^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 77363.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Montelukast Glenmark Generics 4 mg Kautabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Kautablette enthält 4,2 mg Montelukast-Natrium, entsprechend 4 mg Montelukast.

Sonstiger Bestandteil: 1,2 mg Aspartam (E951) pro Kautablette .

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Weiße bis weißliche, 11 x 7,8 mm ovale, bikonvexe nicht-überzogene Kautablette, mit der Prägung „G“ auf der einen und „390“ auf der anderen Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Montelukast Glenmark Generics ist indiziert als Zusatztherapie bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren, die unter einem leichten bis mittelschweren chronischen Asthma leiden, die mit einem inhalativen Kortikosteroid nicht ausreichend behandelt und deren Asthma durch die bedarfsweise Anwendung von kurzwirksamen Beta-Sympathomimetika nicht ausreichend unter Kontrolle gebracht werden kann.

Montelukast Glenmark Generics kann auch eine Behandlungsalternative zu niedrig dosierten inhalativen Kortikosteroiden bei Patienten im Alter von 2 bis

5 Jahren mit leichtem chronischen Asthma sein, die in letzter Zeit keine schweren Asthmaanfälle hatten, die mit oralen Kortikosteroiden behandelt werden mussten und nachweislich nicht in der Lage sind, inhalative Kortikosteroide anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Außerdem kann Montelukast Glenmark Generics bei Patienten ab einem Alter von 2 Jahren zur Asthmaprophylaxe eingesetzt werden, bei denen die vorherrschende Komponente eine durch körperliche Belastung ausgelöste Bronchokonstriktion darstellt.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dieses Arzneimittel muss dem Kind unter Aufsicht eines Erwachsenen verabreicht werden. Die Dosierung für Kinder im Alter von 2-5 Jahren beträgt eine 4 mg Kautablette täglich am Abend. Montelukast Glenmark Generics 4 mg Kautabletten müssen 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Innerhalb dieser Altersgruppe ist keine Dosisanpassung erforderlich. Montelukast Glenmark Generics 4 mg Kautabletten werden für Kinder unter 2 Jahren nicht empfohlen.

Allgemeine Empfehlungen

Die therapeutische Wirkung von Montelukast auf die Kontrolle der Asthmasymptomatik setzt bereits nach einem Tag ein. Patienten sind anzuweisen, die Therapie mit Montelukast sowohl bei Beschwerdefreiheit als auch während einer Verschlechterung der Asthmasymptomatik fortzusetzen.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung muss keine Dosisanpassung vorgenommen werden. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Die Dosierung ist für männliche und weibliche Patienten gleich.

Montelukast als Behandlungsalternative zu niedrig dosierten inhalativen Kortikosteroiden bei leichtem persistierenden Asthma

Montelukast wird nicht als Monotherapie bei Patienten mit mittelgradigem chronischem Asthma empfohlen. Die Anwendung von Montelukast als Behandlungsalternative zu niedrig dosierten inhalativen Kortikosteroiden bei Kindern mit leichtem chronischen Asthma sollte nur für Patienten in Betracht gezogen werden, die in letzter Zeit keine schweren Asthmaanfälle hatten, die mit oralen Kortikosteroiden behandelt werden mussten und nachweislich nicht imstande sind, inhalative Kortikosteroide anzuwenden (siehe Abschnitt 4.1). Leichtes chronisches Asthma ist definiert als Asthmasymptome, die häufiger als einmal pro Woche, aber seltener als einmal pro Tag, mit Beschwerden in der Nacht öfter als zweimal pro Monat, aber seltener als einmal pro Woche, wobei die Lungenfunktion zwischen den Episoden normal ist, auftreten. Lassen sich die Asthmabeschwerden bis zur nächsten Kontrolluntersuchung (normalerweise innerhalb eines Monats) nicht zufriedenstellend beherrschen, sollte die Notwendigkeit einer zusätzlichen oder anderen entzündungshemmenden Therapie auf Basis des für die Asthmatherapie empfohlenen Stufenschemas geprüft werden. Die Wirksamkeit der Asthmabehandlung sollte in regelmäßigen Abständen überprüft werden.

Montelukast als Asthmaprophylaxe bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren, bei denen belastungsinduzierte Bronchokonstriktion die vorherrschende Komponente darstellt

Bei Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren kann eine belastungsinduzierte Bronchokonstriktion die vorherrschende Manifestation des chronischen Asthmas sein und eine Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden erfordern. Der Effekt von Montelukast ist nach 2- bis 4-wöchiger Behandlung zu bewerten. Bei nicht zufriedenstellendem Ansprechen auf die Therapie ist eine zusätzliche oder alternative Therapie zu erwägen.

Therapie mit Montelukast in Verbindung mit anderen Behandlungsformen bei Asthma

Wenn Montelukast als Zusatztherapie bei Patienten mit inhalativen Kortikosteroiden angewendet wird, darf ein inhalatives Kortikosteroid nicht abrupt durch Montelukast ersetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

10 mg-Filmtabletten stehen für Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren zur Verfügung.

5 mg-Kautabletten stehen für Kinder im Alter von 6-14 Jahren zur Verfügung.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten sollten angewiesen werden, orales Montelukast niemals zur Behandlung eines akuten Asthmaanfalls einzusetzen. Patienten sollten für diesen Fall eine geeignete Notfallmedikation stets mit sich führen. Bei Auftreten eines akuten Asthmaanfalls sollte ein kurzwirksamer inhalativer Beta-Agonist angewendet werden. Falls der Patient diesen häufiger als üblich anwenden muss, sollte er sobald wie möglich einen Arzt aufsuchen.

Ein inhalatives oder orales Kortikosteroid sollte nicht abrupt durch Montelukast ersetzt werden.

Es liegen keine Daten vor, die belegen, dass bei gleichzeitiger Gabe von Montelukast orale Kortikosteroide reduziert werden können.

In seltenen Fällen kann bei Patienten unter der Therapie mit Antiasthmatika, einschließlich Montelukast, eine systemische Eosinophilie, manchmal mit klinischen Anzeichen einer Vaskulitis wie bei dem Churg-Strauss-Syndrom, auftreten, einem Krankheitsbild, das häufig mit systemischen Steroiden behandelt wird. Diese Fälle waren im Regelfall, jedoch nicht ausschließlich, mit einer Reduktion oder dem Absetzen einer oralen Kortikosteroidtherapie assoziiert. Die Möglichkeit eines Zusammenhangs zwischen Leukotrien-Rezeptorantagonisten und dem Auftreten eines Churg-Strauss-Syndroms kann weder ausgeschlossen noch bestätigt werden. Ärzte müssen bei ihren Patienten sorgfältig auf das Auftreten einer Eosinophilie, eines vaskulitischen Exanthems, eine Verschlechterung der pulmonalen Symptomatik, kardiale Komplikationen und/oder Neuropathien achten. Patienten, die diese Symptome entwickeln, müssen erneut untersucht und ihre Therapie neu überprüft werden.

Montelukast Glenmark Generics enthält Aspartam, als Qelle für Phenylalanin (1,20 mg/Tablette) und kann schädlich sein für Kinder mit Phenylketonurie.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Montelukast kann zusammen mit routinemäßig zur Prophylaxe und Dauerbehandlung von Asthma eingesetzten Therapien angewandt werden. In Arzneimittel-Interaktionsstudien hatte die empfohlene therapeutische Dosis von Montelukast keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik folgender Substanzen: Theophyllin, Prednison, Prednisolon, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Norethindron 35/1), Terfenadin, Digoxin und Warfarin.

Die für Montelukast errechnete Fläche unterhalb der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) war bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenobarbital um ca. 40 % vermindert. Da Montelukast durch Cytochrom P450 (CYP3A4) metabolisiert wird, ist Vorsicht vor allem bei Kindern geboten, wenn Montelukast gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben wird, die die Aktivität von CYP3A4 induzieren wie Phenytoin, Phenobarbital und Rifampicin.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Montelukast ein potenter CYP2C8-Inhibitor ist. Daten einer klinischen Arzneimittel-Interaktionsstudie mit Montelukast und Rosiglitazon (ein repräsentatives Testsubstrat für vorwiegend über CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel) zeigten jedoch, dass Montelukast CYP2C8 in vivonicht hemmt. Daher wird nicht erwartet, dass Montelukast deutlich den Metabolismus von Arzneimitteln verändert, die über dieses Enzym metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid).

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung während der Schwangerschaft

Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten im Hinblick auf die Schwangerschaft oder die embryonale/fötale Entwicklung keine schädigenden Wirkungen.

Begrenzte Daten aus den verfügbaren Datenbanken über Schwangerschaften legen keinen Kausalzusammenhang zwischen der Einnahme von Montelukast und Missbildungen (z. B. Gliedmaßendefekte) nahe, die im Rahmen der weltweiten Erfahrungen nach Markteinführung selten berichtet wurden.

Montelukast darf nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden, es sei denn, es ist zwingend notwendig.

Anwendung während der Stillzeit

Untersuchungen an Ratten zeigten, dass Montelukast in die Milch abgegeben wird (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Montelukast in die menschliche Muttermilch abgegeben wird.

Montelukast darf während der Stillzeit nicht eingenommen werden, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings berichteten Patienten in sehr seltenen Fällen über Benommenheit und Schwindel (siehe Abschnitt 4.8).

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Montelukast wurde in klinischen Studien wie folgt untersucht:

• • 10 mg-Filmtabletten bei ca. 4000 Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren

  • 5 mg-Kautabletten bei ca. 1750 pädiatrischen Patienten zwischen 6 bis 14 Jahren

• 4 mg-Kautabletten bei 851 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren.

In klinischen Studien traten folgende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen bei Asthmapatienten, die mit Montelukast behandelt wurden, häufig ( 1/100,

< 1/10) und mit einer größeren Inzidenz als unter Placebo auf:

Systemorganklasse	Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahre (zwei 12-wöchige Studien; n=795)	Pädiatrische Patienten 6-14 Jahre (eine 8-wöchige Studie; n=201) (zwei 56-wöchige Studien; n=616)	Pädiatrische Patienten 2-5 Jahre (eine 12-wöchige Studie; n=461) (eine 48-wöchige Studie; n=278)
Erkrankungen des Nervensystms	Kopfschmerzen	Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Bauchschmerzen		Bauchschmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort			Durst

In den Verlängerungsphasen klinischer Prüfungen mit einer reduzierten Patientenzahl für die Dauer von bis zu 2 Jahren bei Erwachsenen und bis zu

12 Monaten bei pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 14 Jahren kam es zu keiner Änderung des Sicherheitsprofils.

Insgesamt wurden 502 Kinder zwischen 2 und 5 Jahren mindestens 3 Monate, 338 Kinder mindestens 6 Monate oder länger und 534 Kinder mindestens

12 Monate mit Montelukast behandelt. Das Sicherheitsprofil änderte sich auch bei diesen Patienten nicht.

Erfahrungen nach Markteinführung

Nach Markteinführung gemeldete Nebenwirkungen werden untenstehend, unterteilt nach Systemorganklassen und spezifischer Nebenwirkung aufgelistet. Die Häufigkeit der aufgetretenen Ereignisse wurde auf Grundlage der relevanten klinischen Studien geschätzt.

Systemorganklasse	Bezeichnung der Nebenwirkung	Häufigkeit *
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen der oberen Atemwege †	Sehr häufig
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Erhöhte Blutungsneigung	Selten
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie	Gelegentlich
	eosinophile Leberinfiltrate	Sehr selten
Psychiatrische Erkrankungen	Auffälligkeiten beim Träumen einschließlich Alpträume, Schlaflosigkeit, Schlafwandeln, Reizbarkeit, Angst, Ruhelosigkeit, Agitation einschließlich aggressivem Verhalten oder feindseligem Verhalten, Depressionen	Gelegentlich
	Tremor	Selten
	Halluzinationen, suizidales Denken und Verhalten (Suizidalität)	Sehr selten
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel, Benommenheit, Parästhesien / Hypästhesie, Krampfanfälle	Gelegentlich
Herzerkrankungen	Palpitationen	Selten
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Epistaxis	Selten
	Churg-Strauss-Syndrom (CSS) (siehe Abschnitt 4.4)	Sehr selten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Durchfall ‡, Übelkeit ‡,Erbrechen ‡	Häufig
	Mundtrockenheit, Dyspepsie	Gelegentlich
Leber- und Gallenerkrankungen	Erhöhung der Serum-Transaminasen (ALT, AST)	Häufig
	Hepatitis (einschließlich cholestatischer, hepatozellulärer, und Mixed-Muster Leberschäden).	Sehr selten
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes	Ausschlag ‡	Häufig
	Bluterguss, Urtikaria, Pruritus	Gelegentlich
	Angioödem	Selten
	Erythema nodosum	Sehr selten
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen	Arthralgie, Myalgie einschließlich Muskelkrämpfe	Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Fieber ‡	Häufig
	Schwäche/Müdigkeit, Unwohlsein, Ödeme	Gelegentlich
* Häufigkeitsangabe: definiert für jede Nebenwirkung, die in der Datenbank zu klinischen Studien gemeldet ist: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000). † Diese Nebenwirkung wurde sehr häufig bei Patienten berichtet, die Montelukast erhielten, und auch sehr häufig bei Patienten, die Placebo in klinischen Studien erhielten. ‡ Diese Nebenwirkung wurde häufig bei Patienten berichtet, die Montelukast erhielten, und auch häufig bei Patienten, die Placebo in klinischen Studien erhielten.

FO 4.9 Überdosierung

Es gibt keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosierung mit Montelukast. In Studien mit chronischen Asthmapatienten wurde Montelukast in Dosierungen von bis zu 200 mg/Tag über einen Zeitraum von

22 Wochen verabreicht. Im Rahmen von Kurzzeitstudien erhielten Patienten bis zu 900 mg/Tag über den Zeitraum von ca. einer Woche ohne dass hierbei klinisch relevanteNebenwirkungen zu beobachten waren.

Es liegen Berichte über akute Überdosierungen mit Montelukast nach Markteinführung und aus klinischen Studien vor. Darunter finden sich Berichte über Erwachsene und Kinder mit einer Überdosierung von bis zu 1000 mg

(ca. 61 mg/kg bei einem 42 Monate alten Kind). Die beobachteten klinischen Befunde und Laborbefunde entsprachen dem Sicherheitsprofil bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten. In den meisten Berichten zur Überdosierung wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

Symptome:
Die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen waren konsistent mit dem Sicherheitsprofil von Montelukast und umfassten Bauchschmerzen, Schläfrigkeit, Durst, Kopfschmerzen, Erbrechen und psychomotorische Hyperaktivität.

Behandlung:
Es ist nicht bekannt, ob Montelukast peritoneal- oder hämodialysierbar ist.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel bei obstruktiven Atemwegs­erkrankungen zur systemischen Anwendung, Leukotrienrezeptor-Antagonist

ATC-Code: RO3D CO3

Bei Cysteinyl-Leukotrienen (LTC₄, LTD₄, LTE₄) handelt es sich um wirksame,

u. a. von Mastzellen und eosinophilen Granulozyten freigesetzte, entzündungsfördernde Eikosanoide. Diese wichtigen asthmabegünstigenden Mediatoren binden an die in den Atemwegen des Menschen vorhandenen Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptoren (CysLT) und bewirken dort u. a. eine Verengung der Bronchien, Schleimsekretion, Gefäßpermeabilität und Anreicherung von eosinophilen Granulozyten.

Bei Montelukast handelt es sich um eine oral wirksame Substanz, die mit hoher Affinität und Selektivität an CysLT₁-Rezeptoren bindet. In klinischen Studien bewirkte bereits eine Dosis von 5 mg Montelukast eine Hemmung der durch inhaliertes LTD₄hervorgerufenen Bronchokonstriktion. Nach oraler Gabe war eine Bronchodilatation innerhalb von 2 Stunden nachweisbar. Hierbei handelt es sich um einen zur bronchospasmolytischen Wirkung von Beta-Agonisten additiven Effekt. Unter der Therapie mit Montelukast konnte eine Hemmung sowohl der Früh- als auch Spätreaktion nach Allergenprovokation erzielt werden. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern bewirkte Montelukast im Vergleich zu Placebo-Präparaten eine Senkung der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut. In einer weiteren Studie war unter der Behandlung mit Montelukast eine signifikante Reduktion der eosinophilen Granulozyten in den Atemwegen (gemessen im Sputum) und im peripheren Blut und eine gleichzeitige Verbesserung der klinischen Asthmakontrolle zu sehen.

In klinischen Prüfungen an Erwachsenen konnte unter der einmal täglichen Gabe von 10 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung folgender Parameter erzielt werden: forciertes exspiratorisches Volumen (FEV₁) am Morgen (10,4 % vs. 2,7 % Veränderung zum Ausgangswert), morgendlicher Peak-Flow-Wert (PEF) (24,5 l/min vs. 3,3 l/min Veränderung zum Ausgangswert) sowie eine signifikante Senkung des Bedarfs an Beta-Agonisten (-26,1 % vs. -4,6 % Veränderung zum Ausgangswert). Zudem beurteilten die Patienten die Verbesserung der Asthmasymptomatik tagsüber und während der Nacht unter Montelukast signifikant günstiger als unter Placebo.

In Studien an Erwachsenen konnte gezeigt werden, dass unter Montelukast die klinische Wirkung von inhalativen Kortikoiden verstärkt werden kann (% Verän-derung zum Ausgangswert für inhalatives Beclometason in Kombination mit Montelukast vs. Beclometason für FEV₁: 5,43 % vs. 1,04 % bzw. Bedarf an Beta-Agonisten: -8,70 % vs. 2,64 %). Verglichen mit inhalativem Beclometason (200 µg zweimal täglich mittels Inhalationshilfe) konnte für Montelukast zwar ein anfänglich rascheres Ansprechen auf die Therapie nachgewiesen werden, jedoch war der Therapieeffekt unter Beclometason über die gesamte zwölfwöchige Studiendauer im Durchschnitt größer (% Veränderung zum Ausgangswert für Montelukast vs. Beclometason für FEV₁: 7,49 % vs. 13,3 % bzw. Bedarf an Beta-Agonisten: -28,28 % vs. –43,89 %). Allerdings erreichte ein hoher Prozentsatz der mit Montelukast behandelten Patienten ähnliche klinische Resultate wie die mit Beclometason behandelten Patienten. So erzielten 50 % der mit Beclometason und 42 % der mit Montelukast behandelten Patienten im Vergleich zum Ausgangswert eine Verbesserung des FEV₁von ca. 11 % und mehr.

In einer zwölfwöchigen placebokontrollierten Studie an Kindern im Alter von

2 bis 5 Jahren führte die Gabe von 4 mg Montelukast einmal täglich im Vergleich zu Placebo zur Verbesserung Asthmakontrolle, unabhängig von einer Controller-Begleittherapie (Kortikosteroide oder Natriumcromoglykat inhalativ bzw. mittels Vernebler). Sechzig Prozent der Patienten erhielten keine Controller-Therapie. Montelukast verbesserte im Vergleich zu Placebo die Asthmasymptomatik am Tag (Husten, pfeifende Atemgeräusche, erschwerte Atmung und Einschränkung der Aktivität). Ebenso führte Montelukast im Vergleich zu Placebo zur Senkung des bedarfsgesteuerten Verbrauchs an Beta-Agonisten und der Anwendung von Kortikosteroiden als Notfallmedikation bei einer Verschlechterung des Asthmas. Patienten, die mit Montelukast behandelt wurden, hatten mehr Tage ohne Asthmabeschwerden als Patienten, die Placebo erhielten. Ein Behandlungseffekt trat bereits nach der ersten Gabe ein.

In einer zwölfmonatigen, placebokontrollierten Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren mit leichtem Asthma und episodischen Exazerbationen führte die Gabe von 4 mg Montelukast einmal täglich im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten (p ≤ 0,001) Senkung der jährlichen Rate von Asthma-Exazerbationsepisoden (EE) (1,60 EE vs. 2,34 EE),

[EE definiert als ≥ 3 aufeinander folgende Tage mit tagsüber auftretenden Symptomen, die eine Anwendung von Beta-Agonisten oder Kortikosteroiden (oral oder inhalativ) oder eine stationäre Behandlung wegen Asthma erforderlich machten]. Die prozentuale Senkung der jährlichen Rate von EE betrug 31,9 % (95 %-KI 16,9, 44,1).

Im Rahmen einer achtwöchigen klinischen Studie an Kindern zwischen 6 und 14 Jahren konnte unter der einmal täglichen Gabe von 5 mg Montelukast im Vergleich zum Placebo eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (FEV₁: 8,71 % vs. 4,16 % Veränderung zum Ausgangswert, des morgendlichen PEF: 27,9 l/min vs. 17,8 l/min Veränderung zum Ausgangswert) und eine Senkung des Bedarfs an Beta-Agonisten (-11,7 % vs. +8,2 % Veränderung zum Ausgangswert) erzielt werden.

In einer zwölfmonatigen, placebokontrollierten Studie mit pädiatrischen Patienten von 6 bis 14 Jahren mit leichtem chronischen Asthma, in der die Wirksamkeit von Montelukast mit inhalativem Fluticason zur Asthmakontrolle verglichen wurde, erwies sich Montelukast im Hinblick auf die Steigerung des Prozentsatzes der Tage, an denen keine Notfallmedikation benötigt wurde (primärer Endpunkt), gegenüber Fluticason als nicht unterlegen. Im Durchschnitt wurde der Prozentsatz der Tage, an denen keine Notfallmedikation benötigt wurde, über den zwölfmonatigen Behandlungszeitraum hinweg in der Montelukast-Gruppe von 61,6 auf 84,0 und in der Fluticason-Gruppe von 60,9 zu 86,7 gesteigert. Der Unterschied zwischen den Gruppen war in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte (LS [Least Square] means] für die Steigerung des Prozentsatzes der Tage ohne Notfallmedikation statistisch signifikant (-2,8 bei einem 95 %-KI von -4,7, 0,9), lag jedoch innerhalb der vordefinierten Grenzen für klinische Nicht-Unterlegenheit. Sowohl Montelukast als auch Fluticason bewirkten über den zwölfmonatigen Behandlungszeitraum hinweg außerdem eine Besserung der sekundären Variablen der Asthmakontrolle:

• Das FEV₁ erhöhte sich in der Montelukast-Gruppe von 1,83 l auf 2,09 l und in der Fluticason-Gruppe von 1,85 l auf 2,14 l. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf den adjustierten Mittelwert der FEV₁-Erhöhung lag bei -0,02 l (95 %-KI: -0,06, 0,2). Der mittlere Anstieg in % des FEV₁-Sollwertes gegenüber Studienbeginn betrug 0,6 % unter Montelukast und 2,7 % unter Fluticason. Der Unterschied in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte für die Veränderung in % des FEV₁-Sollwertes gegenüber Studienbeginn betrug -2,2 % (95 %-KI: -3,6, 4,5).

• Der Prozentsatz der Tage mit Anwendung von Beta-Agonisten sank von 38,0 auf 15,4 in der Montelukast-Gruppe und von 38,5 auf 12,8 in der Fluticason-Gruppe. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf den adjustierten Mittelwert für den Prozentsatz der Tage mit Anwendung von Beta-Agonisten betrug 2,7 (95 %-KI: 0,9, 4,5).

• Der prozentuale Anteil der Patienten mit Asthmaanfällen (Asthmaanfall definiert als eine Phase sich verschlechternden Asthmas, die eine Behandlung mit oralen Steroiden, eine ungeplante Arztkonsultation, eine Inanspruchnahme des Notdienstes oder eine stationäre Behandlung erforderlich macht) betrug 32,2 in der Montelukast-Gruppe und 25,6 in der Fluticason-Gruppe; die Odds Ratio (95 %-KI) war signifikant und entsprach 1,38 (1,04, 1,84)

• Der prozentuale Anteil der Patienten mit systemischer (vorwiegend oraler) Anwendung von Kortikosteroiden während der Studiendauer betrug 17,8 % unter Montelukast und 10,5 % unter Fluticason. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte lag bei 7,3 % (95 %-KI: 2,9, 11,7)

In einer zwölfwöchigen Studie an Erwachsenen war eine signifikante Reduktion der belastungsinduzierten Bronchokonstriktion (exercise induced bronchoconstriction, EIB) nachweisbar (maximaler Abfall des FEV₁: 22,33 % unter Montelukast vs. 32,40 % unter Placebo; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des FEV₁vor Belastung: 44,22 min vs. 60,64 min). Dieser Effekt blieb über die gesamte zwölfwöchige Studiendauer unverändert bestehen. Eine Reduktion der EIB konnte ebenso in einer Kurzzeitstudie an Kindern zwischen 6 und 14 Jahren nachgewiesen werden (maximaler Abfall des FEV₁: 18,27 % vs. 26,11 %; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des FEV₁vor Belastung: 17,76 min vs. 27,98 min). Die Messung erfolgte in beiden Studien jeweils zum Ende des einmal täglichen Dosierungsintervalls.

Bei gegenüber Acetylsalicylsäure sensitiven Asthmapatienten, die zusätzlich mit inhalativen und/oder oralen Kortikoiden behandelt wurden, konnte unter der Therapie mit Montelukast eine signifikante Verbesserung asthmaspezifischer Zielkriterien im Vergleich zu Placebo erreicht werden (FEV₁: 8,55 % vs. –1,74 % Veränderung zum Ausgangswert und Senkung des Bedarfs an Beta-Agonisten: -27,78 % vs. 2,09 % Veränderung zum Ausgangswert).

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach Einnahme wird Montelukast schnell resorbiert. Für die 10 mg-Filmtablette wird der mittlere Plasmaspitzenspiegel (C_max) bei nüchternen Erwachsenen

3 Stunden (T_max) nach der Einnahme erreicht. Die bei durchschnittlich 64 % liegende orale Bioverfügbarkeit und C_max bleiben von einer Standardmahlzeit unbeeinflusst. In klinischen Prüfungen, die dem Nachweis der Wirksamkeit und der Unbedenklichkeit bzw. Verträglichkeit dienten, wurde die 10 mg-Filmtablette unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.

Für die 5 mg-Kautablette wird C_maxbei nüchternen Erwachsenen innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei 73 % und sinkt durch eine Standardmahlzeit auf 63 %.

Nach Gabe der der 4 mg-Kautablette an Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren im nüchternen Zustand wird C_maxinnerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. C_maxliegt im Mittel 66 % höher, C_min im Mittel dagegen niedriger als bei Erwachsenen nach Einnahme der 10 mg-Filmtablette.

Verteilung

Montelukast liegt zu mehr als 99 % an Plasmaeiweiß gebunden vor. Das Verteilungsvolumen von Montelukast beträgt im Steady State durchschnittlich

8-11 l. Untersuchungen an Ratten mit radioaktiv markiertem Montelukast wiesen auf einen minimalen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke hin. Darüber hinaus waren die Konzentrationen an radioaktiv markiertem Material 24 Stunden nach der Verabreichung in allen anderen Geweben minimal.

Biotransformation

Montelukast wird stark metabolisiert. In Studien mit therapeutischen Dosen sind die Plasmakonzentrationen der Metaboliten von Montelukast im Steady State bei Erwachsenen und Kindern nicht nachweisbar.

In-vitro-Studien an Mikrosomen der menschlichen Leber weisen darauf hin, dass Cytochrom P450 3A4, 2A6 und 2C9 an der Metabolisierung von Montelukast beteiligt sind. Weitere in-vitro-Ergebnisse aus Mikrosomen der menschlichen Leber zeigen, dass therapeutische Plasmakonzentrationen von Montelukast nicht Cytochrom P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 oder 2D6 hemmen. Der Anteil der Metaboliten an der therapeutischen Wirkung von Montelukast ist minimal.

Elimination

Die Plasma-Clearance von Montelukast beträgt bei gesunden Erwachsenen im Mittel 45 ml/min. Nach einer oral verabreichten Dosis von radioaktiv markiertem Montelukast wurden 86 % der Radioaktivität in den fünf Tage lang gesammelten Fäzes und <0,2 % im Urin wiedergefunden. Diese Ergebnisse und die Abschätzung der oralen Bioverfügbarkeit von Montelukast sprechen dafür, dass Montelukast und seine Metaboliten nahezu ausschließlich über die Galle ausgeschieden werden.

Charakteristika bei Patienten

Es ist keine Dosisanpassung für ältere Menschen oder Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung notwendig. Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht durchgeführt. Da Montelukast und seine Metaboliten biliär ausgeschieden werden, ist keine Dosisanpassung notwendig, was bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion notwendig wäre. Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Montelukast bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vor (Child-Pugh-Score > 9).

Bei hohen Dosierungen von Montelukast (20- und 60-fache der empfohlenen Dosis für Erwachsene) wurde eine Abnahme der Theophyllin-Plasmakonzentration beobachtet. Dieser Effekt war nicht in der empfohlenen Dosis von 10 mg einmal täglich zu sehen.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien wurden geringfügige Laborwertveränderungen von ALT, Glukose, Phosphat und Triglyzeriden im Serum beobachtet. Diese waren reversibel. Bei Tieren traten als Zeichen der toxischen Wirkung vermehrter Speichelfluss, Magen-Darm-Symptome, weicher Stuhlgang und Störungen des Ionengleichgewichts auf. Dies wurde bei Dosierungen, die über dem 17-fachen der systemischen Exposition der klinischen Dosis lagen, beobachtet. Bei Affen traten diese Nebenwirkungen bei einer Dosierung von 150 mg/kg/Tag (entsprechend dem > 232-fachen der systemischen Exposition der therapeutischen Dosis) auf.

Montelukast beeinträchtigte in tierexperimentellen Studien weder die Fruchtbarkeit noch die Fortpflanzungsleistung bei einer systemischen Exposition, die diejenige einer therapeutischen Dosis um mehr als das

24-fache übertraf. Bei den Jungtieren wurde in der Studie zum Einfluss auf die Fruchtbarkeit von weiblichen Ratten eine leichte Gewichtsabnahme festgestellt. Dabei betrug die Dosis 200 mg/kg/Tag (> 69-fache der systemischen Exposition einer therapeutischen Dosis). In Studien an Kaninchen wurde häufiger eine unvollständige Verknöcherung beobachtet als bei den unbehandelten Kontrolltieren. Die systemische Exposition lag dabei über dem 24-fachen einer therapeutischen Dosis. Bei Ratten wurden keine Abnormalitäten beobachtet. Es wurde gezeigt, dass Montelukast die Plazentaschranke passiert und in die Muttermilch bei Tieren übergeht.

Bei Mäusen und Ratten wurden nach oraler Einmalgabe von Montelukast-Natrium in einer Dosierung von bis zu 5.000 mg/kg KG (15.000 mg/m²KOF bei Mäusen bzw. 30.000 mg/m²KOF bei Ratten) auch bei der höchsten geprüften Dosis keine letalen Ausgänge beobachtet. Diese Dosis entsprach dem

25.000-fachen der empfohlenen humantherapeutischen Tagesdosis für Erwachsene (bei einem Körpergewicht von 50 kg).

Montelukast erwies sich bei Mäusen als nicht phototoxisch für UVA, UVB oder sichtbare Lichtspektren in Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag (ca. > 200-fach basierend auf der systemischen Exposition).

Montelukast wirkte weder in In-vitro-und In–vivo-Tests mutagen, noch induzierte es bei Nagetieren Tumore.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E 421)

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose (E463)

Croscarmellose-Natrium

Kirsch-Aroma, sprühgetrocknet, FL SD 594, Virginia Dare Extract Co., Inc.

Aspartam (E951)

Magnesiumstearat

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

36 Monate

Nach Anbruch: 30 Tage

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Behältnis mit kindersicherem Polypropylenverschluss, enthält auch Silicagel als Trockenmittel, in einer Faltschachtel.

Packungsgrößen: 20 Kautabletten

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Glenmark Generics (Europe) Limited

Laxmi House, 2B Draycott Avenue

Kenton, Harrow, Middlesex, HA3 0BU

Vereinigtes Königreich

Mitvertrieb:

Glenmark Arzneimittel GmbH

Industriestr. 31

82194 Gröbenzell

F5 8. Zulassungsnummer

77363.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

…

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig