^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 80758.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Montelukast Accord 4 mg Kautabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Kautablette enthält Montelukast-Natrium, entsprechend 4 mg Montelukast.

Sonstiger Bestandteil: enthält 1,2 mg Aspartam (E 951).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Kautablette

Rosafarbene, melierte, ovale, bikonvexe Tablette mit Prägung „M4“ auf einer Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Montelukast ist indiziert als Zusatzbehandlung von Patienten im Alter von

2 bis 5 Jahren, die an leichtem bis mittelschwerem persistierendem Asthma leiden, das mit inhalativen Kortikosteroiden nicht ausreichend behandelt und das durch die bedarfsweise Anwendung kurz wirksamer Beta-Sympathomimetika nicht ausreichend unter Kontrolle gebracht werden kann.

Montelukast kann auch eine Behandlungsalternative zu niedrig dosierten inhalativen Kortikosteroiden bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren mit leichtem persistierendem Asthma sein, bei denen in letzter Zeit keine schwerwiegenden, mit oralen Kortikosteroiden zu behandelnden Asthmaanfälle auftraten und die gezeigt haben, dass sie zu einer Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden nicht imstande sind (siehe Abschnitt 4.2).

Montelukast kann zudem bei Patienten ab einem Alter von 2 Jahren zur Vorbeugung von Asthma eingesetzt werden, dessen überwiegende Komponente die durch körperliche Belastung ausgelöste Bronchokonstriktion ist.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist Kindern nur unter Aufsicht eines Erwachsenen zu verabreichen.

Für Kinder im Alter von 2‑5 Jahren beträgt die Dosis eine 4 mg‑Kautablette täglich am Abend. Bei Anwendung zusammen mit Nahrungsmitteln sollten Montelukast Accord 4 mg Kautabletten 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Innerhalb dieser Altersgruppe ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit der

4 mg-Kautabletten bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht erwiesen.

Allgemeine Hinweise:

Die therapeutische Wirkung von Montelukast auf die Asthmasymptomatik setzt bereits nach einem Tag ein. Patienten sind anzuweisen, die Therapie mit Montelukast sowohl bei Beschwerdefreiheit als auch während einer Verschlechterung der Asthmasymptomatik fortzusetzen.

Bei Niereninsuffizienz oder leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz müssen keine Dosisanpassungen vorgenommen werden. Für Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion liegen keine Erfahrungen vor. Die Dosierung ist für männliche und weibliche Patienten gleich.

Montelukast als Behandlungsalternative zu niedrig dosierten inhalativen Kortikoiden bei leichtem persistierendem Asthma:

Montelukast wird nicht als Monotherapie bei Patienten mit mittelgradigem persistierendem Asthma empfohlen. Die Einnahme von Montelukast sollte bei Kindern mit leichtem persistierendem Asthma nur dann als Behandlungsalternative erwogen werden, bei denen in letzter Zeit keine schwerwiegenden, mit oralen Kortikosteroiden zu behandelnden Asthmaanfälle auftraten und die gezeigt haben, dass sie zu einer Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden nicht imstande sind (siehe Abschnitt 4,1). Bei leichtem persistierendem Asthma treten Asthmasymptome häufiger als einmal pro Woche, aber weniger als einmal pro Tag auf; nächtliche Symptome stellen sich mehr als zweimal pro Monat, aber weniger als einmal pro Woche ein, wobei die Lungenfunktion zwischen den Episoden normal ist. Können die Asthmabeschwerden bis zur nächsten Kontrolluntersuchung (normalerweise innerhalb eines Monats) nicht zufriedenstellend beherrscht werden, ist die Notwendigkeit einer zusätzlichen oder anderen entzündungshemmenden Therapie auf Basis des für die Asthmatherapie empfohlenen Stufenschemas zu prüfen. Die Wirksamkeit der Asthmabehandlung sollte in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

Montelukast als Asthma-Prophylaxe bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren mit belastungsinduzierter Bronchokonstriktion als überwiegender Komponente:

Bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren kann die hauptsächliche Manifestation des persistierenden Asthmas in durch körperliche Belastung ausgelöster Bronchokonstriktion bestehen, die mit inhalativen Kortikosteroiden behandelt werden muss. Nach 2 bis 4 Wochen der Behandlung mit Montelukast sollte eine Bewertung der Patienten erfolgen. Kann kein zufriedenstellendes Ansprechen erreicht werden, ist eine zusätzliche oder andersgeartete Therapie in Betracht zu ziehen.

Behandlung mit Montelukast in Beziehung zu anderen Asthmatherapien:

Wird Montelukast als Zusatztherapie zu inhalativen Kortikosteroiden eingesetzt, sollte von diesen nicht abrupt ersatzweise auf Montelukast Accord umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.4).

5 mg-Kautabletten sind für Kinder und Jugendliche im Alter von 6 – 14 Jahren vorgesehen.

4 mg-Kautabletten sind für Kinder im Alter von 2 – 5 Jahren vorgesehen.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Patienten sind anzuweisen, orales Montelukast niemals zur Behandlung eines akuten Asthmaanfalls einzusetzen und ihre übliche geeignete Notfallmedikation stets mit sich zu führen. Bei Auftreten eines Asthmaanfalls sollte ein kurz wirksamer inhalativer Agonist angewendet werden. Falls der Patient diesen häufiger als üblich anwenden muss, sollte er so bald wie möglich einen Arzt aufsuchen.

Von einem inhalativen oder oralen Kortikoid soll nicht abrupt ersatzweise auf Montelukast umgestellt werden.

Es liegen keine Daten als Nachweis vor, dass unter der zusätzlichen Therapie mit Montelukast orale Kortikosteroide reduziert werden können.

In seltenen Fällen kann bei Patienten unter der Therapie mit Antiasthmatika, einschließlich Montelukast, eine systemische Eosinophilie, manchmal mit klinischen Zeichen einer Vaskulitis wie bei einem Churg-Strauss-Syndrom auftreten, ein Krankheitsbild, das häufig mit systemischen Steroiden behandelt wird. Diese Fälle gingen in der Regel, allerdings nicht immer, mit der Reduktion oder dem Absetzen einer oralen Kortikoidtherapie einher. Die Möglichkeit, dass Leukotrien-Rezeptorantagonisten mit dem Auftreten eines Churg-Strauss-Syndroms in Verbindung stehen können, kann weder ausgeschlossen noch bestätigt werden. Ärzte sollten bei ihren Patienten sorgfältig auf das Auftreten einer Eosinophilie, eines vaskulären Exanthems, Verschlechterung der pulmonalen Symptomatik, kardialer Komplikationen und/oder Neuropathien achten. Patienten, bei denen sich diese Symptome ausbilden, sollten erneut untersucht und ihre Therapie überprüft werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der 4 mg-Kautabletten bei Kindern unter

2 Jahren ist nicht erwiesen.

Montelukast Accord enthält Aspartam, als Qelle für Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie. Patienten mit Phenylketonurie sollten berücksichtigen, dass eine 4 mg-Kautablette eine 0,674 mg entsprechende Menge Phenylalanin pro Dosis enthält.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Montelukast kann zusammen mit routinemäßig zur Prophylaxe und Dauerbehandlung von Asthma eingesetzten Therapien angewandt werden. In Arzneimittel-Interaktionsstudien hatte die empfohlene therapeutische Dosis von Montelukast keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik folgender Wirkstoffe: Theophyllin, Prednison, Prednisolon, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Norethindron 35/1), Terfenadin, Digoxin und Warfarin.

Die für Montelukast errechnete Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) war bei gleichzeitiger Gabe von Phenobarbital um ca. 40 % vermindert. Da Montelukast durch Cytochrom P450 (CYP3A4) metabolisiert wird, ist besonders bei Kindern Vorsicht angebracht, wenn Montelukast gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, welche die Aktivität von CYP3A4 induzieren, z. B. Phenytoin, Phenobarbital und Rifampicin.

Nach in-vitro-Studien handelt es sich bei Montelukast um einen potenten CYP2C8-Inhibitor. Daten einer klinischen Interaktionsstudie mit Montelukast und Rosiglitazon (ein repräsentatives Testsubstrat für vorwiegend über CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel) zeigten, dass Montelukast CYP2C8 in vivonicht hemmt. Daher wird nicht erwartet, dass Montelukast deutlich den Metabolismus von Arzneimitteln hemmt, die über dieses Enzym verstoffwechselt werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid).

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung während der Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädigende Wirkungen auf die Schwangerschaft oder auf die embryonale/fetale Entwicklung.

Begrenzte Daten aus den verfügbaren Datenbanken über Schwangerschaften legen keine Kausalbeziehung zwischen der Einnahme von Montelukast und Missbildungen (z. B. Gliedmaßendefekte) nahe, über die im Rahmen der weltweiten Erfahrungen nach Markteinführung selten berichtet wurde.

Montelukast darf während der Schwangerschaft nur eingenommen werden, wenn es als eindeutig erforderlich erachtet wird.

Anwendung während der Stillzeit

Es liegen keine Informationen darüber vor, ob Montelukast beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Montelukast in die Milch ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3). Wegen fehlender Daten zur Sicherheit des Säuglings sollte Montelukast während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist nicht zu erwarten, dass Montelukast die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eines Patienten beeinträchtigt. Allerdings wurde sehr selten von einzelnen Patienten über Benommenheit oder Schwindel berichtet.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000,

< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Montelukast wurde in klinischen Prüfungen wie folgt untersucht:

• 10 mg-Filmtabletten bei circa 4.000 Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren

• 5 mg-Kautabletten bei circa 1.750 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 14 Jahren und

• 4 mg-Kautabletten bei 851 Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren.

Die folgenden arzneimittelbedingten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien häufig bei Patienten unter Montelukast und mit einer höheren Inzidenz als bei Patienten unter Placebo mitgeteilt:

Systemorganklasse	Erwachsene und Patienten ab 15 Jahren (zwei 12-wöchige Studien; n = 795)	Kinder und Jugendliche von 6 bis 14 Jahren (eine 8-wöchige Studie; n = 201) (zwei 56-wöchige Studien; n = 615)	Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren (eine 12-wöchige Studie; n = 461) (eine 48-wöchige Studie; n = 278)
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts	Bauchschmerzen		Bauchschmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort			Durst

In den Verlängerungsphasen klinischer Prüfungen mit einer reduzierten Patientenzahl (Dauer bis zu 2 Jahre für Erwachsene und bis zu 12 Monate für pädiatrische Patienten zwischen 6 und 14 Jahren) kam es zu keiner Änderung des Sicherheitsprofils.

Insgesamt wurden 502 Kinder zwischen 2 und 5 Jahren mit Montelukast mindestens 3 Monate lang, 338 Kinder mindestens 6 Monate und 534 Kinder mindestens 12 Monate behandelt. Das Sicherheitsprofil änderte sich auch in dieser Altersgruppe nicht mit der längeren Dauer der Behandlung.

Folgende Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung berichtet:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Infektion der oberen Atemwege

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: erhöhte Blutungsneigung

Erkrankungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie und eosinophile Leberinfiltrate

Psychiatrische Erkrankungen: verändertes Träumen einschließlich Alpträume, Halluzinationen, Schlaflosigkeit, Schlafwandeln, Reizbarkeit, Angstgefühle, Ruhelosigkeit, Agitation einschließlich aggressiven oder feindseligen Verhaltens, Tremor, Depression, suizidales Denken und Verhalten (Suizidalität) in sehr seltenen Fällen.

Erkrankungen des Nervensystems: Schwindel, Benommenheit, Parästhesie/Hypästhesie, Krampfanfälle

Herzerkrankungen: Palpitationen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Epistaxis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Diarrhö, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen

Leber- und Gallenerkrankungen: Erhöhung der Serum-Transaminasen (ALT [GPT] und AST [GOT]), Hepatitis (einschließlich cholestatischer, hepatozellulärer oder gemischter Leberschäden)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Angioödem, Bluterguss, Urtikaria, Juckreiz, Exanthem, Erythema nodosum

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Arthralgie, Myalgie einschließlich Muskelkrämpfe

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Schwäche/Müdigkeit, Unwohlsein, Ödeme, Pyrexie

Sehr selten (<1/10 000) wurde bei Asthmatikern während der Behandlung mit Montelukast über das Auftreten eines Churg-Strauss-Syndroms (CSS) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

FO 4.9 Überdosierung

Symptome:

Spezifische Angaben zur Behandlung einer Überdosierung mit Montelukast liegen nicht vor. Im Rahmen klinischer Prüfungen bei persistierendem Asthma wurde Montelukast erwachsenen Patienten in Dosierungen von bis zu 200 mg/Tag über 22 Wochen bzw. in Kurzzeitstudien Patienten in Dosierungen von bis zu 900 mg/Tag ca. eine Woche lang verabreicht. Klinisch relevante Nebenwirkungen waren dabei nicht zu verzeichnen.

Nach Markteinführung und im Rahmen klinischer Studien wurden akute Überdosierungen mit Montelukast berichtet. Darunter sind Berichte über Erwachsene und Kinder mit einer Dosis bis zu einer Höhe von 1.000 mg (ca. 61 mg/kg bei einem Kind von 42 Monaten). Die dabei beobachteten klinischen und Laborparameter entsprachen dem Nebenwirkungsprofil bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern. In den meisten Berichten zu Überdosierungen wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen entsprachen dem Sicherheitsprofil von Montelukast und umfassten Bauchschmerzen, Schläfrigkeit, Durst, Kopfschmerzen, Erbrechen und psychomotorische Hyperaktivität.

Therapie:

Es ist nicht bekannt, ob Montelukast peritoneal- oder hamodialysierbar ist.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel bei obstruktiven Atemwegs­erkrankungen zur systemischen Anwendung, Leukotrienrezeptor-Antagonist ATC-Code: RO3D CO3

Bei Cysteinyl-Leukotrienen (LTC₄, LTD₄, LTE₄) handelt es sich um wirksame, unter anderem von Mastzellen und eosinophilen Granulozyten freigesetzte, entzündungsfördernde Eicosanoide. Diese wichtigen asthmabegünstigenden Mediatoren binden an die in den Atemwegen des Menschen angesiedelten Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptoren (CysLT) und bewirken dort u. a. Verengung der Bronchien, Schleimsekretion, Gefäßpermeabilität und Rekrutierung von eosinophilen Granulozyten.

Bei Montelukast handelt es sich um eine oral wirksame Substanz, die mit hoher Affinität und Selektivität an CysLT₁-Rezeptoren bindet. In klinischen Studien bewirkte bereits eine Dosis von 5 mg Montelukast eine Hemmung der durch Inhalation von LTD₄induzierten Bronchokonstriktion. Nach oraler Gabe war eine Bronchodilatation innerhalb von 2 Stunden nachweisbar. Die durch einen -Agonisten hervorgerufene Bronchodilatation erfolgte additiv zur der durch Montelukast verursachten. Unter der Therapie mit Montelukast konnte eine Hemmung der Früh- wie auch Spätreaktion nach Allergenprovokation erzielt werden. Im Vergleich zu Placebo bewirkte Montelukast bei Erwachsenen und Kindern eine Senkung der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut. In einer weiteren Studie war unter Montelukast eine signifikante Reduktion der eosinophilen Granulozyten in den Atemwegen (Bestimmung im Sputum) nachzuweisen. Bei erwachsenen Patienten und bei pädiatrischen Patienten zwischen 2 und 14 Jahren erbrachte Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Reduktion der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut bei gleichzeitiger Verbesserung der Asthmasymptome.

In klinischen Prüfungen an Erwachsenen konnte unter der einmal täglichen Gabe von 10 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der folgenden Parameter erzielt werden: morgendliches forciertes exspiratorisches Volumen (FEV₁; 10,4 % vs. 2,7 % Veränderung zum Ausgangswert), morgendlicher Peak-Flow- Wert (PEF; 24,5 l/min vs. 3,3 l/min Veränderung zum Ausgangswert) sowie eine signifikante Senkung des Bedarfs an -Agonisten (– 26,1 % vs. – 4,6 % Veränderung zum Ausgangswert). Ferner beurteilten die Patienten die Verbesserung der Asthmasymptomatik während des Tages und während der Nacht unter Montelukast signifikant günstiger als unter Placebo.

Studien bei Erwachsenen zeigten, dass unter Montelukast die klinische Wirkung von inhalativen Kortikoiden verstärkt werden kann (prozentuale Veränderung zum Ausgangswert fur inhalatives Beclometason in Kombination mit Montelukast vs. Beclometason fur FEV₁: 5,43 % vs. 1,04 % bzw. Bedarf an

β-Agonisten: – 8,70 % vs. +2,64 %). Verglichen mit inhalativem Beclometason (200 μg zweimal täglich, Verwendung eines Zwischenstücks (Spacer)) konnte für Montelukast zwar ein initial rascheres Ansprechen auf die Therapie nachgewiesen werden, jedoch war der Therapieeffekt unter Beclometason über die gesamte 12-wöchige Studiendauer im Durchschnitt größer (prozentuale Veränderung zum Ausgangswert für Montelukast vs. Beclometason für FEV₁: 7,49 % vs. 13,3 % bzw. Bedarf an β-Agonisten: – 28,28 % vs. – 43,89 %). Allerdings erreichte ein hoher Prozentsatz der Patienten unter Montelukast ähnliche klinische Resultate wie die mit Beclometason behandelten Patienten. So erzielten 50 % der Patienten unter Beclometason und 42 % der mit Montelukast behandelten Patienten im Vergleich zum Ausgangswert eine Verbesserung des FEV₁von ca. 11 % und mehr.

In einer zwölfwöchigen, placebokontrollierten Studie an Kindern von 2–5 Jahren konnte unter einmal täglicher Gabe von 4 mg Montelukast eine Verbesserung der asthmaspezifischen Zielparameter im Vergleich zu Placebo erreicht werden, und zwar unabhängig von einer Basistherapie (Kortikosteroide oder Cromoglicinsäure, jeweils inhalativ/mittels Vernebler), 60 Prozent der Patienten erhielten keinen Controller. Montelukast verbesserte im Vergleich zu Placebo sowohl die Asthmasymptomatik während des Tages (mit Husten, giemenden Atemgeräuschen, erschwerter Atmung und Einschränkung der Aktivität) als auch während der Nacht. Im Vergleich zu Placebo reduzierte Montelukast zudem den Verbrauch bedarfsweiser β‑Agonisten und von notfallmäßig verabreichten Kortikosteroiden bei Symptomverschlechterung. Bei Patienten unter Montelukast wurden mehr Tage ohne Asthmabeschwerden verzeichnet als bei Patienten unter Placebo. Ein Behandlungseffekt wurde bereits nach Einnahme der ersten Dosis erzielt.

In einer zwölfmonatigen, placebokontrollierten Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren mit leichtem Asthma und episodischen Exazerbationen senkte die einmal tägliche Gabe von 4 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo signifikant (p ≤ 0,001) die jährliche Anzahl der asthmatischen Exazerbationsepisoden (EE) (1,60 EE vs. 2,34 EE) (EE definiert als ≥ 3 aufeinander folgende Tage mit Symptomen während des Tages, die eine Anwendung von β-Agonisten oder von Kortikosteroiden [oral oder inhalativ] oder eine stationäre Einweisung aufgrund von Asthma erforderten). Die prozentuale Senkung der jährlichen Rate von EE betrug 31,9 %

(95 % KI: 16,9; 44,1).

Im Rahmen einer achtwöchigen klinischen Studie an Kindern zwischen 6 und 14 Jahren konnte unter der einmal täglichen Gabe von 5 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (FEV₁: 8,71 % vs. 4,16 % Veränderung zum Ausgangswert, des morgendlichen PEF: 27,9 l/min vs. 17,8 l/min Veränderung zum Ausgangswert) und eine Senkung des Bedarfs an β-Agonisten (-11,7 % vs. +8,2 % Veränderung zum Ausgangswert) erzielt werden.

In einer zwölfmonatigen Studie bei pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 14 Jahren mit leichtem persistierenden Asthma wurde die Wirksamkeit von Montelukast mit inhalativem Fluticason zur Asthmakontrolle verglichen und bei der Steigerung des Prozentsatzes der Tage ohne Bedarf an Asthma-Notfallmedikation (RFD) war Montelukast gegenüber Fluticason nicht unterlegen. Im Durchschnitt wurde der Prozentsatz der RFD über die 12‑monatige Behandlungsphase in der Montelukast-Gruppe von 61,6 % auf 84,0 % und in der Fluticason-Gruppe von 60,9 % auf 86,7 % gesteigert. Die Differenz zwischen den Gruppen war in Bezug auf den LS-Anstieg des Prozentsatzes der Tage ohne Bedarf an Notfallmedikation statistisch signifikant (-2,8 %; 95 % KI: -4,7; -0,9), lag jedoch innerhalb der vordefinierten Grenze für eine klinische Nicht-Unterlegenheit. Montelukast wie auch Fluticason verbesserten zudem über die 12‑monatige Behandlungsphase hinweg sekundäre Variablen der Symptombeherrschung:

• FEV₁ stieg unter Montelukast von 1,83 l auf 2,09 l und unter Fluticason von 1,85 l auf 2,14 l an. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte der FEV₁-Erhöhung betrug -0,02 l (95 % KI: -0,06; 0,02). Der mittlere Anstieg vom Ausgangswert in % des FEV₁-Sollwertes lag bei 0,6 % unter Montelukast und 2,7 % unter Fluticason. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte der Veränderung vom Ausgangswert in % des FEV₁-Sollwertes war signifikant: -2,2 % (95 % KI: -3,6; -0,7).

• Der Prozentsatz der Tage mit Anwendung von β-Agonisten sank von 38,0 % auf 15,4 % unter Montelukast und von 38,5 % auf 12,8 % unter Fluticason. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte des Prozentsatzes der Tage mit Bedarf an β-Agonisten war signifikant: 2,7 % (95 % KI: 0,9; 4,5).

• Der prozentuale Anteil der Patienten mit Asthmaanfällen (Asthmaanfall definiert als eine Phase des sich verschlechternden Asthmas, die zu der Notwendigkeit einer oralen Steroidtherapie, einer ungeplanten Arztkonsultation, der Inanspruchnahme eines Notdienstes oder einer Krankenhauseinweisung führt) betrug 32,2 % in der Montelukast-Gruppe und 25,6 % in der Fluticason-Gruppe; die Odds Ratio von 1,38 (95 % KI: 1,04; 1,84) war signifikant.

• Der Anteil der Patienten mit systemischer (vorwiegend oraler) Anwendung von Kortikosteroiden während der Studiendauer betrug 17,8 % unter Montelukast und 10,5 % unter Fluticason. Die Differenz zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte war signifikant: 7,3 % (95 %

KI: 2,9; 11,7).

In einer zwölfwöchigen Studie an Erwachsenen war eine signifikante Reduktion des Belastungsasthmas (exercise induced bronchoconstriction, EIB) nachweisbar (maximaler Abfall des FEV₁: 22,33 % unter Montelukast vs.

32,40 % unter Placebo; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des FEV₁vor Belastung: 44,22 min vs. 60,64 min). Dieser Effekt blieb über die gesamte zwölfwöchige Studiendauer unverändert bestehen. Eine Reduktion von EIB konnte ebenso in einer Kurzzeitstudie an Kindern zwischen 6 und

14 Jahren nachgewiesen werden (maximaler Abfall des FEV₁: 18,27 % vs. 26,11 %; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des FEV₁vor Belastung: 17,76 min vs. 27,98 min). Die Messung erfolgte in beiden Studien jeweils zum Ende des einmal täglichen Dosierungsintervalls.

Bei Acetylsalicylsäure-sensitivenAsthmapatienten, die zusätzlich mit inhalativen und/ oder oralen Kortikoiden behandelt wurden, konnte unter Montelukast eine signifikante Verbesserung asthmaspezifischer Zielkriterien im Vergleich zu Placebo erreicht werden (FEV₁: 8,55 % vs. -1,74 % Veränderung zum Ausgangswert und Senkung des Bedarfs an β-Agonisten: -27,78 % vs. 2,09 % Veränderung zum Ausgangswert).

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Montelukast wird nach Einnahme schnell resorbiert. Für die 10‑mg-Filmtablette wird der mittlere Plasmaspitzenspiegel (C_max) bei nüchternen Erwachsenen 3 Stunden (T_max) nach der Einnahme erreicht. Die bei durchschnittlich 64 % liegende orale Bioverfügbarkeit und C_max bleiben von einer Standardmahlzeit unbeeinflusst. In klinischen Prüfungen zum Nachweis der Wirksamkeit und der Unbedenklichkeit bzw. Verträglichkeit wurde die 10‑mg-Filmtablette unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.

Für die 5 mg-Kautablette wird C_maxbei nüchternen Erwachsenen innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 73 % und fällt durch eine Standardmahlzeit auf 63 %.

Nach Gabe der 4 mg-Kautablette an Kinder von 2 und 5 Jahren im nüchternen Zustand wird C_maxzwei Stunden nach Einnahme erreicht. Die mittlere C_maxliegt um 66 % höher, während die mittlere C_minniedriger ist als bei einem mit einer 10‑mg-Tablette behandelten Erwachsenen

Verteilung:

Montelukast wird zu mehr als 99 % an Plasmaproteine gebunden. DasVerteilungsvolumen von Montelukast beträgt im Steady State durchschnittlich 8‑11 l. Untersuchungen an Ratten mit radioaktiv markiertem Montelukast verwiesen auf einen minimalen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke. Zudem waren die Konzentrationen von radioaktiv markiertem Material 24 Stunden nach Applikation in allen anderen Geweben minimal.

Biotransformation:

Montelukast wird in großem Umfang verstoffwechselt. In Studien mittherapeutischen Dosen liegen im Steady State die Plasmakonzentrationen der Metaboliten von Montelukast bei Erwachsenen und Kindern unter der Nachweisgrenze.

In-vitro-Untersuchungen an Mikrosomen der menschlichen Leber verweisen auf eine Beteiligung von Cytochrom P450 3A4, 2A6 und 2C9 an der Metabolisierung von Montelukast. Nach weiteren Befunden, die an Mikrosomen der menschlichen Leber in vitroerhoben wurden, werden Cytochrom P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 und 2D6 bei therapeutischen Montelukast-Plasmakonzentrationen nicht gehemmt. Der Beitrag der Metaboliten zur therapeutischen Wirkung von Montelukast ist minimal.

Elimination:

Die Plasma-Clearance von Montelukast beträgt bei gesunden Erwachsenen im Mittel 45 ml/min. Nach einer oral verabreichten Dosis von radioaktiv markiertem Montelukast wurden 86 % der Radioaktivität in den fünf Tage lang gesammelten Fäzes und < 0,2 % im Urin wiedergefunden. Diese Ergebnisse und die Abschätzung der oralen Bioverfügbarkeit von Montelukast sprechen dafür, dass Montelukast und seine Metaboliten fast ausschließlich biliär ausgeschieden werden.

Spezielle Charakteristika bei Patienten:

Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung sind Dosisanpassungen nicht erforderlich. Erfahrungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung liegen nicht vor. Da Montelukast und seine Metaboliten biliär ausgeschieden werden, ist die Notwendigkeit einer Dosisanpassung nicht zu erwarten. Für Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh- Score > 9) liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Montelukast vor.

Unter hohen Dosierungen von Montelukast (das 20- und 60-Fache der für Erwachsene empfohlenen Dosis) war eine Senkung der Theophyllin-Plasmakonzentration zu beobachten. Dieser Effekt war nicht unter der empfohlenen Dosis von 10 mg feststellbar.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei sehr hohen Dosen (das 160-fache der beim Menschen eingesetzten Dosis, basierend auf mg/m²) war die Fertilität weiblicher Ratten leicht verringert. In Studien zur Embryonal- und Fetalentwicklung beim Kaninchen wurde bei systemischen Expositionen von mehr als dem 24‑fachen der klinischen Exposition eine höhere Inzidenz an unvollständiger Ossifikation bei Vorliegen schwerer maternaler Toxizität beobachtet.

Montelukast durchtritt nachweislich die Plazentaschranke und wird bei Tieren in die Muttermilch ausgeschieden.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Kirsch-Aroma, 501027 AP0551, Firmenich

Eisen(III)-oxid (E172)

Aspartam (E 951)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 ºC lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Verpackt in OPA-Al-PVC/Al-Blisterpackungen.

Packungsgrößen: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 140 und

200 Kautabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Accord Healthcare Limited

Sage House,

319, Pinner Road

GB-HA1 4HF North Harrow, Middlesex

Vereinigtes Königreich

Mitvertrieb:

Lyomark Pharma GmbH

Keltenring 17

82041 Oberhaching

Deutschland

F5 8. Zulassungsnummer

80758.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

…

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig