^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 84265.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Montelukast Synthon 10 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält Montelukast-Natrium, entsprechend 10 mg Montelukast.

Sonstiger Bestandteil: 89,3 mg Lactose-Monohydrat pro Tablette

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Die 10 mg-Filmtabletten sind hellgelbe bis beigfarbene, runde, bikonvexe

Tabletten mit der Prägung “M9UT” und „10“ auf einer Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Montelukast Synthon 10 mg Filmtabletten werden angewendet als Zusatzbehandlung bei Patienten, die unter einem leichten bis mittelgradigen persistierenden Asthma leiden, das mit einem inhalativen Kortikoid nicht ausreichend behandelt und das durch die bedarfsweise Anwendung von kurz wirksamen β-Sympathomimetika nicht ausreichend unter Kontrolle gebracht werden kann. Bei den Asthmapatienten, bei denen Montelukast zur Asthmabehandlung angewendet wird, kann es auch eine Verbesserung der Symptome von saisonaler allergischer Rhinitis bewirken.

Außerdem können Montelukast Synthon 10 mg Filmtabletten zur Vorbeugung von Belastungsasthma eingesetzt werden, dessen überwiegende Komponente die durch körperliche Belastung ausgelöste Bronchokonstriktion darstellt.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Dosierung für Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren mit Asthma oder mit Asthma und gleichzeitig auftretender saisonaler allergischer Rhinitis beträgt eine 10 mg-Filmtablette täglich am Abend.

Allgemeine Hinweise

Die therapeutische Wirkung von Montelukast Synthon auf die Asthmasymptomatik setzt bereits nach einem Tag ein. Montelukast Synthon kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Patienten sind anzuweisen, die Therapie mit Montelukast Synthon sowohl bei Beschwerdefreiheit als auch während einer Verschlechterung der Asthmasymptomatik fortzusetzen.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz müssen keine Dosisanpassungen vorgenommen werden. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Die Dosierung ist für männliche und weibliche Patienten gleich.

Montelukast Synthon 10 mg Filmtabletten sollten nicht mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden, die den gleichen Wirkstoff Montelukast enthalten.

Montelukast Synthon und andere Behandlungsformen bei Asthma

Montelukast kann zusätzlich zu einer bereits bestehenden Behandlung hinzugefügt werden.

Inhalative Kortikosteroide

Die Behandlung mit Montelukast kann zusätzlich erfolgen, wenn andere Arzneimittel, wie z. B. inhalative Kortikosteroide das Asthma nur unzureichend kontrollieren. Montelukast sollte nicht als Ersatz für inhalative Kortikosteroide eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4)

5 mg-Kautabletten sind für Kinder im Alter von 6-14 Jahren erhältlich.

4 mg-Kautabletten sind für Kinder im Alter von 2-5 Jahren erhältlich.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Patienten sind anzuweisen, orales Montelukast niemals zur Behandlung eines akuten Asthmaanfalls einzusetzen. Die Patienten sollten eine geeignete Notfallmedikation stets mit sich führen. Bei Auftreten eines Asthmaanfalls sollte ein kurz wirksamerinhalativer β-Agonist angewendet werden. Falls der Patient diesen häufiger als üblich anwenden muss, sollte er so bald wie möglich seinen Arzt aufsuchen.

Von einem inhalativen oder oralen Kortikoid soll nicht abrupt ersatzweise auf Montelukast umgestellt werden. Es liegen keine Daten vor, die belegen, dass unter der zusätzlichen Therapie mit Montelukast orale Kortikosteroide reduziert werden können.

In seltenen Fällen kann bei Patienten unter der Therapie mit Antiasthmatika, einschließlich Montelukast, eine systemische Eosinophilie, manchmal mit klinischen Zeichen einer Vaskulitis wie bei Churg-Strauss-Syndrom auftreten, ein Krankheitsbild, das häufig mit systemischen Steroiden behandelt wird. Diese Fälle waren im Regelfall, aber nicht immer, mit der Reduktion oder dem Absetzen einer oralen Kortikoidtherapie assoziiert. Die Möglichkeit, dass Leukotrien-Rezeptorantagonisten mit dem Auftreten eines Churg-Strauss-Syndroms in Verbindung stehen können, kann weder ausgeschlossen noch bestätigt werden. Ärzte sollten bei ihren Patienten sorgfältig auf das Auftreten einer Eosinophilie, eines vaskulären Exanthems, Verschlechterung der pulmonalen Symptomatik, kardialer Komplikationen und/oder Neuropathien achten. Patienten, die diese Symptome entwickeln, sollten erneut untersucht und deren Therapie überprüft werden.

Die Behandlung mit Montelukast ändert nichts daran, dass Patienten mit Acetylsalicylsäure-sensitivem Asthma weiterhin die Einnahme von

Acetylsalicylsäure und anderen nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) vermeiden müssen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Montelukast Synthon 10 mg Filmtabletten nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Montelukast kann zusammen mit routinemäßig zur Prophylaxe und Dauerbehandlung von Asthma eingesetzten Therapien angewandt werden. In Arzneimittel-Interaktionsstudien hatte die empfohlene therapeutische Dosis von Montelukast keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik folgender Substanzen: Theophyllin, Prednison, Prednisolon, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Norethindron 35/1), Terfenadin, Digoxin und Warfarin.

Die für Montelukast errechnete Fläche unterhalb der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) war bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenobarbital um ca. 40 % vermindert. Da Montelukast durch Cytochrom P450 (CYP3A4) metabolisiert wird, ist - besonders bei Kindern - Vorsicht angebracht, wenn Montelukast gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, welche die Aktivität von CYP3A4 induzieren. Dazu gehören Substanzen wie Phenytoin, Phenobarbital und Rifampicin.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Montelukast ein potenter CYP2C8-lnhibitor ist. Daten einer klinischen Interaktionsstudie mit Montelukast und Rosiglitazon (ein repräsentatives Testsubstrat für vorwiegend über CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel) zeigten, dass Montelukast CYP2C8 in vivonicht hemmt. Daher wird nicht erwartet, dass Montelukast deutlich den Metabolismus von Arzneimitteln verändert, die über dieses Enzym metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid).

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung während der Schwangerschaft

Tierstudien zeigten im Hinblick auf die Schwangerschaft oder die embryonale/fötale Entwicklung keine schädlichen Wirkungen.

Begrenzte Daten aus den verfügbaren Datenbanken über Schwangerschaften legen keine Kausalbeziehung zwischen der Einnahme von Montelukast Synthon und Missbildungen (z. B. Gliedmaßendefekte), die im Rahmen der weltweiten Erfahrungen nach Markteinführung selten berichtet wurden, nahe.

Montelukast Synthon darf während der Schwangerschaft nur eingenommen werden, wenn es als eindeutig erforderlich erachtet wird.

Anwendung während der Stillzeit

Studien an Ratten zeigten, dass Montelukast in die Milch abgegeben wird (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Montelukast in die menschliche Muttermilch abgegeben wird.

Montelukast Synthon darf von stillenden Müttern nur eingenommen werden, wenn es als eindeutig erforderlich erachtet wird.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist nicht zu erwarten, dass Montelukast die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eines Patienten beeinträchtigt. Allerdings wurde sehr selten von einzelnen Patienten über Benommenheit oder Schwindel berichtet.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Montelukast wurde in klinischen Studien wie folgt untersucht:

• 10 mg-Filmtabletten bei ca. 4.000 Patienten: Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren

• 10 mg-Filmtabletten bei ca. 400 Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren mit Asthma und saisonaler allergischer Rhinitis.

• 5 mg-Kautabletten bei ca. 1.750 pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 14 Jahren

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien

zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Folgende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien von Asthmapatienten unter Montelukast häufig (>1/100, < 1/10) und häufiger als unter Placebo berichtet.

Systemorganklassen	Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren (zwei 12-wöchige Studien; n = 795)	Pädiatrische Patienten 6-14 Jahre (eine 8-wöchige Studie, n = 201) (zwei 56-wöchige Studien, n = 120)
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Bauchschmerzen

In den Verlängerungsphasen klinischer Prüfungen mit einer reduzierten Patientenzahl (Dauer bis zu 2 Jahren für Erwachsene und bis zu 12 Monaten für pädiatrische Patienten zwischen 6 und 14 Jahren) kam es zu keiner Änderung des Sicherheitsprofils.

Folgende Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung berichtet:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Infektionen der oberen Atemwege

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Erhöhte Blutungsneigung

Erkrankungen des Immunsystems:

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie und eosinophile Leberinfiltrate

Psychiatrische Erkrankungen:

Verändertes Träumen einschließlich Alpträume, Halluzinationen, Schlaflosigkeit, Somnambulismus, Reizbarkeit, Angst, Ruhelosigkeit, Agitation einschließlich aggressiven Verhaltens oder Feindlichkeit, Tremor, Depression, suizidales Denken und Verhalten (Suizidalität) in sehr seltenen Fällen.

Erkrankungen des Nervensystems:

Schwindel, Benommenheit, Parästhesien/Hypästhesie, Krampfanfälle

Herzerkrankunqen:

Palpitationen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Nasenbluten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Diarrhö, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen

Leber- und Gallenerkrankungen:

Erhöhung der Serum-Transaminasen (ALT [GPT] und AST [GOT]), Hepatitis (einschließlich Cholestasesyndrom, hepatozellulären und Mixed-Muster Leberschäden)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Angioödem, Bluterguss, Urtikaria, Juckreiz, Exanthem, Erythema nodosum

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Arthralgie, Myalgie einschließlich Muskelkrämpfe

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Schwäche/Müdigkeit, Unwohlsein, Ödeme, Fieber

Sehr selten wurde bei Asthmatikern während der Behandlung mit Montelukast über das Auftreten eines Churg-Strauss-Syndroms (CSS) berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

FO 4.9 Überdosierung

Symptome

Nach Markteinführung und im Rahmen klinischer Studien wurden akute Überdosierungen mit Montelukast berichtet. Darunter sind Berichte über Erwachsene und Kinder mit einer Dosis bis zu einer Höhe von 1.000 mg (ca.

61 mg/kg für ein Kind von 42 Monaten). Die dabei beobachteten klinischen und Labor-Parameter entsprachen dem Nebenwirkungsprofil bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern.

In den meisten Berichten zu Überdosierungen wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen entsprachen dem Sicherheitsprofil von Montelukast und umfassten Bauchschmerzen, Schläfrigkeit, Durst, Kopfschmerzen, Erbrechen und psychomotorische Hyperaktivität.

Behandlung

Es gibt keine spezifischen Informationen über die Behandlung von Überdosierungen mit Montelukast. In Studien zu chronischem Asthma wurde Montelukast in Dosierungen bis zu 200 mg/Tag für 22 Wochen erwachsenen Patienten verabreicht und in Kurzzeitstudien in Dosierungen bis zu 900 mg/Tag für ungefähr eine Woche ohne dass klinisch bedeutsame Nebenwirkungen

auftraten.

Es ist nicht bekannt, ob Montelukast peritoneal- oder hämodialysierbar ist.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel bei obstruktiven Atemwegs­erkrankungen zur systemischen Anwendung, Leukotrienrezeptor-Antagonist

ATC-Code:R03D C03

Bei Cysteinyl-Leukotrienen (LTC₄, LTD₄,LTE₄) handelt es sich um wirksame, u. a. von Mastzellen und eosinophilen Granulozyten freigesetzte, entzündungs-fördernde Eikosanoide. Diese wichtigen asthmabegünstigenden Mediatoren binden an die in den Atemwegen des Menschen vorhandenen Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptoren (CysLT). Der CysLT-Typ 1 (CysLT₁)-Rezeptor findet sich in den menschlichen Atemwegen (einschließlich glatter Muskelzellen und Makrophagen der Atemwege) und auf anderen entzündungsanzeigenden Zellen (einschließlich Eosinophile und gewisse myeloide Stammzellen). CysLTs wurden mit der Pathophysiologie von Asthma und allergischer Rhinitis inVerbindung gebracht. Bei Asthma kommt es durch Leukotriene zu Verengung der Bronchien, Schleimsekretion, Gefäßpermeabilität und Anreicherung von eosinophilen Granulozyten.

Bei allergischer Rhinitis werden CysLTs nach einem Allergenkontakt sowohl während der Früh- als auch der Spätreaktion aus der Nasenschleimhaut freigesetzt und stehen im Zusammenhang mit Symptomen der saisonalen Rhinitis. Es wurde gezeigt, dass eine intranasale Provokation mit CysLTs den nasalen Atemwegswiderstand erhöht und die Symptome der nasalen Obstruktion verstärkt.

Bei Montelukast handelt es sich um eine oral wirksame Substanz, die mit hoher Affinität und Selektivität an CysLT₁-Rezeptoren bindet. In klinischen Studien bewirkte bereits eine Dosis von 5 mg Montelukast eine Hemmung der durch LTD₄hervorgerufenen Bronchokonstriktion. Nach oraler Gabe war eine Bronchodilatation innerhalb von 2 Stunden nachweisbar. Hierbei handelt es sich um einen zur bronchospasmolytischen Wirkung von β-Agonisten additiven Effekt.

Unter der Therapie mit Montelukast konnte eine Hemmung sowohl der Früh- als auch Spätreaktion nach Allergenprovokation erzielt werden. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern bewirkte Montelukast im Vergleich zu Placebo eine Senkung der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut. In einer weiteren Studie war unter der Behandlung mit Montelukast eine signifikante Reduktion der eosinophilen Granulozyten in den Atemwegen (gemessen im Sputum) und im peripheren Blut mit verbesserter Asthmakontrolle nachzuweisen.

In klinischen Prüfungen an Erwachsenen konnte unter der einmal täglichen Gabe von 10 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung folgender Parameter erzielt werden: forciertes exspiratorisches Volumen (FEV₁) am Morgen (10,4 % vs. 2,7 % Veränderung zum Ausgangswert), morgendlicher Peak-Flow-Wert (PEF) (24,5 l/min vs. 3,3 l/min Veränderung zum Ausgangswert) sowie eine signifikante Senkung des Bedarfs an β-Agonisten (-26,1 % vs. -4,6 % Veränderung zum Ausgangswert).

Ferner beurteilten die Patienten die Verbesserung der Asthmasymptomatik tagsüber und während der Nacht unter Montelukast signifikant günstiger als unter Placebo.

In Studien an Erwachsenen konnte gezeigt werden, dass unter Montelukast die klinische Wirkung von inhalativen Kortikoiden verstärkt werden kann (% Verän-derung zum Ausgangswert für inhalatives Beclometason in Kombination mit Montelukast vs. Beclometason für FEV₁: 5,43 % vs. 1,04 % bzw. Bedarf an β-Agonisten: -8,70 % vs. +2,64 %). Verglichen mit inhalativem Beclometason (200 µg zweimal täglich mittels Inhalationshilfe) konnte für Montelukast zwar ein initial rascheres Ansprechen auf die Therapie nachgewiesen werden, jedoch war der Therapieeffekt unter Beclometason über die gesamte zwölfwöchige Studiendauer im Durchschnitt größer (% Veränderung zum Ausgangswert für Montelukast vs. Beclometason für FEV₁: 7,49 % vs. 13,3 % bzw. Bedarf an β-Agonisten: -28,28 % vs. -43,89 %). Allerdings erreichte ein hoher Prozentsatz der mit Montelukast behandelten Patienten ähnliche klinische Resultate wie die mit Beclometason behandelten Patienten. So erzielten zum Beispiel 50 % der mit Beclometason und 42 % der mit Montelukast behandelten Patienten im Vergleich zum Ausgangswert eine Verbesserung des FEV₁von ca. 11 % und mehr.

Eine klinische Studie wurde durchgeführt, um Montelukast für die symptomatische Behandlung von saisonaler allergischer Rhinitis bei erwachsenen Asthmapatienten ab 15 Jahren mit gleichzeitiger saisonaler allergischer Rhinitis zu untersuchen. In dieser Studie zeigten Montelukast 10 mg Tabletten im Vergleich zu Placebo bei einmal täglicher Einnahme eine statistisch signifikante Verbesserung des „Daily Rhinitis Symptoms score“. Der „Daily Rhinitis Symptoms score“ ist der Durchschnitt des „Daytime Nasal Symptoms score“ (durchschnittliche Verstopfung der Nase, Rhinorrhö, Niesen, Juckreiz der Nase) und der „Night-time Symptoms score“ (durchschnittliche Verstopfung der Nase beim Aufwachen, Schwierigkeiten einzuschlafen und nächtliches Erwachen). Die Gesamteinschätzung der allergischen Rhinitis durch Patienten und Ärzte war signifikant besser im Vergleich zu Placebo. Die Beurteilung der Wirksamkeit bei Asthma war kein primäres Studienziel.

Im Rahmen einer achtwöchigen klinischen Studie an Kindern zwischen 6 und 14 Jahren konnte unter der einmal täglichen Gabe von 5 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (FEV₁: 8,71 % vs. 4,16 % Veränderung zum Ausgangswert, des morgendlichen PEF: 27,9 l/min vs. 17,8 l/min Veränderung zum Ausgangswert) und eine Senkung des Bedarfs an β-Agonisten (-11,7 % vs. +8,2 % Veränderung zum Ausgangswert) erzielt werden.

In einer zwölfwöchigen Studie an Erwachsenen war eine signifikante Reduktion der belastungsinduzierten Bronchokonstriktion (exercise induced bronchoconstriction, EIB) nachweisbar (maximaler Abfall des FEV₁: 22,33 % unter Montelukast vs. 32,40 % unter Placebo; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des FEV₁vor Belastung: 44,22 min vs. 60,64 min). Dieser Effekt blieb über die gesamte zwölfwöchige Studiendauer unverändert bestehen. Eine Reduktion der EIB konnte ebenso in einer Kurzzeitstudie an Kindern zwischen 6 und 14 Jahren nachgewiesen werden (maximaler Abfall des FEV₁: 18,27 % vs. 26,11 %; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des FEV₁vor Belastung: 17,76 min vs. 27,98 min). Die Messung erfolgte in beiden Studien jeweils zum Ende des einmal täglichen Dosierungsintervalls.

Bei Acetylsalicylsäure-sensitiven Asthmapatienten, die zusätzlich mit inhalativen und/oder oralen Kortikoiden behandelt wurden, konnte unter der Therapie mit Montelukast eine signifikante Verbesserung asthmaspezifischer Zielkriterien im Vergleich zu Placebo erreicht werden (FEV₁: 8,55 % vs. -1,74 % Veränderung zum Ausgangswert und Senkung des Bedarfs an β-Agonisten: -27,78 % vs. 2,09 % Veränderung zum Ausgangswert).

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach Einnahme wird Montelukast rasch resorbiert. Für die 10 mg-Filmtablette wird der mittlere Plasmaspitzenspiegel (C_max) bei nüchternen Erwachsenen 3 Stunden (T_max) nach der Einnahme erreicht. Die bei durchschnittlich 64 % liegende orale Bioverfügbarkeit und C_maxbleiben von einer Standardmahlzeit unbeeinflusst. In klinischen Prüfungen, die dem Nachweis der Wirksamkeit und der Unbedenklichkeit bzw. Verträglichkeit dienten, wurde die 10 mg-Filmtablette unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.

Für die 5-mg-Kautablette wird C_maxbei nüchternen Erwachsenen innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei 73 % und sinkt durch eine Standardmahlzeit auf 63 % ab.

Verteilung

Montelukast liegt zu mehr als 99 % an Plasmaeiweiß gebunden vor. Das Verteilungsvolumen von Montelukast beträgt im Steady-State durchschnittlich 8-11 l. Untersuchungen an Ratten mit radioaktiv markiertem Montelukast wiesen auf einen minimalen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke hin. Darüber hinaus waren die Konzentrationen an radioaktiv markiertem Material 24 Stunden nach der Gabe in allen anderen Geweben minimal.

Metabolismus

Montelukast wird in großem Umfang verstoffwechselt. In Studien mit therapeutischen Dosen liegen im Steady-State die Plasmakonzentrationen der Metaboliten von Montelukast unterhalb der Nachweisgrenze. Dies trifft sowohl für Erwachsene als auch für Kinder zu.

In-vitro-Untersuchungen an Mikrosomen der menschlichen Leber weisen auf eine Beteiligung von Cytochrom P450 3A4, 2A6 und 2C9 an der Metabolisierung von Montelukast hin. Nach weiteren Befunden, die an Mikrosomen der menschlichen Leber in vitroerhoben wurden, werden Cytochrom P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 und 2D6 bei therapeutischen Montelukast-Plasmakonzentrationen nicht gehemmt. Der Anteil der Metaboliten an der therapeutischen Wirkung von Montelukast ist vernachlässigbar.

Elimination

Die Plasma-Clearance von Montelukast beträgt bei gesunden Erwachsenen im Mittel 45 ml/min. Nach einer oral verabreichten Dosis von radioaktiv markiertem Montelukast wurden 86 % der Radioaktivität in den fünf Tage lang gesammelten Fäzes und < 0,2 % im Urin wiedergefunden. Diese Ergebnisse und die Abschätzung der oralen Bioverfügbarkeit von Montelukast sprechen dafür, dass Montelukast und seine Metaboliten nahezu ausschließlich biliär ausgeschieden werden.

Spezielle Charakteristika bei Patienten

Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit leichter bis mäßiggradiger Leberinsuffizienz sind Dosisanpassungen nicht erforderlich. Studien bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nicht vor. Da Montelukast und seine Metaboliten biliär ausgeschieden werden, ist nicht zu erwarten, dass eine Dosisanpassung notwendig ist. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) liegen noch keine pharmakokinetischen Daten von Montelukast vor.

Unter hohen Dosierungen von Montelukast (20- und 60-fach über der für Erwachsene empfohlenen Dosis) war eine Senkung der Theophyllin-Plasmakonzentration zu beobachten. Dieser Effekt war nicht unter der empfohlenen Tagesdosis von 10 mg feststellbar.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien wurden geringfügige vorübergehende biochemische Serumveränderungen bei ALT [GPT], Glucose, Phosphor und Triglyzeriden beobachtet. Anzeichen für Toxizität bei Tieren waren erhöhter Speichelfluss, gastrointestinale Symptome, weicher Stuhl und Ionen-Ungleichgewicht. Diese traten bei Dosen auf, die dem > 17-fachen der systemischen Exposition bei klinischen Dosierungen entsprachen. Bei Affen traten die Nebenwirkungen bei Dosen von 150 mg/kg/Tag (> 232-fache der systemischen Exposition bei klinischer Dosierung) auf. In Tierstudien beeinträchtige Montelukast die Fertilität oder reproduktive Leistungsfähigkeit bei systemischer Exposition, die die klinische systemische Exposition um mehr als das 24-fache überschritt, nicht. Eine leichte Abnahme des Körpergewichts von Welpen wurde in einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten bei 200 mg/kg/Tag (> 69-fache der klinischen systemischen Exposition) beobachtet. In Studien an Kaninchen, wurde bei systemischer Exposition, die der > 24-fachen der klinischen systemischen Exposition bei klinischen Dosen entspricht, ein höheres Auftreten unvollständiger Ossifikation im Vergleich zu Kontrolltieren beobachtet. Bei Ratten wurden keine Abnormalitäten beobachtet. Es wurde gezeigt, dass Montelukast die Plazentaschranke überwindet und in die Muttermilch von Tieren übertritt.

Es traten bei Mäusen und Ratten nach einer oralen Einzeldosis von bis zu 5.000 mg/kg Montelukast-Natrium (15.000 mg/m²und 30.000 mg/m²bei Mäusen bzw. Ratten), was die getestete Maximaldosis war, keine Todesfälle auf. Diese Dosis entspricht dem 25.000-fachen der empfohlenen Tagesdosis für Erwachsene (basierend auf dem Körpergewicht eines erwachsenen Patienten von 50 kg).

Montelukast erwies sich bei Mäusen als nicht phototoxisch weder für UVA, UVB noch sichtbare Lichtspektren bei Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag (ungefähr > 200-fache einer systemischen Exposition).

Montelukast war weder in In-vitro- noch in In-vivo-Tests mutagen noch tumorigen in Nagetieren.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium (E468)

Hyprolose (5,0 - 16,0 % Hydroxypropoxy-Gruppen)

Magnesiumstearat [pflanzlich] (E470b)

Filmüberzug

Hypromellose (E464)

Hyprolose (E463)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen

erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Al/Al-Blisterpackungen

Packungsgrößen:

Die Blisterpackungen enthalten 20, 50 und 100 Kautabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Synthon B.V.

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Niederlande

F5 8. Zulassungsnummer

84265.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

…

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig