleimsekretion, vaskuläre Permeabilität und Rekrutierung von Eosinophilen. Bei allergischer Rhinitis werden die Cysteinyl-Leukotriene von der Nasenschleimhaut nach Kontakt mit einem Allergen sowohl während Früh- als auch Spätphasereaktionen freigegeben und werden mit den Symptomen der allergischen Rhinitis in Verbindung gebracht. Bei intranasaler Reizung mit Cysteinyl-Leukotrienen wurde eine Erhöhung des Atemwiderstandes in der Nase und Symptome einer Nasenobstruktion beobachtet.

Bei Montelukast handelt es sich um eine oral wirksame Substanz, die mit hoher Affinität und Selektivität an CysLT1-Rezeptoren bindet. In klinischen Studien bewirkte bereits eine Dosis von 5 mg Montelukast eine Hemmung der durch LTD4 hervorgerufenen Bronchokonstriktion. Nach oraler Gabe war eine Bronchodilatation innerhalb von 2 Stunden nachweisbar. Hierbei handelt es sich um einen zur bronchospasmolytischen Wirkung von ß-Agonisten additiven Effekt. Unter der Therapie mit Montelukast konnte eine Hemmung sowohl der Früh- als auch Spätreaktion nach Allergenprovokation erzielt werden. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern bewirkte Montelukast im Vergleich zu Placebo eine Senkung der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut. In einer weiteren Studie war unter der Behandlung mit Montelukast eine signifikante Reduktion der eosinophilen Granulozyten in den Atemwegen (gemessen im Sputum) sowie im peripheren Blut nachzuweisen bei gleichzeitiger Verbesserung der Asthmasymptomatik.

In klinischen Prüfungen an Erwachsenen konnte unter der einmal täglichen Gabe von 10 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung folgender Parameter erzielt werden: Forciertes exspiratorisches Volumen (FEV1) am Morgen (10,4 % vs. 2,7 % Veränderung zum Ausgangswert), morgendlicher Peak-Flow-Wert (PEF) (24,5 l/min vs. 3,3 l/min Veränderung zum Ausgangswert) sowie eine signifikante Senkung des Bedarfs an ß-Agonisten (-26,1 % vs. -4,6 % Veränderung zum Ausgangswert). Ferner beurteilten die Patienten die Verbesserung der Asthmasymptomatik tagsüber und während der Nacht unter Montelukast signifikant günstiger als unter Placebo.

In Studien an Erwachsenen konnte gezeigt werden, dass unter Montelukast die klinische Wirkung von inhalativen Kortikoiden verstärkt werden kann (% Ver-

änderung zum Ausgangswert für inhalatives Beclometason in Kombination mit Montelukast vs. Beclometason für FEV1: 5,43 % vs. 1,04 % bzw. Bedarf an ß-Agonisten: -8,70 % vs. +2,64 %). Verglichen mit inhalativem Beclometason (200 µg zweimal täglich mittels Inhalationshilfe) konnte für Montelukast zwar ein initial rascheres Ansprechen auf die Therapie nachgewiesen werden, jedoch war der Therapieeffekt unter Beclometason über die gesamte zwölfwöchige Studiendauer im Durchschnitt größer (% Veränderung zum Ausgangswert für Montelukast vs. Beclometason für FEV1: 7,49 % vs. 13,3 % bzw. Bedarf an ß-Agonisten: -28,28 % vs. -43,89 %). Allerdings erreichte ein hoher Prozentsatz der mit Montelukast behandelten Patienten ähnliche klinische Resultate wie die mit Beclometason behandelten Patienten. So erzielten 50 % der mit Beclometason und 42 % der mit Montelukast behandelten Patienten im Vergleich zum Ausgangswert eine Verbesserung des FEV1 von ca. 11 % und mehr.

In einer klinischen Studie wurde der Einsatz von Montelukast bei der Behandlung von saisonaler allergischer Rhinitis bei erwachsenen Asthmapatienten ab 15 Jahren beurteilt. Diese Studie zeigte, dass Montelukast Accord 10 mg Tabletten, verabreicht einmal täglich, im Vergleich zu Plazebo eine statistisch signifikante Verbesserung in der Bewertung der täglichen Rhinitissymptome erzielte. Die Bewertung der täglichen Rhinitissymptome ist der Durchschnitt der am Tag auftretenden Nasalsymptome (Mittelwert Nasenverstopfung, Rhinorrhö, Jucken der Nase und Niesen) und der Nachtsymptome (Mittelwert verstopfte Nase beim Erwachen, Schwierigkeiten beim Einschlafen und Aufwachen während der Nacht). Die Gesamtbewertung der allergischen Rhinitis durch den Patienten und den Arzt war im Vergleich zu Plazebo signifikant besser. Die Bewertung der Wirksamkeit bei Asthma war in dieser Studie kein Primärziel.

Im Rahmen einer achtwöchigen klinischen Studie an Kindern zwischen 6 und 14 Jahren konnte unter der einmal täglichen Gabe von 5 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (FEV1: 8,71 % vs. 4,16 % Veränderung zum Ausgangswert, morgendlicher PEF: 27,9 l/min vs. 17,8 l/min Veränderung zum Ausgangswert) und eine Senkung des Bedarfs an ß-Agonisten (-11,7 % vs. +8,2 % Veränderung zum Ausgangswert) erzielt werden.

In einer zwölfwöchigen Studie an Erwachsenen war eine signifikante Reduktion der belastungsinduzierten Bronchokonstriktion (exercise induced bronchoconstriction, EIB) nachweisbar (maximaler Abfall des FEV1: 22,33 % unter Montelukast vs. 32,40 % unter Placebo; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des FEV1 vor Belastung: 44,22 min vs. 60,64 min). Dieser Effekt blieb über die gesamte zwölfwöchige Studiendauer unverändert bestehen. Eine Reduktion der EIB konnte ebenso in einer Kurzzeitstudie an Kindern zwischen 6 und 14 Jahren nachgewiesen werden (maximaler Abfall des FEV1: 18,27 % vs. 26,11 %; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des FEV1 vor Belastung: 17,76 min vs. 27,98 min). Die Messung erfolgte in beiden Studien jeweils zum Ende des einmal täglichen Dosierungsintervalls.

Bei Acetylsalicylsäure-sensitiven Asthmapatienten, die zusätzlich mit inhalativen und/oder oralen Kortikoiden behandelt wurden, konnte unter der Therapie mit Montelukast eine signifikante Verbesserung asthmaspezifischer Zielkriterien im Vergleich zu Placebo erreicht werden (FEV1: 8,55 % vs. -1,74 % Veränderung zum Ausgangswert und Senkung des Bedarfs an ß-Agonisten: -27,78 % vs. 2,09 % Veränderung zum Ausgangswert).

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Verabreichung wird Montelukast rasch resorbiert. Für die 10 mg Filmtablette wird der mittlere Plasmaspitzenspiegel (Cmax) bei nüchternen Erwachsenen 3 Stunden (Tmax) nach der Einnahme erreicht. Die bei durchschnittlich 64 % liegende orale Bioverfügbarkeit und Cmax bleiben von einer Standardmahlzeit unbeeinflusst. In klinischen Prüfungen, die dem Nachweis der Wirksamkeit und der Unbedenklichkeit bzw. Verträglichkeit dienten, wurde die 10 mg Tablette unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.

Für die 5 mg Kautablette wird Cmax bei nüchternen Erwachsenen innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei 73 % und sinkt durch eine Standardmahlzeit auf 63 %.

Verteilung

Montelukast liegt zu mehr als 99 % an Plasmaeiweiß gebunden vor. Das Verteilungsvolumen von Montelukast beträgt im Steady State durchschnittlich 8-11 Liter. Untersuchungen an Ratten mit radioaktiv markiertem Montelukast wiesen auf einen minimalen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke hin. Darüber hinaus waren die Konzentrationen an radioaktiv markiertem Material 24 Stunden nach der Gabe in allen anderen Geweben minimal.

Metabolismus

Montelukast wird in großem Umfang verstoffwechselt. In Studien mit therapeutischen Dosen liegen im Steady State die Plasmakonzentrationen der Metaboliten von Montelukast unterhalb der Nachweisgrenze. Dies trifft sowohl für Erwachsene als auch für Kinder zu.
In-vitro-Untersuchungen an Mikrosomen der menschlichen Leber weisen auf eine Beteiligung von Cytochrom 3A4, 2A6 und 2C9 an der Metabolisierung von Montelukast hin. Nach weiteren Befunden, die an Mikrosomen der menschlichen Leber in vitro erhoben wurden, werden Cytochrom P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 und 2D6 bei therapeutischen Montelukast-Plasmakonzentrationen nicht gehemmt. Der Anteil der Metaboliten an der therapeutischen Wirkung von Montelukast ist vernachlässigbar.

Elimination

Die Plasma-Clearance von Montelukast beträgt bei gesunden Erwachsenen im Mittel 45 ml/min. Nach einer oral verabreichten Dosis von radioaktiv markiertem Montelukast wurden 86 % der Radioaktivität in den fünf Tage lang gesammelten Fäzes und <0,2 % im Urin wiedergefunden. Diese Ergebnisse und die Abschätzung der oralen Bioverfügbarkeit von Montelukast sprechen dafür, dass Montelukast und seine Metaboliten nahezu ausschließlich biliär ausgeschieden werden.

Charakteristika bei Patienten

Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit leichter bis mäßiggradiger Leberinsuffizienz sind Dosisanpassungen nicht erforderlich. Erfahrungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nicht vor. Da Montelukast und seine Metaboliten biliär ausgeschieden werden, ist nicht zu erwarten, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit Niereninsuffizienz notwendig ist. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen noch keine pharmakokinetischen Daten von Montelukast vor.

Unter hohen Dosierungen von Montelukast (20- und 60fach über der für Erwachsene empfohlenen Dosis) war eine Senkung der Theophyllin-Plasmakonzentration zu beobachten. Dieser Effekt war nicht unter der empfohlenen Dosis von 10 mg feststellbar.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien wurden geringfügige und vorübergehende biochemische Veränderungen von ALT (GPT), Glucose, Phosphat und Triglyzeriden im Serum beobachtet. Anzeichen der Toxizität bei Tieren waren vermehrter Speichelfluss, gastrointestinale Symptome, weiche Stühle und Störungen des Ionengleichgewichts. Dies traten bei Dosen auf, die über dem 17fachen der systemischen Exposition bei klinischer Dosierung lagen. Bei Affen traten diese Nebenwirkungen bei Dosen ab 150 mg/kg/Tag (>232-Faches der systemischen Exposition bei klinischer Dosis) auf.
Montelukast beeinträchtigte in tierexperimentellen Studien weder die Fruchtbarkeit noch die Fortpflanzungsleistung bei einer systemischen Exposition, die die humantherapeutische Exposition um mehr als das 24fache übertraf. Bei Jungtieren wurde in einer Studie zum Einfluss auf die Fertilität von weiblichen Ratten bei Dosen von 200 mg/kg/Tag (>69-Faches der humantherapeutischen Exposition) eine leichte Gewichtsabnahme festgestellt. In Studien an Kaninchen wurde bei einer Exposition, die mehr als das 24-Fache der humantherapeutischen Exposition betrug, häufiger eine unvollständige Verknöcherung beobachtet als bei den Kontrolltieren. Bei Ratten wurden keine Anomalien beobachtet. Es wurde gezeigt, dass Montelukast die Plazentaschranke passiert und in die Muttermilch von Tieren ausgeschieden wird.

Bei Mäusen und Ratten wurden nach oraler Einmalgabe von Montelukast-Natrium in einer Dosierung von bis zu 5.000 mg/kg KG (15.000 mg/m2 KOF bei Mäusen bzw. 30.000 mg/m2 KOF bei Ratten) auch bei der höchsten geprüften Dosis keine letalen Ausgänge beobachtet. Diese Dosis entsprach dem 25.000fachen der empfohlenen humantherapeutischen Tagesdosis für Erwachsene (basierend auf einem Körpergewicht eines erwachsenen Patienten von 50 kg).

Montelukast erwies sich bei Mäusen in Dosen bis zu 500 mg/kg/Tag (mehr als das 200-Fache basierend auf der systemischn Exposition) als nicht phototoxisch für UVA-, UVB- oder sichtbare Lichtspektren.

Montelukast wirkte weder in In-vitro- und In–vivo-Tests mutagen noch induzierte es bei Nagetieren Tumoren.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose (5,0-16,0% Hydroxypropoxy-Gruppen) (E 463)

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug:

Hyprolose (E 463)

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 6000

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Montelukast Accord 10 mg Filmtabletten werden in OPA-Al-PVC/Al-Blisterpackungen verpackt.

Packungsgrößen: Packungen mit 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 und 200 Filmtabletten in Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Accord Healthcare Limited

Sage House,

319, Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex, HA1 4HF,

Vereinigtes Königreich

F5 8. Zulassungsnummer

83488.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

(siehe Unterschrift)

F10 10. Stand der Information

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig