^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 84607.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Montelukast cinfa 10 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Filmtablette enthält Montelukast-Natrium, entsprechend 10 mg Montelukast.

Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat 63 mg pro Filmtablette

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Cremefarbene, abgerundete, bikonvexe und mit Prägung versehene Filmtabletten.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Montelukast ist indiziert als Ergänzungstherapie für die Behandlung von Asthma bei Patienten mit leichtem bis mittelschwerem persistierendem Asthma, deren Asthma mit inhalativen Kortikosteroiden nicht ausreichend behandelt und mit der Anwendung "bei Bedarf" kurz wirkender Beta-Agonisten nicht ausreichend unter Kontrolle gebracht werden kann.

Bei den Asthmapatienten, bei denen Montelukast gegen Asthma angezeigt ist, kann es ebenfalls eine symptomatische Linderung saisonaler allergischer Rhinitis bewirken.

Außerdem kann Montelukast zur Prophylaxe von Asthma eingesetzt werden, dessen überwiegende Komponente eine durch körperliche Belastung ausgelöste Bronchokonstriktion darstellt.

Montelukast ist bei Erwachsenen ab 15 Jahre indiziert.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung bei Erwachsenen ab 15 Jahren mit Asthma oder mit Asthma und begleitender saisonaler allergischer Rhinitis beträgt eine 10 mg Tablette täglich am Abend.

Allgemeine Hinweise:

Die therapeutische Wirkung von Montelukast auf die Asthmasymptomatik tritt innerhalb eines Tages ein. Montelukast kann unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Patienten sind anzuweisen, Montelukast sowohl bei Beschwerdefreiheit als auch während einer Verschlechterung der Asthmasymptomatik fortzusetzen. Montelukast sollte nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln mit demselben Wirkstoff (Montelukast) angewendet werden.

Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz sind Dosisanpassungen nicht erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor. Die Dosierung ist für männliche und weibliche Patienten gleich.

Therapie mit Montelukast in Bezug auf andere Asthmabehandlungen:

Montelukast kann dem vorhandenen Therapieschema des Patienten hinzugefügt werden.

Inhalierte Kortikosteroide:

Die Behandlung mit Montelukast kann als Ergänzungstherapie bei Patienten angewendet werden, wenn inhalative Kortikosteroide sowie die Anwendung "bei Bedarf" kurz wirkender Beta-Agonisten keine ausreichende klinische Kontrolle erreichen. Montelukast sollte nicht abrupt gegen ein inhalatives Kortikosteroid ausgetauscht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Für Kinder und Jugendliche zwischen 6 und 14 Jahren stehen 5-mg-Kautabletten zur Verfügung.

Für Kinder zwischen 2 und 5 Jahren stehen 4-mg-Kautabletten zur Verfügung.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Patienten sind anzuweisen, orales Montelukast niemals zur Behandlung eines akuten Asthmaanfalls einzusetzen. Sie sollten für diesen Fall stets eine geeignete Bedarfsmedikation bei sich führen. Bei Auftreten eines akuten Asthmaanfalls sollte ein kurz wirksamer inhalativer Beta-Agonist angewendet werden. Patienten, die diesen häufiger als üblich anwenden müssen, sollten sobald wie möglich Ihren Arzt aufsuchen.

Montelukast sollte nicht abrupt gegen inhalative oder orale Kortikosteroide ausgetauscht werden.

Es liegen keine Daten vor, die belegen, dass unter einer gleichzeitigen Therapie mit Montelukast orale Kortikosteroide reduziert werden können.

In seltenen Fällen kann bei Patienten unter Therapie mit Antiasthmatika (einschließlich Montelukast) eine systemische Eosinophilie, manchmal mit klinischen Zeichen einer Vaskulitis wie bei dem Churg-Strauss-Syndrom auftreten, ein Krankheitsbild, das häufig mit systemischen Kortikosteroiden behandelt wird. Diese Fälle waren gewöhnlicherweise, aber nicht immer, mit der Reduzierung oder dem Absetzen einer oralen Kortikosteroidtherapie assoziiert.

Die Möglichkeit, dass Leukotrienrezeptor-Antagonisten mit dem Auftreten eines Churg-Strauss-Syndroms in Verbindung stehen können, kann weder ausgeschlossen noch bestätigt werden. Ärzte sollten bei ihren Patienten sorgfältig auf das Auftreten einer Eosinophilie, eines vaskulitischen Ausschlags, Verschlechterung der Lungensymptomatik, kardialer Komplikationen und/oder Neuropathien achten. Patienten, die diese Symptome entwickeln, sollten erneut untersucht und deren Therapie überprüft werden.

Die Behandlung mit Montelukast ändert nichts daran, dass Patienten mit Aspirin-sensitivem Asthma vermeiden sollten, Aspirin oder andere nicht-steroidale antiinflammatorische Arzneimittel einzunehmen.

Dieses Arzneimittel enthält Laktose.

Patienten mit seltener, vererbter Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Montelukast kann gemeinsam mit anderen Therapien gegeben werden, die routinemäßig zur Prophylaxe und chronischen Behandlung von Asthma eingesetzt werden. Bei Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen zeigte die empfohlene klinische Dosis Montelukast keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik folgender Arzneimittel: Theophyllin, Prednison, Prednisolon, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Norethindron 35/1), Terfenadin, Digoxin und Warfarin.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für Montelukast war bei Probanden mit gleichzeitiger Gabe von Phenobarbital um ungefähr 40 % vermindert. Da Montelukast über CYP 3A4 metabolisiert wird, ist besonders bei Kindern Vorsicht geboten, wenn Montelukast gleichzeitig mit Induktoren von CYP 3A4 (z. B. Phenytoin, Phenobarbital und Rifampicin) gegeben wird.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Montelukast ein starker Inhibitor von CYP 2C8 ist. Daten aus einer klinischen Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie mit Montelukast und Rosiglitazon (einem Testsubstrat, das für vorwiegend über CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel repräsentativ ist) zeigten jedoch, dass Montelukast in vivo CYP2C8 nicht hemmt. Daher ist nicht zu erwarten, dass Montelukast eine deutliche Änderung des Metabolismus von Arzneimitteln bewirkt, die über dieses Enzym metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon und Repaglinid).

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierstudien zeigten hinsichtlich Schwangerschaft oder die embryonale/fötale Entwicklung keine schädlichen Wirkungen.

Begrenzte Daten aus verfügbaren Schwangerschaftsdatenbanken lassen nicht auf einen Kausalzusammenhang zwischen der Einnahme von Montelukast und Missbildungen (z. B. Gliedmaßendefekte) schließen, wie sie in seltenen Fällen im Rahmen der weltweiten Erfahrungen nach Markteinführung berichtet wurden. Montelukast darf während der Schwangerschaft nur eingenommen werden, wenn es als unbedingt erforderlich angesehen wird.

Stillzeit

Studien an Ratten zeigten, dass Montelukast in die Milch übertritt (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Montelukast in die menschliche Muttermilch übertritt.

Montelukast darf während der Stillzeit nur eingenommen werden, wenn es als unbedingt erforderlich angesehen wird.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist nicht zu erwarten, dass Montelukast die Fähigkeit des Patienten zum Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Einzelne Personen berichteten allerdings in seltenen Fällen von Benommenheit oder Schwindel.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Montelukast wurde in klinischen Studien wie folgt evaluiert:

• 10-mg-Filmtabletten bei ungefähr 4000 erwachsenen Asthmatikern ab 15 Jahre.

• 10-mg-Filmtabletten bei ungefähr 400 erwachsenen Asthmatikern ab 15 Jahre mit saisonaler allergischer Rhinitis.

• 5-mg-Kautabletten bei ungefähr 1750 asthmatischen Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 14 Jahren.

Die folgenden arzneimittelbedingten Nebenwirkungen wurden bei klinischen Studien von mit Montelukast behandelten Asthmatikern häufig (≥1/100 bis <1/10) und häufiger als bei mit Placebo behandelten Patienten berichtet:

Organsystemklasse Erwachsene	Erwachsene Patienten ab 15 Jahre (zwei 12-wöchige Studien; n=795)	Kinder und Jugendliche 6 bis 14 Jahre (eine 8-wöchige Studie; n=201) (zwei 56-wöchige Studien; n=615)
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Bauchschmerzen

In den Verlängerungsphasen klinischer Studien mit einer reduzierten Patientenzahl (Dauer bis zu 2 Jahre für Erwachsene und bis zu 12 Monate für Kinder und Jugendliche zwischen 6 und 14 Jahre) kam es zu keiner Änderung des Sicherheitsprofils.

Erfahrungen aus Beobachtungsstudien

Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung berichtet wurden, sind in der folgenden Tabelle nach Systemorganklasse und spezifischen Nebenwirkungen aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien wurden auf Basis relevanter klinischer Studien berechnet.

Systemorganklasse	Nebenwirkung	Häufigkeitskategorie*
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion der oberen Atemwege†	Sehr häufig
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Erhöhte Blutungsneigung	Selten
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeits-reaktionen einschließlich Anaphylaxie	Gelegentlich
	Eosinophile Leberinfiltrate	Sehr selten
Psychiatrische Erkrankungen	Abnormale Träume einschließlich Albträume, Schlaflosigkeit, Somnambulismus, Reizbarkeit, Angst, Ruhelosigkeit, Agitiertheit einschließlich aggressiven oder feindseligen Verhaltens, Depression	Gelegentlich
	Tremor	Selten
	Halluzinationen, suizidales Denken und Verhalten (Suizidalität)	Sehr selten
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel, Benommenheit, Parästhesien/Hypästhesie, Krampfanfälle	Gelegentlich
Herzerkrankungen	Palpitationen	Selten
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Epistaxis	Gelegentlich
	Churg-Strauss-Syndrom (CSS) (siehe Abschnitt 4.4)	Sehr selten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Durchfall‡, Übelkeit‡, Erbrechen‡	Häufig
	Mundtrockenheit, Dyspepsie	Gelegentlich
Leber- und Gallener-krankungen	Erhöhung der Serum-Transaminasen (ALT, AST)	Häufig
	Hepatitis (einschließlich cholestatischer, hepatozellulärer und kombinierter Leberschäden).	Sehr selten

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes	Ausschlag‡	Häufig
	Bluterguss, Urtikaria, Pruritus	Gelegentlich
	Angioödem	Selten
	Erythema nodosum	Sehr selten
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen	Arthralgie, Myalgie einschließlich Muskelkrämpfe	Gelegentlich
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Fieber‡	Häufig
	Asthenie/Müdigkeit, Unwohlsein, Ödeme	Gelegentlich
*Häufigkeitskategorie: Definiert für jede Nebenwirkung nach der in der klinischen Studiendatenbank berichteten Häufigkeit: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), Selten (≥1/10.000 bis <1/1000), Sehr selten (<1/10.000). †Diese Nebenwirkung, die bei Patienten, die Montelukast erhielten, als "sehr häufig" berichtet wurde, trat in klinischen Studien bei Patienten, die Placebo erhielten, ebenso "sehr häufig" auf. ‡Diese Nebenwirkung, die bei Patienten, die Montelukast erhielten, als "häufig" berichtet wurde, trat in klinischen Studien bei Patienten, die Placebo erhielten, ebenso häufig auf.

FO 4.9 Überdosierung

Es liegen keine spezifischen Angaben zur Behandlung einer Überdosierung mit Montelukast vor. Bei Studien zu chronischem Asthma wurde Montelukast Patienten in Dosierungen von bis zu 200 mg/Tag über 22 Wochen bzw. in Kurzzeitstudien in Dosierungen von bis zu 900 mg/Tag ungefähr eine Woche lang ohne klinisch bedeutsame Nebenwirkungen verabreicht.

Nach Markteinführung und im Rahmen klinischer Studien wurde über akute Überdosierungen mit Montelukast berichtet.

Darunter waren Berichte über Erwachsene und Kinder, wobei eine Dosis eine Höhe von 1000 mg erreichte (ca. 61 mg/kg bei einem Kind im Alter von 42 Monaten). Die dabei beobachteten klinischen und Laborbefunde entsprachen bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen dem erwarteten Sicherheitsprofil. In den meisten Berichten von Überdosierungen wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen entsprachen dem Sicherheitsprofil von Montelukast und umfassten Bauchschmerzen, Schläfrigkeit, Durst, Kopfschmerzen, Erbrechen und psychomotorische Hyperaktivität.

Es ist nicht bekannt, ob Montelukast peritoneal- oder hämodialysierbar ist.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung, Leukotrienrezeptor-Antagonist

ATC-Code: R03D C03

Bei Cysteinyl-Leukotrienen (LTC4, LTD4, LTE4) handelt es sich um hoch wirksame entzündungsfördernde Eikosanoide, die von verschiedenen Zellen einschließlich Mastzellen und eosinophilen Granulozyten freigesetzt werden. Diese wichtigen asthmabegünstigenden Mediatoren binden an die Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptoren (CysLT). Der CysLT-Rezeptor Typ-1 (CysLT1) ist in den menschlichen Atemwegen (einschließlich der glatten Muskelzellen und Makrophagen der Atemwege) sowie auf anderen entzündungsfördernden Zellen (einschließlich Eosinophile und bestimmte myeloide Stammzellen) vorhanden. CysLTs wurden mit der Pathophysiologie von Asthma und allergischer Rhinitis in Beziehung gesetzt. Bei Asthma beinhalten die leukotrienvermittelten Wirkungen Verengung der Bronchien, Schleimsekretion, Gefäßpermeabilität und Anreicherung von eosinophilen Granulozyten. Bei allergischer Rhinitis werden CysLTs nach Allergenexposition aus der Nasenschleimhaut freigesetzt, sowohl in der Früh- wie auch Spätphase, und mit Symptomen der allergischen Rhinitis in Verbindung gebracht. Intranasale Provokation mit CysLTs erhöht nachweislich die Wegsamkeit der Nase und Symptome nasaler Obstruktion.

Montelukast ist eine oral wirksame Substanz, die mit hoher Affinität und Selektivität an CysLT1-Rezeptoren bindet. In klinischen Studien bewirkte bereits eine Dosis von 5 mg Montelukast eine Hemmung der durch inhaliertes LTD4 hervorgerufenen Bronchokonstriktion. Eine Bronchodilatation war innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme nachweisbar. Die bronchodilatierende Wirkung eines Beta-Agonisten erwies sich dabei als additiv zur Wirkung von Montelukast. Die Behandlung mit Montelukast konnte eine Hemmung sowohl der Früh- als auch der Spätphase der Bronchokonstriktion nach Allergenprovokation erzielen. Bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen bewirkte Montelukast im Vergleich zu Placebo eine Senkung der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut. In einer weiteren Studie kam es bei Behandlung mit Montelukast zu einer signifikanten Senkung der Eosinophilen in den Atemwegen (gemessen im Sputum) sowie im peripheren Blut bei verbesserter klinischer Asthmakontrolle.

In klinischen Studien bei Erwachsenen zeigte die Gabe von 10 mg Montelukast einmal täglich im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen im morgendlichen FEV₁(10,4 % vs 2,7 % Änderung vom Ausgangswert) und der maximalen exspiratorischen Atemflussrate (peak expiratory flow rate, PEFR) (24,5 l/min vs 3,3 l/min Änderung vom Ausgangswert) sowie eine signifikante Senkung des Gesamtbedarfs an Beta-Agonisten (-26,1 % vs -4,6 % Änderung vom Ausgangswert). Die Patienten beurteilten die Verbesserung der Asthmasymptomatik tagsüber und während der Nacht unter Montelukast als signifikant günstiger als unter Placebo.

Studien an Erwachsenen zeigten, dass durch Montelukast die klinische Wirkung von inhalativen Kortikoiden verstärkt wird (% Änderung zum Ausgangswert für inhalatives Beclometason in Kombination mit Montelukast vs. Beclometason für FEV1: 5,43 % vs 1,04 %; Bedarf an Beta-Agonisten: -8,70 % vs 2,64 %).

Verglichen mit inhalativem Beclometason (200 μg zweimal täglich über Inhalationshilfe) konnte für Montelukast ein initial rascheres Ansprechen auf die Therapie nachgewiesen werden, jedoch war der Therapieeffekt unter Beclometason über die gesamte zwölfwöchige Studiendauer im Durchschnitt größer (% Veränderung zum Ausgangswert für Montelukast vs. Beclometason für FEV₁: 7,49 % vs 13,3 %; Bedarf an Beta-Agonisten: -28,28 % vs -43,89 %). Allerdings erreichte im Vergleich zu Beclometason ein hoher Prozentsatz der mit Montelukast behandelten Patienten ähnliche klinische Resultate (z. B. erzielten 50 % der mit Beclometason und etwa 42 % der mit Montelukast behandelten Patienten eine Verbesserung des FEV₁von ca. 11% und mehr im Vergleich zum Ausgangswert).

Es wurde eine klinische Studie zur Evaluierung der Wirkung von Montelukast in der symptomatischen Behandlung der saisonalen allergischen Rhinitis bei Patienten ab 15 Jahre mit Asthma und gleichzeitig bestehender saisonaler allergischer Rhinitis durchgeführt. In dieser Studie wurde mit der einmal täglichen Gabe von Montelukast 10-mg-Tabletten im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung der täglichen Bewertung der Symptome der Rhinitis (Daily Rhinitis Symptoms Score) nachgewiesen. Der Daily Rhinitis Symptoms Score ist der Durchschnitt aus der Bewertung der Nasenbeschwerden am Tag (Mittelwert aus Nasenobstruktion, Rhinorrhoe, Niesen und Nasenjucken) und der Bewertung der nächtlichen Symptome (Mittelwert aus Nasenobstruktion beim Aufwachen, Einschlafschwierigkeiten und mehrmaligem Aufwachen in der Nacht). Die Gesamtbeurteilung bei allergischer Rhinitis durch Patienten und Ärzte war im Vergleich zu Placebo signifikant besser. Die Evaluierung der Wirkung bei Asthma war in dieser Studie keine primäre Zielsetzung.

In einer 8-wöchigen Studie mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 14 Jahre konnte unter der einmal täglichen Gabe von 5 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo die Atemfunktion signifikant verbessert werden (FEV₁8,71 % vs 4,16 % Änderung vom Ausgangswert; PEFR am Morgen 27,9 l/min vs 17,8 l/min Änderung vom Ausgangswert) und verminderter Bedarf an Beta-Agonist (-11,7 % vs +8,2 % Änderung vom Ausgangswert).

Eine signifikante Abnahme der belastungsinduzierten Bronchokonstriktion (exercise induced bronchoconstriction, EIB) zeigte eine 12-wöchige Studie bei Erwachsenen (maximale Senkung des FEV₁22,33 % unter Montelukast vs 32,40 % unter Placebo; Erholungszeit bis zum Erreichen von 5 % des Ausgangs-FEV₁44,22 min vs 60,64 min). Diese Wirkung blieb über die gesamte 12-wöchige Studiendauer unverändert bestehen.

Eine Reduktion der EIB konnte ebenso in einer Kurzzeitstudie an Kindern und Jugendlichen nachgewiesen werden (maximale Senkung des FEV₁ 18,27 % vs 26,11 %; Erholungszeit bis zum Erreichen von 5 % des Ausgangs-FEV₁17,76 min vs 27,98 min). Die Wirkung wurde in beiden Studien jeweils zum Ende des einmal täglichen Dosierungsintervalls nachgewiesen.

Bei Aspirin-sensitiven Asthmapatienten, die zusätzlich mit inhalativen und/oder oralen Kortikosteroiden therapiert wurden, konnte die Behandlung mit Montelukast eine signifikante Verbesserung der Asthmakontrolle im Vergleich zu Placebo erreichen (FEV₁8,55 % vs -1,74 % Änderung vom Ausgangswert und Senkung des Gesamtbedarfs an Beta-Agonisten -27,78 % vs 2,09 % Änderung vom Ausgangswert).

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Verabreichung wird Montelukast rasch resorbiert. Mit der 10-mg-Filmtablette werden mittlere Plasmaspitzenkonzentrationen (Cmax) bei nüchternen Erwachsenen 3 Stunden (Tmax) nach der Einnahme erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit liegt im Durchschnitt bei 64 %. Bioverfügbarkeit und Cmax bleiben von einer normalen Mahlzeit unbeeinflusst. Sicherheit und Wirksamkeit wurden in klinischen Studien nachgewiesen, in welchen die 10-mg-Filmtablette unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht wurde.

Mit der 5-mg-Kautablette wird Cmax bei nüchternen Erwachsenen innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme erreicht.

Die orale Bioverfügbarkeit liegt im Durchschnitt bei 73 % und verringert sich durch eine normale Mahlzeit auf 63 %.

Verteilung

Montelukast wird zu mehr als 99 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen von Montelukast beträgt im Steady-State durchschnittlich 8-11 Liter. Untersuchungen an Ratten mit radioaktiv markiertem Montelukast wiesen auf einen minimalen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke hin. Darüber hinaus waren die Konzentrationen an radioaktiv markiertem Material 24 Stunden nach der Gabe in allen anderen Geweben minimal.

Biotransformation

Montelukast wird extensiv metabolisiert. In Studien mit therapeutischen Dosen liegen im Steady-State die Plasmakonzentrationen der Metaboliten von Montelukast sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern und Jugendlichen unterhalb der Nachweisgrenze.

In-vitro-Untersuchungen an Mikrosomen der menschlichen Leber weisen auf eine Beteiligung von Cytochrom P450 3A4, 2A6 und 2C9 an der Metabolisierung von Montelukast hin. Auf Basis weiterer In-vitro-Ergebnisse an menschlichen Lebermikrosomen werden die Cytochrome P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 bzw. 2D6 bei therapeutischen Plasmakonzentrationen von Montelukast nicht gehemmt. Der Anteil der Metaboliten an der therapeutischen Wirkung von Montelukast ist minimal.

Elimination

Die Plasma-Clearance von Montelukast beträgt beim gesunden Erwachsenen durchschnittlich 45 ml/min. Nach einer oral verabreichten Dosis von radioaktiv markiertem Montelukast fanden sich 86 % der Radioaktivität in den über fünf Tage gesammelten Fäzes und <0,2 % im Urin wieder. Diese Ergebnisse und die geschätzte orale Bioverfügbarkeit von Montelukast weisen darauf hin, dass Montelukast und seine Metaboliten nahezu ausschließlich über die Galle ausgeschieden werden.

Besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Studien an Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Da Montelukast und seine

Metaboliten biliär ausgeschieden werden, ist nicht zu erwarten, dass bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung notwendig ist. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Montelukast vor.

Bei hohen Dosen von Montelukast (dem 20- bzw. 60fachen der für Erwachsene empfohlenen Dosis) war eine Senkung der Theophyllinkonzentration im Plasma zu beobachten. Die Wirkung wurde mit der empfohlenen Dosis von 10 mg täglich nicht beobachtet.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien wurden geringfügige Veränderungen in der klinischen Chemie von ALT, Glukose, Phosphat und Triglyzeriden im Serum beobachtet. Anzeichen der Toxizität bei Tieren waren vermehrter Speichelfluss, gastrointestinale Symptome, weiche Stühle und Störungen des Ionengleichgewichts. Dies wurde bei Dosierungen, die über dem 17fachen der systemischen Exposition bei klinischer Dosierung lagen, beobachtet. Bei Affen traten die Nebenwirkungen bei einer Dosis ab 150 mg/kg/Tag (dem >232fachen der systemischen Exposition bei klinischer Dosis) auf. Montelukast beeinträchtigte in tierexperimentellen Studien weder die Fertilität noch die Reproduktionsleistung bei einer systemischen Exposition, die diejenige einer therapeutischen Dosis um mehr als das 24fache übertraf. Bei einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten wurde bei einer Dosis von 200 mg/kg/Tag (dem >69fachen der systemischen Exposition bei therapeutischer Dosis) eine leichte Gewichtsverringerung bei den Jungtieren festgestellt. In Studien an Kaninchen wurde bei einer systemischen Exposition >24fachen einer therapeutischen Dosis häufiger eine unvollständige Ossifikation beobachtet als bei den unbehandelten Kontrolltieren. Bei Ratten wurden keine Abnormalitäten beobachtet. Es wurde gezeigt, dass Montelukast die Plazentaschranke passiert und bei Tieren in die Muttermilch übergeht.

Bei Mäusen und Ratten wurden nach einmaliger oraler Gabe von Montelukast-Natrium in Dosen bis zu 5000 mg/kg (15.000 mg/m²bei Mäusen bzw. 30.000 mg/m²bei Ratten) auch bei der höchsten untersuchten Dosis keine letalen Ausgänge beobachtet. Diese Dosis entspricht dem 25.000fachen der empfohlenen humanen Tagesdosis für Erwachsene (bezogen auf ein Körpergewicht von 50 kg).

Bei Untersuchungen an Mäusen mit UVA, UVB und sichtbaren Lichtspektren bei Dosen bis zu 500 mg/kg/Tag (das ca. >200fache basierend auf der systemischen Exposition) erwies sich Montelukast als nicht phototoxisch.

Montelukast wirkte bei Nagern weder bei In-vitro-noch In-vivo-Tests mutagen oder tumorerzeugend.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz

Hyprolose (5,0-16,0% Hydroxypropoxy-Gruppen) (E 463)

Hyprolose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug:

Hypromellose

Macrogol 6000

Titandioxid (E171)

Talkum

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

In Aluminium-Polyamid-PVC/Aluminium-Blisterpackungen verpackt.

Die Blisterpackungen sind in Packungen zu 1, 14, 20,28, 30, 50, 84 und 100 Filmtabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

LABORATORIOS CINFA, S.A.

Olaz-Chipi, 10. Polígono industrial Areta

31620 Huarte-Pamplona, Navarra

Spanien

F5 8. Zulassungsnummer

84607.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig