FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 84748.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Montelukast Pfizer 4 mg Kautabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Kautablette enthält 4 mg Montelukast als Montelukast-Natrium.

Sonstiger Bestandteil: 1,2 mg Aspartam (E951) je Kautablette

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Kautablette

Rosafarbene, gesprenkelte, ovale, bikonvexe, nicht überzogene Tabletten mit der Prägung „X“ auf der einen und „52“ auf der anderen Seite. Die Tabletten haben eine Größe von 11,0 x 8,0 mm.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Montelukast wird angewendet als Zusatzbehandlung bei Jugendlichen ab 15 Jahren Montelukast Pfizer wird angewendet als Zusatzbehandlung bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren mit leichtem bis mittelschwerem persistierendem Asthma, das mit einem inhalativen Kortikosteroid nicht ausreichend behandelt und das durch die bedarfsweise Anwendung von kurzwirksamen Beta-Sympathomimetika nicht ausreichend unter Kontrolle gebracht werden kann.

Montelukast Pfizer kann auch als Alternativbehandlung für niedrig dosierte inhalative Kortikosteroide bei zwei- bis fünfjährigen Patienten mit leichtem bis mittelschwerem persistierendem Asthma eingesetzt werden, die in letzter Zeit keine schweren Asthmaanfälle mit notwendigem Einsatz oraler Kortikosteroide aufwiesen und bei denen sich gezeigt hat, dass sie inhalative Kortikosteroide nicht anwenden können (siehe Abschnitt 4.2).

Montelukast Pfizer wird außerdem angewendet zur Vorbeugung von Asthma bei Patienten ab 2 Jahren, dessen überwiegende Komponente eine durch körperliche Belastung ausgelöste Bronchokonstriktion darstellt.

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel darf Kindern nur unter Aufsicht eines Erwachsenen verabreicht werden. Die Dosierung für Kinder von 2 bis 5 Jahren ist eine 4-mg-Kautablette pro Tag. Die Tablette ist abends einzunehmen. Montelukast Pfizer ist 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit einzunehmen. In dieser Altersgruppe ist keine Dosisanpassung notwendig. Die Montelukast-Formulierung als 4-mg-Kautablette wird für Kinder unter 2 Jahren nicht empfohlen.

Allgemeine Empfehlungen:

Die Wirkung von Montelukast auf Parameter der Asthmakontrolle setzt bereits nach einem Tag ein. Die Patienten sind anzuweisen, die Therapie mit Montelukast Pfizer sowohl bei Beschwerdefreiheit als auch während einer Verschlechterung der Asthmasymptomatik fortzusetzen.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz müssen keine Dosisanpassungen vorgenommen werden. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Die Dosierung ist für männliche und weibliche Patienten gleich.

Montelukast Pfizer als alternative Behandlungsoption für niedrig dosierte inhalative Kortikosteroide bei leichtem persistierendem Asthma:

Montelukast wird nicht als Monotherapie bei Patienten mit mittelschwerem persistierendem Asthma empfohlen. Der Einsatz von Montelukast als alternative Behandlungsoption für niedrig dosierte inhalative Kortikosteroide bei Kindern mit leichtem persistierendem Asthma ist nur bei Patienten zu erwägen, die in letzter Zeit nicht an schweren Asthmaanfällen mit erforderlicher oraler Anwendung von Kortikosteroiden litten und bei denen sich gezeigt hat, dass sie nicht in der Lage sind, inhalative Kortikosteroide anzuwenden (siehe Abschnitt 4.1). Leichtes persistierendes Asthma ist definiert als Asthmasymptome häufiger als einmal pro Woche, aber weniger häufig als einmal pro Tag, nächtliche Symptome häufiger als zweimal pro Monat, aber weniger häufig als einmal pro Woche und normale Lungenfunktion zwischen den einzelnen Episoden. Kann bis zur Nachkontrolle (normalerweise innerhalb 1 Monats) keine zufriedenstellende Asthmakontrolle erzielt werden, ist die Notwendigkeit einer zusätzlichen oder anderen entzündungshemmenden Therapie basierend auf dem Stufensystem der Asthmatherapie zu erwägen. Die Patienten sollten periodisch hinsichtlich ihrer Asthmakontrolle beurteilt werden.

Montelukast Pfizer als Prophylaxe gegen Asthma bei 2‑ bis 5‑jährigen Patienten, bei denen die belastungsinduzierte Bronchokonstriktion vorherrscht:

Bei 2- bis 5‑jährigen Patienten kann sich persistierendes Asthma vorwiegend als durch Belastung verursachte Bronchokonstriktion äußern, die eine Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden erfordert. Die Patienten sind nach 2 bis 4 Wochen Behandlung mit Montelukast neu zu beurteilen. Wird kein zufriedenstellendes Ansprechen erzielt, ist eine zusätzliche oder andere Therapie zu erwägen.

Therapie mit Montelukast Pfizer in Bezug auf andere Asthmabehandlungen

Wird Montelukast Pfizer als Zusatzbehandlung zu inhalativen Kortikosteroiden eingesetzt, sollte von einem inhalativen Kortikosteroid nicht abrupt ersatzweise auf Montelukast Pfizer umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Für Jugendliche ab 15 Jahren und Erwachsene stehen Filmtabletten mit 10 mg zur Verfügung.

Für Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 14 Jahren stehen Kautabletten mit 5 mg zur Verfügung.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Patienten sind anzuweisen, Montelukast oral niemals zur Behandlung eines akuten Asthmaanfalls einzusetzen. Sie sollen ihre übliche Notfallmedikation stets bei sich tragen, damit sie ihnen sofort zur Verfügung steht. Bei Auftreten eines akuten Asthmaanfalls sollte ein kurz wirksamer inhalativer Beta-Agonist angewendet werden. Falls der Patient diesen häufiger als üblich anwenden muss, sollte er so bald wie möglich einen Arzt aufsuchen.

Von einem inhalativen oder oralen Kortikosteroid soll nicht abrupt ersatzweise auf Montelukast umgestellt werden.

Es liegen keine Daten vor, die belegen, dass unter der zusätzlichen Therapie mit Montelukast orale Kortikosteroide reduziert werden können.

In seltenen Fällen kann bei Patienten unter der Therapie mit Antiasthmatika, einschließlich Montelukast, eine systemische Eosinophilie auftreten. Diese kann manchmal mit klinischen Zeichen einer Vaskulitis einhergehen, wie sie beim Churg-Strauss-Syndrom beobachtet werden, einem Krankheitsbild, das häufig mit systemischen Steroiden behandelt wird. Diese Fälle waren im Regelfall, aber nicht immer, mit der Reduktion oder dem Absetzen einer oralen Kortikosteroidtherapie assoziiert. Es kann weder ausgeschlossen noch bestätigt werden, dass Leukotrienrezeptor-Antagonisten mit dem Auftreten eines Churg-Strauss-Syndroms in Verbindung stehen können. Die Ärzte sollten bei ihren Patienten sorgfältig auf das Auftreten einer Eosinophilie, eines vaskulitischen Exanthems, einer Verschlechterung der pulmonalen Symptomatik, kardialer Komplikationen und/oder von Neuropathien achten. Patienten, die diese Symptome entwickeln, müssen erneut untersucht werden und ihre Therapie muss überprüft werden.

Montelukast Pfizer enthält Aspartam, eine Phenylalaninquelle. Dieses kann für Patienten mit Phenylketonurie schädlich sein.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Montelukast kann zusammen mit routinemäßig zur Prophylaxe und Dauerbehandlung von Asthma eingesetzten Therapien angewandt werden. In Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen hatte die empfohlene therapeutische Dosis von Montelukast keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Substanzen: Theophyllin, Prednison, Prednisolon, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Norethindron 35/1), Terfenadin, Digoxin und Warfarin.

Die für Montelukast errechnete Fläche unterhalb der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) war bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenobarbital um ca. 40 % vermindert. Da Montelukast durch CYP 3A4 metabolisiert wird, ist – besonders bei Kindern – Vorsicht angebracht, wenn Montelukast gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, welche die Aktivität von CYP3A4 induzieren. Dazu gehören Substanzen wie Phenytoin, Phenobarbital und Rifampicin.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Montelukast ein potenter CYP2C8-Inhibitor ist. Dagegen zeigten Daten einer klinischen Studie zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Montelukast und Rosiglitazon (eines repräsentativen Testsubstrats für vorwiegend über CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel), dass Montelukast CYP2C8 in vivo nicht hemmt. Daher wird nicht erwartet, dass Montelukast den Metabolismus von Arzneimitteln, die über dieses Enzym metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon und Repaglinid), deutlich beeinflusst.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Siehe Abschnitt 5.3.

Anwendung während der Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft oder die embryonale/fetale Entwicklung schließen.

Begrenzte Daten aus den verfügbaren Datenbanken über Schwangerschaften legen keinen Kausalzusammenhang zwischen der Einnahme von Montelukast und Missbildungen (d. h. Gliedmaßendefekten), die im Rahmen der weltweiten Erfahrungen nach Markteinführung selten berichtet wurden, nahe.

Montelukast Pfizer darf während der Schwangerschaft nur eingenommen werden, wenn es als eindeutig erforderlich erachtet wird.

Anwendung während der Stillzeit

Studien an Ratten zeigten, dass Montelukast in die Milch abgegeben wird (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Montelukast beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Montelukast Pfizer darf während der Stillzeit nur eingenommen werden, wenn es als eindeutig erforderlich erachtet wird.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist nicht zu erwarten, dass Montelukast die Verkehrstüchtigkeit eines Patienten oder seine Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Allerdings wurde sehr selten von einzelnen Patienten über Benommenheit oder Schwindel berichtet.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Montelukast wurde in klinischen Studien wie folgt untersucht:

• 10 mg Filmtabletten bei ca. 4000 Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren

• 5 mg Kautabletten bei ca. 1750 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 14 Jahren und

• 4 mg Kautabletten bei 851 Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren

Montelukast wurde in einer klinischen Studie an Patienten mit intermittierendem Asthma wie folgt untersucht:

Folgende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien von Patienten unter Montelukast häufig (≥1/100 bis < 1/10) und mit einer höheren Inzidenz als unter Placebo berichtet:

Systemorganklasse	Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren (zwei 12-wöchige Studien; n=795)	Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 14 Jahren (eine 8-wöchige Studie; n=201) (zwei 56-wöchige Studien; n=615)	Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren (eine 12-wöchige Studie; n=461) (eine 48-wöchige Studie; n=278)
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Abdominelle Schmerzen		Abdominelle Schmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Verabreichungsstelle			Durst

Das Sicherheitsprofil änderte sich nicht unter längerfristiger Behandlung in klinischen Studien mit einer begrenzten Anzahl von Patienten bei Erwachsenen über bis zu 2 Jahre und bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 14 Jahren über bis zu 12 Monate nicht.

Kumulativ wurden 502 Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren für mindestens 3 Monate mit Montelukast behandelt, 338 für mindestens 6 Monate und 534 für mindestens 12 Monate. Mit längerer Behandlungsdauer änderte sich das Sicherheitsprofil bei diesen Patienten ebenfalls nicht.

Erfahrungen nach Markteinführung:

Nebenwirkungen, über die nach Markteinführung berichtet wurde, sind in der folgenden Tabelle nach Systemorganklasse und nach spezifischer Bezeichnung der Nebenwirkung geordnet. Die Häufigkeitsangaben wurden basierend auf relevanten klinischen Studien bewertet.

Systemorganklasse	Bezeichnung der Nebenwirkung	Häufigkeits-kategorie*
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion der oberen Atemwege†	Sehr häufig
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Erhöhte Blutungsneigung	Selten

Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie; hepatische Infiltration mit Eosinophilen	Gelegentlich Sehr selten
Psychiatrische Erkrankungen	Verändertes Träumen einschließlich Alpträume, Schlaflosigkeit, Schlafwandeln, Reizbarkeit, Angstgefühle, Ruhelosigkeit, Agitation, einschließlich aggressiven oder feindseligen Verhaltens, Depression	Gelegentlich
	Tremor	Selten
	Halluzinationen, suizidales Denken und Verhalten (Suizidalität)	Sehr selten
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel, Benommenheit, Parästhesie/Hypästhesie, Krampfanfälle	Gelegentlich
Herzerkrankungen	Palpitationen	Selten
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Epistaxis	Gelegentlich
	Churg-Strauss-Syndrom (CSS) (siehe Abschnitt 4.4)	Sehr selten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Diarrhö‡, Übelkeit‡, Erbrechen‡	Häufig
	Mundtrockenheit, Dyspepsie	Gelegentlich
Leber- und Gallenerkrankungen	Erhöhung der Serum-Transaminasen (GPT, GOT)	Häufig
	Hepatitis (einschließlich cholestatischer, hepatozellulärer und gemischter Leberschäden)	Sehr selten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Ausschlag‡	Häufig
	Bluterguss, Urtikaria, Pruritus	Gelegentlich
	Angioödem	Selten
	Erythema nodosum	Sehr selten
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Arthralgie, Myalgie einschließlich Muskelkrämpfe	Gelegentlich
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Pyrexie‡	Häufig
	Asthenie/Müdigkeit, Unwohlsein, Ödeme	Gelegentlich
*Häufigkeitsangabe: Für jeden Nebenwirkungs-Begriff definiert durch die in der Datenbank zu klinischen Studien berichtete Inzidenz: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), Sehr selten (<1/10.000). † Diese in klinischen Studien bei mit Montelukast behandelten Patienten als „Sehr häufig“ beschriebene Nebenwirkung wurde auch unter Placebo mit „Sehr häufig“ angegeben. ‡ Diese in klinischen Studien bei mit Montelukast behandelten Patienten als „Häufig“ beschriebene Nebenwirkung wurde auch unter Placebo mit „Häufig“ angegeben.

FO 4.9 Überdosierung

Spezifische Angaben zur Behandlung einer Überdosierung mit Montelukast liegen nicht vor. Im Rahmen klinischer Prüfungen bei chronischem Asthma wurde Montelukast in Dosierungen von bis zu 200 mg/Tag über 22 Wochen bzw. in Kurzzeitstudien in Dosierungen von bis zu 900 mg/Tag ca. 1 Woche lang an erwachsene Patienten verabreicht. Klinisch relevante Nebenwirkungen waren dabei nicht zu verzeichnen.

Nach Markteinführung und im Rahmen klinischer Studien wurden akute Überdosierungen mit Montelukast berichtet. Darunter sind Berichte über Erwachsene und Kinder mit einer Dosis bis zu einer Höhe von 1000 mg (ca. 61 mg/kg für ein Kind von 42 Monaten). Die dabei beobachteten klinischen und Laborparameter entsprachen dem Nebenwirkungsprofil bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern. In den meisten Berichten zu Überdosierungen wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen entsprachen dem Sicherheitsprofil von Montelukast und umfassten abdominelle Schmerzen, Schläfrigkeit, Durst, Kopfschmerzen, Erbrechen und psychomotorische Hyperaktivität.

Es ist nicht bekannt, ob Montelukast peritoneal- oder hämodialysierbar ist.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung, Leukotrienrezeptor-Antagonisten

ATC-Code: R03DC03

Bei den Cysteinyl-Leukotrienen (LTC₄, LTD₄, LTE₄) handelt es sich um wirksame, von verschiedenen Zellen wie u. a. Mastzellen und eosinophilen Granulozyten freigesetzte, proinflammatorische Eikosanoide. Diese wichtigen asthmabegünstigenden Mediatoren binden an Cysteinyl-Leukotrien (CysLT)-Rezeptoren. Der CysLT-Rezeptor tritt in den Atemwegen des Menschen auf und verursacht Effekte wie Bronchokonstriktion, Schleimsekretion, Gefäßpermeabilität und Rekrutierung von eosinophilen Granulozyten.

Bei Montelukast handelt es sich um eine oral wirksame Substanz, die mit hoher Affinität und Selektivität an CysLT₁-Rezeptoren bindet. In klinischen Studien bewirkte bereits eine Dosis von 5 mg Montelukast eine Hemmung der durch inhalierte LTD₄hervorgerufenen Bronchokonstriktion. Nach oraler Gabe war eine Bronchodilatation innerhalb von 2 Stunden nachweisbar. Hierbei handelt es sich um einen zur bronchodilatativen Wirkung von Beta-Agonisten additiven Effekt. Unter der Therapie mit Montelukast konnte eine Hemmung der Bronchokonstriktion sowohl in der Früh- als auch in der Spätphase nach Allergenprovokation erzielt werden. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern und Jugendlichen bewirkte Montelukast im Vergleich zu Placebo eine Abnahme der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut. In einer weiteren Studie war unter der Behandlung mit Montelukast eine signifikante Reduktion der eosinophilen Granulozyten in den Atemwegen (gemessen im Sputum) nachweisbar. Bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 14 Jahren verringerte Montelukast im Vergleich zu Placebo die eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut, während sich gleichzeitig die Asthmasymptomatik besserte.

In klinischen Prüfungen mit Erwachsenen konnte unter der einmal täglichen Gabe von 10 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der folgenden Parameter erzielt werden: morgendliche Einsekundenkapazität (FEV₁) (Änderung gegenüber dem Ausgangswert: 10,4 % vs. 2,7 %); morgendlicher exspiratorischer Peak-Flow-Wert (PEF) (Änderung gegenüber dem Ausgangswert: 24,5 l/min vs. 3,3 l/min); Gesamtbedarf an Beta-Sympathomimetika (Änderung gegenüber dem Ausgangszustand: -26,1 % vs. -4,6 %). Darüber hinaus beurteilten die Patienten die Besserung der Asthmasymptomatik (Symptom-Score) tagsüber und während der Nacht unter Montelukast signifikant günstiger als unter Placebo.

In Studien mit Erwachsenen konnte gezeigt werden, dass die klinische Wirkung von inhalativen Kortikosteroiden durch Montelukast verstärkt werden kann (% Änderung gegenüber dem Ausgangswert unter inhalativem Beclometason plus Montelukast vs. Beclometason für FEV₁: 5,43 % vs. 1,04 %; Bedarf an Beta-Sympathomimetika: -8,70 % vs. +2,64 %). Verglichen mit inhalativem Beclometason (200 μg zweimal täglich über einen Spacer) konnte unter Montelukast zwar ein schnelleres initiales Ansprechen auf die Therapie nachgewiesen werden, dagegen war der durchschnittliche Behandlungseffekt über die gesamte 12‑wöchige Studiendauer unter Beclometason größer (% Änderung gegenüber dem Ausgangswert unter Montelukast vs. Beclometason für FEV₁: 7,49 % vs. 13,3 %; Bedarf an Beta-Sympathomimetika: -28,28 % vs. -43,89 %). Allerdings erreichte im Vergleich zu Beclometason ein hoher Prozentsatz der mit Montelukast behandelten Patienten ein vergleichbares klinisches Ansprechen (z. B. erzielten 50 % der mit Beclometason und 42 % der mit Montelukast behandelten Patienten eine Verbesserung des FEV₁im Vergleich zum Ausgangswert von ca. 11 % und mehr).

In einer 12-wöchigen placebokontrollierten Studie an Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren verbesserte Montelukast 4 mg einmal täglich die Parameter der Asthmakontrolle im Vergleich zu Placebo unabhängig von der begleitenden Controller-Therapie (inhalative/vernebelte Kortikosteroide oder inhalatives/vernebeltes Natriumcromoglycat). 60 % der Patienten erhielten keine andere Controller-Therapie. Montelukast verbesserte die Symptome am Tag (einschließlich Husten, pfeifender Atem, Schwierigkeiten beim Atmen und Einschränkung der Aktivitäten) und in der Nacht im Vergleich zu Placebo. Montelukast reduzierte auch die Anwendung von Beta-Agonisten bei Bedarf und den Notfalleinsatz von Kortikosteroiden bei Verschlimmerung des Asthmas im Vergleich zu Placebo. Patienten, die mit Montelukast behandelt wurden, wiesen mehr asthmafreie Tage auf als die Patienten unter Placebo. Ein Behandlungseffekt wurde bereits nach der 1. Dosis erzielt.

In einer 12-monatigen placebokontrollierten Studie an Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren mit leichtem Asthma und episodischen Exazerbationen reduzierte Montelukast 4 mg einmal täglich signifikant (p = 0,001) die jährliche Rate an Asthma und Exazerbationsepisoden (Exacerbation Episode, EE) im Vergleich zu Placebo (1,60 EE vs. 2,34 EE) [EE ist definiert als 3 aufeinander folgende Tage mit Symptomen am Tag, die den Einsatz eines β-Agonisten, Kortikosteroide (oral oder inhalativ) oder eine stationäre Aufnahme wegen Asthmas erfordern]. Die prozentuale Senkung der jährlichen EE-Rate betrug 31,9 % bei einem 95%-KI von 16,9, 44,1.

In einer placebokontrollierten Studie an Kindern im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren, die an intermittierendem, jedoch nicht an persistierendem Asthma litten, wurde Montelukast über einen Zeitraum von 12 Monaten entweder als einmal täglich 4 mg verabreicht oder als eine Serie von 12-Tage-Zyklen, die jeweils mit Einsetzen einer Episode intermittierender Symptome begonnen wurden.

Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den mit Montelukast 4 mg oder Placebo behandelten Patienten in der Anzahl der Asthmaepisoden, die in einem Asthmaanfall gipfelten, festgestellt; ein Asthmaanfall ist definiert als eine Asthmaepisode, die den Einsatz von Ressourcen des Gesundheitswesens erfordert, wie z. B. einen ungeplanten Besuch beim Arzt, in der Notfallambulanz oder eine stationäre Aufnahme oder die Behandlung mit oralen, intravenösen oder intramuskulären Kortikosteroiden.

In einer 8-wöchigen klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 14 Jahren verbesserte die einmal tägliche Gabe von 5 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo signifikant die Lungenfunktion (FEV₁: Änderung gegenüber dem Ausgangswert um 8,71 % vs. 4,16 %; morgendlicher PEF: Änderung gegenüber dem Ausgangswert um 27,9 l/min vs. 17,8 l/min; Reduktion des Verbrauchs an Beta-Sympathomimetika als Bedarfsmedikation: Änderung gegenüber dem Ausgangswert um -11,7 % vs. +8,2 %).

In einer 12-monatigen Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Montelukast mit inhalativem Fluticason bei der Asthmakontrolle von Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 14 Jahren mit leichtem persistierendem Asthma war Montelukast bei der Steigerung des prozentualen Anteils der Tage ohne Notfallmedikation (RFD), dem primären Endpunkt, Fluticason nicht unterlegen. Im 12-monatigen Behandlungszeitraum erhöhte sich der Anteil der RFD im Durchschnitt von 61,6 auf 84,0 in der Montelukast-Gruppe und von 60,9 auf 86,7 in der Fluticason-Gruppe. Der Unterschied zwischen den Gruppen bei der Erhöhung des Kleinste-Quadrate-Mittels des prozentualen Anteils an RFD war statistisch signifikant (-2,8 bei einem 95%-KI von -4,7, -0,9), lag jedoch innerhalb der zuvor als klinisch nicht unterlegen definierten Grenzen.

Sowohl Montelukast als auch Fluticason verbesserten die Asthmakontrolle bei den sekundären Variablen, die über den Zeitraum von 12 Monaten untersucht wurden:

In einer 12-wöchigen Studie mit Erwachsenen wurde eine signifikante Besserung einer belastungsinduzierten Bronchokonstriktion nachgewiesen (maximale Abnahme der FEV₁: 22,33 % unter Montelukast vs. 32,40 % unter Placebo; Zeit bis zum Wiederanstieg der FEV₁ auf einen Wert ±5 % des Ausgangswerts: 44,22 Min vs. 60,64 Min). Diese Wirkung war über die 12-wöchige Studienphase durchgängig nachweisbar. Die Verringerung der belastungsinduzierten Bronchokonstriktion wurde auch in einer Kurzzeit-Studie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 14 Jahren nachgewiesen (maximale Abnahme der FEV₁: 18,27 % vs. 26,11 %; Zeit bis zum Wiederanstieg der FEV₁ auf einen Wert ±5 % des Ausgangswerts: 17,76 min vs. 27,98 min). In beiden Studien wurde die Wirkung am Ende des einmal täglichen Dosisintervalls beurteilt.

Bei Patienten mit Acetylsalicylsäure-sensitivem Asthma, die begleitend mit inhalativen und/oder oralen Kortikosteroiden behandelt wurden, erzielte die Behandlung mit Montelukast eine signifikante Verbesserung der Asthmakontrolle im Vergleich zu Placebo (FEV₁: Änderung gegenüber dem Ausgangswert um 8,55 % vs. -1,74 %; und Senkung des Gesamtbedarfs an Beta-Sympathomimetika: Änderung gegenüber dem Ausgangswert um -27,78 % vs. 2,09 %).

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Montelukast wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Bei der 10-mg-Filmtablette wird die mittlere maximale Plasmakonzentration (C_max) bei nüchternen Erwachsenen 3 Stunden (t_max) nach der Einnahme erreicht. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit beträgt 64 %. Die orale Bioverfügbarkeit und die C_max bleiben von einer Standardmahlzeit unbeeinflusst. In den klinischen Prüfungen, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit nachgewiesen wurde, wurde die 10-mg-Filmtablette unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.

Bei der 5-mg-Kautablette wird die C_max bei nüchternen Erwachsenen innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei 73 % und verringert sich durch eine Standardmahlzeit auf 63 %.

Nach Verabreichung der 4-mg-Kautablette an Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren in nüchternem Zustand wird C_maxinnerhalb von 2 Stunden erreicht. Die mittlere C_maxist um 66 % höher als bei Erwachsenen, die eine 10-mg-Tablette eingenommen haben, die C_minist jedoch niedriger.

Verteilung

Montelukast liegt zu mehr als 99 % an Plasmaproteine gebunden vor. Das Verteilungsvolumen von Montelukast beträgt im Steady State durchschnittlich 8–11 Liter. Untersuchungen an Ratten mit radioaktiv markiertem Montelukast weisen auf eine minimale Passage der Blut-Hirn-Schranke hin. Darüber hinaus waren die Konzentrationen an radioaktiv markiertem Material 24 Stunden nach der Gabe in allen anderen Geweben minimal.

Biotransformation

Montelukast wird in großem Umfang verstoffwechselt. In Studien mit therapeutischen Dosen lagen die Plasmakonzentrationen der Metaboliten von Montelukast im Steady State sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern unterhalb der Nachweisgrenze.

In-vitro-Untersuchungen an menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass an der Metabolisierung von Montelukast Cytochrom-P450-3A4, -2A6 und -2C9 beteiligt sind. Weiteren In-vitro-Befunden an menschlichen Lebermikrosomen zufolge werden Cytochrom-P450-3A4, -2C9, -1A2, -2A6, -2C19 und -2D6 durch therapeutische Montelukast-Plasmakonzentrationen nicht gehemmt. Der Beitrag der Metaboliten zur therapeutischen Wirkung von Montelukast ist zu vernachlässigen.

Elimination

Die Plasmaclearance von Montelukast beträgt bei gesunden Erwachsenen im Mittel 45 ml/min. Nach einer oral verabreichten Dosis von radioaktiv markiertem Montelukast wurden über 5 Tage im Stuhl 86 % der Radioaktivität und im Urin < 0,2 % nachgewiesen. Diese Ergebnisse und die Schätzung der oralen Bioverfügbarkeit von Montelukast sprechen dafür, dass Montelukast und seine Metaboliten nahezu ausschließlich biliär ausgeschieden werden.

Charakteristika bei Patienten

Bei älteren Patienten und bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wurden keine Studien zu Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt. Da Montelukast und seine Metaboliten biliär ausgeschieden werden, ist nicht zu erwarten, dass bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung notwendig ist. Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Montelukast bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) vor.

Unter hohen Montelukast-Dosen (dem 20- und 60-Fachen der für Erwachsene empfohlenen Dosis) wurde eine Abnahme der Theophyllin-Plasmakonzentration beobachtet. Diese Wirkung war unter der empfohlenen Dosis von einmal täglich 10 mg nicht feststellbar.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Studien zur Toxizität wurden geringfügige und vorübergehende Laborwertveränderungen von GPT, Glucose, Phosphat und Triglyzeriden im Serum beobachtet. Bei Tieren traten als toxische Wirkungen vermehrter Speichelfluss, gastrointestinale Symptome, weiche Stühle und Störungen des Ionengleichgewichts auf. Diese wurden bei Dosierungen beobachtet, die oberhalb des 17-Fachen der unter der klinischen Dosis erzielten systemischen Exposition lagen. Bei Affen traten diese Nebenwirkungen bei einer Dosen ab 150 mg/kg/Tag auf (entsprechend dem >232-Fachen der unter der klinischen Dosis erzielten systemischen Exposition).

In tierexperimentellen Studien beeinträchtigte Montelukast bei einer systemischen Exposition, die mehr als das 24-Fache der unter der therapeutischen Dosis erzielten Exposition betrug, weder die Fertilität noch die reproduktive Leistung. In der Studie zum Einfluss auf die Fertilität bei weiblichen Ratten wurde unter einer Dosis von 200 mg/kg/Tag (dem >69-Fachen der systemischen Exposition unter der therapeutischen Dosis) eine leichte Gewichtsabnahme bei den Jungtieren festgestellt. In Studien an Kaninchen wurde bei einer Exposition, die mehr als das 24-Fache der unter der therapeutischen Dosis beobachteten systemischen Exposition betrug, häufiger eine unvollständige Verknöcherung beobachtet als bei den Kontrolltieren. Bei Ratten wurden keine Anomalien beobachtet. Es wurde gezeigt, dass Montelukast die Plazentaschranke passiert und bei Tieren in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Bei Mäusen und Ratten wurden nach oraler Einmalgabe von Montelukast-Natrium in einer Dosierung von bis zu 5000 mg/kg KG (15 000 mg/m² bei Mäusen bzw. 30 000 mg/m² bei Ratten), der höchsten untersuchten Dosis, keine letalen Ausgänge beobachtet. Diese Dosis entspricht dem 25 000-Fachen der empfohlenen humantherapeutischen Tagesdosis für Erwachsene (basierend auf einem Körpergewicht eines erwachsenen Patienten von 50 kg).

Montelukast erwies sich bei Mäusen in Dosierungen von bis zu 500 mg/kg/Tag (mehr als das 200-Fache basierend auf der systemischen Exposition) als nicht phototoxisch für UVA, UVB oder sichtbare Lichtspektren.

Montelukast wirkte weder in In-vitro- noch in In-vivo-Tests mutagen und induzierte bei Nagetier-Spezies keine Tumoren.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E421)

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose 2 % (6−10 mpaS)

Croscarmellose-Natrium

Eisen(III)-oxid (E172)

Aspartam (E951)

Kirsch-Aroma, künstlich

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25⁰C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Montelukast Pfizer Kautabletten stehen in Blisterpackungen aus PVC/Polyamid/Aluminiumfolie/PVC zur Verfügung.

Packungsgrößen

Blisterpackung aus PVC/Polyamid/Aluminium/PVC/Aluminium: 20 und 50 Kautabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Pfizer Pharma GmbH

Linkstr.10

10785 Berlin

Tel.: 030 550055-51000

Fax: 030 550054-10000

F5 8. Zulassungsnummer

84748.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig