FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 86222.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Montelukast Unimark 5 mg Kautabletten

FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Kautablette enthält 5,2 mg Montelukast-Natrium entsprechend 5 mg Montelukast.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Aspartam (E951) 1,2 mg pro Tablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. DARREICHUNGSFORM

Kautablette

Rosafarbene runde, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 9,6 mm und der Prägung ‘AUM102’ auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.

FG 4. KLINISCHE ANGABEN

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Montelukast Unimark ist indiziert als Zusatzbehandlung bei Patienten im Alter von 6 bis 14 Jahren, die an leichtem bis mittelschwerem chronischen Asthma leiden, das mit inhalativen Corticoiden und bedarfsweiser Anwendung von kurz wirksamen Beta-Agonisten nicht ausreichend unter Kontrolle gebracht werden kann.

Montelukast Unimark kann auch eine Behandlungsalternative zu niedrig dosierten inhalativen Corticoiden für Kinder mit leichtem chronischen Asthma sein, die in letzter Zeit keine schwerwiegenden, mit oralen Corticoiden zu behandelnden Asthmaanfälle hatten und bei denen sich gezeigt hat, dass sie nicht in der Lage sind, inhalative Corticoide anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Außerdem kann Montelukast Unimark zur Vorbeugung von Asthma eingesetzt werden, dessen überwiegende Komponente die durch körperliche Belastung ausgelöste Bronchokonstriktion darstellt.

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosierung für Kinder und Jugendliche von 6 bis 14 Jahren beträgt eine 5 mg Kautablette täglich am Abend. Bei Anwendung zusammen mit Nahrungsmitteln sollte Montelukast Unimark mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Tablette kann gekaut oder geschluckt werden. Innerhalb dieser Altersgruppe ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tablette kann gekaut oder geschluckt werden. Wenn die Tablette geschluckt wird, sollte sie mit einer ausreichenden Menge an Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) eingenommen werden.

Allgemeine Hinweise

Die Wirkung von Montelukast Unimark 5 mg Kautabletten auf die Asthmasymptomatik setzt nach einem Tag ein. Patienten sind anzuweisen, die Therapie mit Montelukast Unimark sowohl bei Beschwerdefreiheit als auch während einer Verschlechterung der Asthmasymptomatik fortzusetzen.

Für Patienten mit Niereninsuffizienz oder leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Die Dosierung ist für männliche und weibliche Patienten gleich.

Montelukast Unimark als Behandlungsalternative zu niedrig dosierten inhalativen Corticoiden bei leichtem chronischem Asthma

Montelukast wird nicht als Monotherapie für Patienten mit mittelgradigem chronischem Asthma empfohlen. Montelukast als Behandlungsalternative zu niedrig dosierten inhalativen Corticoiden für Kinder mit leichtem chronischen Asthma sollte nur für Patienten in Erwägung gezogen werden, die in letzter Zeit keine schwerwiegenden, mit oralen Corticoiden zu behandelnden Asthmaanfälle hatten und bei denen sich gezeigt hat, dass sie nicht in der Lage sind, inhalative Corticoide anzuwenden (siehe Abschnitt 4.1). Leichtes chronisches Asthma ist definiert als Asthmasymptome, die häufiger als einmal pro Woche, aber seltener als einmal pro Tag, mit Beschwerden in der Nacht öfter als zweimal pro Monat, aber seltener als einmal pro Woche, wobei die Lungenfunktion zwischen den Episoden normal ist, auftreten. Wird bis zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung (normalerweise innerhalb eines Monats) keine zufriedenstellende Kontrolle des Asthmas erreicht, ist die Notwendigkeit einer zusätzlichen oder anderen entzündungshemmenden Therapie auf Basis des für die Asthmatherapie empfohlenen Stufenschemas zu prüfen. Die Wirksamkeit der Asthmabehandlung sollte in regelmäßigen Abständen überprüft werden.

Therapie mit Montelukast Unimark in Verbindung mit anderen Asthmatherapien

Wenn die Behandlung mit Montelukast Unimark als Zusatzbehandlung mit inhalativen Corticoiden angewendet wird, darf das inhalative Corticoid nicht plötzlich durch Montelukast Unimarkersetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Patienten sind anzuweisen, orales Montelukast niemals zur Behandlung eines akuten Asthmaanfalls einzusetzen und stets ihre dafür geeignete Notfall-Medikation zur Hand zur haben. Bei Auftreten eines Asthmaanfalls sollte ein kurz wirksamer inhalativer Beta-Agonist angewendet werden. Die Patienten sollten so bald wie möglich ihren Arzt aufsuchen, wenn sie mehr Inhalationen des kurz wirksamen Beta-Agonisten als gewöhnlich benötigen.

Inhalative oder orale Corticoide dürfen nicht plötzlich durch Montelukast ersetzt werden.

Es liegen keine Daten vor, die belegen, dass orale Corticoide bei gleichzeitiger Gabe von Montelukast reduziert werden könnten.

In seltenen Fällen kann bei Patienten unter der Therapie mit Antiasthmatika, einschließlich Montelukast, eine systemische Eosinophilie, manchmal mit klinischen Zeichen einer Vaskulitis wie bei einem Churg-Strauss-Syndrom auftreten, ein Krankheitsbild, das häufig mit systemischen Corticoiden behandelt wird. Diese Fälle waren im Regelfall, aber nicht immer, mit der Reduktion oder dem Absetzen einer oralen Cortikoid-Therapie assoziiert. Die Möglichkeit, dass Leukotrien-Rezeptorantagonisten mit dem Auftreten eines Churg-Strauss-Syndroms in Verbindung stehen können, kann weder ausgeschlossen noch bestätigt werden. Ärzte sollten bei ihren Patienten sorgfältig auf das Auftreten einer Eosinophilie, eines vaskulären Exanthems, Verschlechterung der pulmonalen Symptomatik, kardialer Komplikationen bzw. Neuropathien achten. Patienten, die diese Symptome entwickeln, müssen erneut untersucht und deren Therapie muss überprüft werden.

Montelukast Unimark enthält Aspartam (E951) als Quelle für Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Montelukast kann zusammen mit anderen Therapien verabreicht werden, die routinemäßig zur Prophylaxe und chronischen Behandlung von Asthma eingesetzt werden. In Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen hatte Montelukast in der empfohlenen therapeutischen Dosis keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Theophyllin, Prednison, Prednisolon, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Norethindron 35/1), Terfenadin, Digoxin und Warfarin.

Die für Montelukast errechnete Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) war bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenobarbital um ca. 40 % vermindert. Da Montelukast durch CYP3A4 metabolisiert wird, ist vor allem bei Kindern Vorsicht geboten, wenn Montelukast gleichzeitig mit Induktoren von CYP3A4 wie Phenytoin, Phenobarbital und Rifampicin verabreicht wird.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Montelukast ein potenter CYP2C8-Inhibitor ist. Daten einer klinischen Interaktionsstudie mit Montelukast und Rosiglitazon (ein repräsentatives Testsubstrat für Arzneimittel, die vorwiegend über CYP2C8 metabolisiert werden), zeigten, dass Montelukast CYP2C8 In-vivo nicht hemmt. Daher wird nicht erwartet, dass Montelukast den Metabolismus von Arzneimitteln, die über dieses Enzym metabolisiert werden, wesentlich verändert (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon und Repaglinid).

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Montelukast ein Substrat von CYP2C8 und in geringerem Ausmaß von 2C9 und 3A4 ist. In einer klinischen Wechselwirkungsstudie mit Montelukast und Gemfibrozil (ein Inhibitor sowohl von CYP 2C8 als auch von 2C9) erhöhte Gemfibrozil die systemische Exposition von Montelukast um das 4,4-Fache. Es ist keine routinemäßige Dosisanpassung von Montelukast bei gleichzeitiger Gabe von Gemfibrozil oder anderen potenten Inhibitoren von CYP 2C8 erforderlich, aber der Arzt sollte sich über die Möglichkeit vermehrten Auftretens von Nebenwirkungen bewusst sein.

Basierend auf In-vitro -Daten werden keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen mit weniger potenten Inhibitoren von CYP 2C8 (z. B. Trimethoprim) erwartet. Die gleichzeitige Anwendung von Montelukast mit Itraconazol, einem potenten Inhibitor von CYP 3A4, führte zu keinem signifikanten Anstieg in der systemischen Exposition von Montelukast.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierstudien zeigten im Hinblick auf die Schwangerschaft oder die embryonale/fötale Entwicklung keine Hinweise auf schädliche Wirkungen.

Begrenzte Daten aus den verfügbaren Datenbanken über Schwangerschaften legen keinen Kausalzusammenhang zwischen Montelukast und Missbildungen (z. B. Gliedmaßendefekte), über die im Rahmen der weltweiten Erfahrung nach der Markteinführung selten berichtet wurde, nahe.

Montelukast Unimark darf während der Schwangerschaft nur eingenommen werden, wenn dies als unbedingt notwendig erachtet wird.

Stillzeit

Studien an Ratten zeigten, dass Montelukast in die Milch abgegeben wird (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Montelukast in die menschliche Muttermilch übergeht.

Montelukast Unimark darf von stillenden Müttern nur eingenommen werden, wenn dies als unbedingt notwendig erachtet wird.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist nicht zu erwarten, dass Montelukast die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit von Patienten zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Allerdings wurde in sehr seltenen Fällen von einzelnen Patienten über Benommenheit und Schwindel berichtet.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Montelukast wurde in klinischen Studien untersucht:

• 10 mg Tabletten bei ca. 4.000 Patienten (Erwachsene und Jugendliche im Alter von 15 Jahren und älter).

• 5 mg Kautabletten bei ca. 1.750 Kindern im Alter zwischen 6 und 14 Jahren.

Folgende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) bei Patienten unter Behandlung mit Montelukast und mit höherer Inzidenz als bei Patienten unter Placebo berichtet:

Systemorganklasse	Erwachsene und Jugendliche im Alter von 15 Jahren und älter (zwei 12-wöchige Studien; n=795)	Kinder und Jugendliche zwischen 6 und 14 Jahren eine 8-wöchige Studie; n=201) (zwei 56-wöchige Studien; n=615)
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Bauchschmerzen

In den Verlängerungsphasen klinischer Prüfungen mit einer reduzierten Patientenzahl (Dauer bis zu 2 Jahren für Erwachsene und bis zu 12 Monaten für Kinder zwischen 6 und 14 Jahren) kam es zu keiner Änderung des Sicherheitsprofils.

Folgende Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung berichtet:

Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung berichtet wurden, sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Nebenwirkungen aufgelistet. Die Häufigkeitskategorie wurde auf Grundlage relevanter klinischer Studien geschätzt

Systemorganklasse	Bezeichnung der Nebenwirkung	Häufigkeitsangabe*
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion der oberen Atemwege †	Sehr häufig
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	erhöhte Blutungsneigung	Selten
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie,	Gelegentlich
	eosinophile Leberinfiltrate	Sehr selten
Psychiatrische Erkrankungen	Abnorme Träume einschließlich Alpträume, Schlaflosigkeit, Schlafwandeln, Reizbarkeit, Ängstlichkeit, Ruhelosigkeit, Agitation einschließlich aggressives oder feindseliges Verhalten, Depression	Gelegentlich
	Tremor	Selten
	Halluzinationen, Desorientierung, suizidales Denken und Verhalten (Suizidalität)	Sehr selten
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel, Benommenheit Parästhesie/Hypästhesie, Krampfanfälle	Gelegentlich
Herzerkrankungen	Palpitationen	Selten
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Epistaxis	Gelegentlich
	Churg-Strauss-Syndrom (CSS) (siehe Abschnitt 4.4)	Sehr selten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Diarrhö‡, Übelkeit‡, Erbrechen‡	Häufig
	Mundtrockenheit, Dyspepsie,	Gelegentlich
Leber- und Gallenerkrankungen	Erhöhung der Serum-Transaminasen (ALT, AST)	Häufig
	Hepatitis (einschließlich cholestatische, hepatozelluläre und gemischte Formen von Leberschädigung)	Sehr selten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Hautausschlag‡	Häufig
	Bluterguss, Urtikaria, Pruritus	Gelegentlich
	Angioödem	Selten
	Erythema nodosum, Erythema multiforme	Sehr selten
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Arthralgie, Myalgie einschließlich Muskelkrämpfe	Gelegentlich
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Pyrexie‡	Häufig
	Schwäche/Müdigkeit, Unwohlsein, Ödeme	Gelegentlich

*Häufigkeitsangabe: Für jede Nebenwirkung definiert durch die in Datenbanken zu klinischen Studien berichtete Häufigkeit: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000). † Diese Nebenwirkung wurde sehr häufig bei Patienten berichtet, die Montelukast erhielten, und auch sehr häufig bei Patienten, die Placebo in klinischen Studien erhielten. ‡ Diese Nebenwirkung wurde häufig bei Patienten berichtet, die Montelukast erhielten, und auch häufig bei Patienten, die Placebo in klinischen Studien erhielten.

FO 4.9 Überdosierung

Spezifische Angaben zur Behandlung einer Überdosierung mit Montelukast liegen nicht vor. Im Rahmen klinischer Prüfungen bei chronischem Asthma wurde Montelukast erwachsenen Patienten in Dosierungen von bis zu 200 mg/Tag über 22 Wochen und in Kurzzeitstudien in Dosierungen von bis zu 900 mg/Tag über etwa eine Woche verabreicht. Dabei wurden keine klinisch relevanten Nebenwirkungen beobachtet.

Nach Markteinführung und im Rahmen klinischer Studien mit Montelukast wurden Fälle von akuter Überdosierung berichtet. Darunter sind Berichte über Erwachsene und Kinder mit Dosen bis zu einer Höhe von 1.000 mg (ca. 61 mg/kg für ein Kind von 42 Monaten). Die beobachteten klinischen und Laborparameter entsprachen dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen und Kindern. In den meisten Berichten zu Überdosierungen wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen entsprachen dem Sicherheitsprofil von Montelukast und umfassten Bauchschmerzen, Schläfrigkeit, Durstgefühl, Kopfschmerzen, Erbrechen und psychomotorische Hyperaktivität.

Es ist nicht bekannt, ob Montelukast mittels Peritoneal- oder Hämodialyse dialysierbar ist.

FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Leukotrienrezeptor-Antagonisten

ATC-Code: R03DC03

Cysteinyl-Leukotriene (LTC₄, LTD₄, LTE₄) sind wirksame entzündungsfördernde Eikosanoide, die von verschiedenen Zellen, einschließlich Mastzellen und eosinophilen Granulozyten, freigesetzt werden. Diese wichtigen asthmabegünstigenden Mediatoren binden an die in den Atemwegen des Menschen vorhandenen Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptoren (CysLT) und bewirken dort u. a. Verengung der Bronchien, Schleimsekretion, Gefäßpermeabilität und Anreicherung von eosinophilen Granulozyten.

Montelukast ist eine oral wirksame Substanz, die mit hoher Affinität und Selektivität an den CysLT₁-Rezeptor bindet. In klinischen Studien bewirkte Montelukast bereits in Dosen von 5 mg eine Hemmung der durch inhaliertes LTD₄ hervorgerufenen Bronchokonstriktion. Nach oraler Gabe war eine Bronchodilatation innerhalb von zwei Stunden nachweisbar. Der bronchodilatierende Effekt eines Beta-Agonisten erwies sich als additiv zur Wirkung von Montelukast. Unter der Therapie mit Montelukast konnte eine Hemmung der Bronchokonstriktion sowohl in der Früh- als auch in der Spätphase nach Allergenprovokation erzielt werden. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern bewirkte Montelukast im Vergleich zu Placebo eine Verminderung der Zahl eosinophiler Granulozyten im peripheren Blut. In einer weiteren Studie führte die Behandlung mit Montelukast zu einer signifikanten Reduktion der eosinophilen Granulozyten in den Atemwegen (gemessen im Sputum). Bei erwachsenen Patienten und bei Kindern zwischen 2 und 14 Jahren war bei gleichzeitiger Verbesserung der Asthmasymptomatik unter der Behandlung mit Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Reduktion der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut nachzuweisen.

In Studien an Erwachsenen konnte unter der einmal täglichen Gabe von 10 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung folgender Parameter erzielt werden: forciertes exspiratorisches Volumen (FEV₁) am Morgen (10,4 % vs. 2,7 % Veränderung zum Ausgangswert), morgendlicher Peak-Flow-Wert (PEF) (24,5 l/min vs. 3,3 l/min Veränderung zum Ausgangswert) sowie eine signifikante Senkung des Bedarfs an Beta-Agonisten (– 26,1 % vs. – 4,6 % Veränderung zum Ausgangswert). Ferner beurteilten die Patienten die Besserung der Asthmasymptomatik unter Montelukast tagsüber und nachts signifikant günstiger als unter Placebo.

In Studien an Erwachsenen konnte gezeigt werden, dass unter Montelukast die klinische Wirkung von inhalativen Corticoiden verstärkt werden kann (% Veränderung zum Ausgangswert für inhalatives Beclometason in Kombination mit Montelukast vs. Beclometason für FEV₁: 5,43 % vs. 1,04 % bzw. Bedarf an Beta-Agonisten: – 8,70 % vs. 2,64 %). Verglichen mit inhalativem Beclometason (200 μg zweimal täglich mittels Spacer) konnte für Montelukast zwar ein initial rascheres Ansprechen auf die Therapie nachgewiesen werden, jedoch war der Therapieeffekt unter Beclometason über die gesamte zwölfwöchige Studiendauer im Durchschnitt größer (% Veränderung zum Ausgangswert für Montelukast vs. Beclometason für FEV₁: 7,49 % vs. 13,3 % bzw. Bedarf an Beta-Agonisten: – 28,28 % vs. – 43,89 %). Allerdings erreichte ein hoher Prozentsatz der mit Montelukast behandelten Patienten ähnliche klinische Resultate wie die mit Beclometason behandelten Patienten. So erzielten 50 % der mit Beclometason und 42 % der mit Montelukast behandelten Patienten eine Verbesserung des FEV₁ von ca. 11 % und mehr gegenüber Studienbeginn.

In einer 12-wöchigen, placebokontrollierten Studie an Kindern zwischen 2 und 5 Jahren konnte unter der einmal täglichen Gabe von 4 mg Montelukast eine Verbesserung der asthmaspezifischen Zielparameter im Vergleich zu Placebo erreicht werden, unabhängig von einer Begleittherapie mit anderen Arzneimitteln (Controller) zur Dauertherapie (Corticoide oder Cromoglicinsäure inhalativ/mittels Inhalationsgerät). 60 % der Patienten erhielten keinen Controller. Montelukast verbesserte im Vergleich zu Placebo sowohl die Asthmasymptomatik tagsüber (mit Husten, giemenden Atemgeräuschen, erschwerter Atmung und Einschränkung der Aktivität) als auch während der Nacht. Ebenso reduzierte Montelukast im Vergleich zu Placebo den Verbrauch an Beta-Agonisten bei Bedarf und von notfallmäßig verabreichten Corticoiden bei einer Asthmaverschlechterung. Bei Patienten, die mit Montelukast behandelt wurden, wurden mehr Tage ohne Asthmabeschwerden verzeichnet als bei Patienten, die Placebo erhielten. Ein Behandlungseffekt wurde bereits nach Einnahme der ersten Dosis erzielt.

In einer 12-monatigen, placebokontrollierten Studie mit Kindern im Alter zwischen 2 bis 5 Jahren mit leichtem Asthma und episodischen Exazerbationen senkte die einmal tägliche Gabe von 4 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo signifikant (p≤0,001) die jährliche Anzahl der asthmatischen Exazerbationsepisoden (EE) (1,60 EE vs. 2,34 EE) (EE definiert als 3 aufeinander folgende Tage mit Symptomen am Tag, die eine Anwendung von Beta-Agonisten oder von Corticoiden [oral oder inhalativ] oder eine Krankenhauseinweisung aufgrund von Asthma erforderten). Die prozentuale Senkung der jährlichen Anzahl von EE betrug 31,9 % (95 % KI: 16,9; 44,1).

In einer 8-wöchigen Studie an Kindern zwischen 6 und 14 Jahren konnte unter der einmal täglichen Gabe von 5 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (FEV₁: 8,71 %vs. 4,16 % Veränderung zum Ausgangswert, morgendlicher PEF: 27,9 l/min vs. 17,8 l/min Veränderung zum Ausgangswert) und eine Senkung des Gebrauchs an Beta-Agonisten nach Bedarf (– 11,7 % vs. +8,2 % Veränderung zum Ausgangswert) erzielt werden.

In einer 12-monatigen Studie bei Kindern zwischen 6 und 14 Jahren mit leichtem chronischem Asthma wurde die Wirksamkeit von Montelukast mit inhalativem Fluticason zur Asthmakontrolle verglichen. Hinsichtlich der Steigerung des Prozentsatzes der Tage ohne Bedarf an Notfallmedikation, des primären Endpunkts, war Montelukast Fluticason nicht unterlegen. Im Durchschnitt stieg der Prozentsatz der Tage ohne Bedarf an Notfallmedikation über die 12-monatige Behandlungsdauer in der Montelukast-Gruppe von 61,6 % auf 84,0 % und in der Fluticason-Gruppe von 60,9 % auf 86,7 %. Der Unterschied zwischen den Gruppen war in Bezug auf die adjustierten Mittelwerte (LS [Least Square] means) des Prozentsatzes der Tage ohne Bedarf an Notfallmedikation statistisch signifikant (-2,8 %; 95 % KI:-4,7;-0,9), jedoch innerhalb der vordefinierten Grenze für eine klinische Nicht-Unterlegenheit. Sowohl Montelukast als auch Fluticason verbesserten über die 12-monatige Behandlung asthmaspezifische sekundäre Endpunkte.

In einer 12-wöchigen Studie mit Erwachsenen war ein signifikanter Rückgang der belastungsinduzierten Bronchokonstriktion (EIB, Exercise-Induced Bronchoconstriction) nachweisbar (maximaler Abfall des FEV₁: 22,33 % für Montelukast vs. 32,40 % für Placebo; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des FEV₁ vor Belastung: 44,22 min vs. 60,64 min). Dieser Effekt blieb über die gesamte 12-wöchige Studiendauer hinweg unverändert bestehen. Ein Rückgang der EIB konnte ebenso in einer Kurzzeitstudie mit Kindern gezeigt werden (maximaler Abfall des FEV₁: 18,27 % vs. 26,11 %; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des FEV₁ vor Belastung: 17,76 min vs. 27,98 min). Die Messung erfolgte in beiden Studien jeweils zum Ende des einmal täglichen Dosierungsintervalls.

Bei gegenüber Acetylsalicylsäure sensitiven Asthmapatienten, die zusätzlich inhalative bzw. orale Corticoide erhielten, konnte unter der Behandlung mit Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der Asthmakontrolle erreicht werden (FEV₁: 8,55 % vs. -1,74 % Veränderung gegenüber Studienbeginn und Rückgang des Gesamtbedarfs an Beta-Agonisten: -27,78 % vs. 2,09 % Veränderung gegenüber Studienbeginn).

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:Nach oraler Verabreichung wird Montelukast rasch resorbiert. Für die 10 mg Filmtablette wird die mittlere maximale Plasmakonzentration (C_max) bei nüchternen Erwachsenen drei Stunden (T_max) nach der Einnahme erreicht. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit ist 64 %. Die orale Bioverfügbarkeit und C_maxbleiben von einer Standardmahlzeit unbeeinflusst. Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden in klinischen Studien belegt, in denen die 10-mg Filmtabletten unabhängig vom Zeitpunkt der Nahrungsaufnahme angewendet wurden.

Für die 5 mg Kautablette wird C_maxbei nüchternen Erwachsenen innerhalb von zwei Stunden nach der Einnahme erreicht. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit beträgt 73 % und sinkt durch eine Standardmahlzeit auf 63 %.

Für die 4 mg Kautablette wird C_maxbei nüchternen Kindern im Alter zwischen 2 und 5 Jahren innerhalb von zwei Stunden nach der Einnahme erreicht. C_maxliegt im Mittel 66 % höher, C_minim Mittel dagegen niedriger als bei Erwachsenen nach Einnahme einer 10 mg Filmtablette.

Verteilung:Montelukast liegt zu mehr als 99 % an Plasmaproteine gebunden vor. Das Verteilungsvolumen von Montelukast beträgt im Steady State durchschnittlich 8–11 Liter. Untersuchungen an Ratten mit radioaktiv markiertem Montelukast weisen auf einen minimalen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke hin. Darüber hinaus erwiesen sich die Konzentrationen an radioaktiv markiertem Material 24 Stunden nach der Verabreichung in allen anderen Geweben als minimal.

Biotransformation:Montelukast wird in großem Umfang verstoffwechselt. In Studien mit therapeutischen Dosen liegen die Plasmakonzentrationen der Metaboliten von Montelukast im Steady State sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern unterhalb der Nachweisgrenze.

In-vitro-Untersuchungen an Mikrosomen der menschlichen Leber weisen auf eine Beteiligung von Cytochrom P450 3A4, 2A6 und 2C9 an der Metabolisierung von Montelukast hin. Auf der Grundlage weiterer Ergebnisse aus In-vitro-Untersuchungen an menschlichen Leber-Mikrosomen werden Cytochrom P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 und 2D6 durch therapeutische Plasmakonzentrationen von Montelukast nicht gehemmt. Der Anteil der Metaboliten an der therapeutischen Wirkung von Montelukast ist vernachlässigbar.

Elimination:Die Plasmaclearance von Montelukast liegt bei gesunden Erwachsenen im Mittel bei 45 ml/min. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Montelukast wurden 86 % der Radioaktivität in den über 5 Tage gesammelten Fäzes und <0,2 % im Urin wiedergefunden. Diese Ergebnisse und die Bewertung der oralen Bioverfügbarkeit von Montelukast sprechen dafür, dass Montelukast und seine Metaboliten nahezu ausschließlich über die Galle ausgeschieden werden.

Charakteristika bei Patienten:Für ältere Patienten oder Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Da Montelukast und seine Metaboliten über die Galle ausgeschieden werden, ist nicht zu erwarten, dass für Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Dosisanpassung notwendig ist. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen noch keine pharmakokinetischen Daten von Montelukast vor.

Unter hohen Dosen von Montelukast (20- und 60-fach über der für Erwachsene empfohlenen Dosis) war eine Senkung der Plasmakonzentration von Theophyllin zu beobachten. Dieser Effekt trat bei Verabreichung der empfohlenen Dosis von 10 mg einmal täglich nicht auf.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien wurden geringfügige, vorübergehende biochemische Veränderungen der Laborwerte von ALT, Glucose, Phosphat und Triglyzeriden im Serum beobachtet. Anzeichen der Toxizität bei Tieren waren vermehrter Speichelfluss, gastrointestinale Symptome, weiche Stühle und Störungen des Ionengleichgewichts. Diese traten bei Dosierungen auf, die über dem 17-Fachen der systemischen Exposition bei klinischer Dosierung lagen. Bei Affen traten die Nebenwirkungen bei Dosierungen ab 150 mg/kg/Tag auf (entsprechend dem >232-Fachen der systemischen Exposition bei klinischer Dosierung). Montelukast beeinträchtigte in tierexperimentellen Studien weder Fruchtbarkeit noch Fortpflanzungsleistung bei einer systemischen Exposition, die die humantherapeutische Exposition um mehr als das 24-Fache übertraf. Bei Jungtieren wurde in der Studie zum Einfluss auf die Fruchtbarkeit weiblicher Ratten bei einer Dosis von 200 mg/kg/Tag (entsprechend dem >69-Fachen der systemischen klinischen Exposition) eine leichte Gewichtsabnahme festgestellt. In Studien an Kaninchen wurde bei einer systemischen Exposition, die mehr als das 24-fache der klinischen systemischen Exposition betrug, häufiger eine unvollständige Verknöcherung beobachtet als bei den unbehandelten Kontrolltieren. Bei Ratten wurden keine abnormen Veränderungen beobachtet. Es wurde gezeigt, dass Montelukast die Plazentaschranke passiert und bei Tieren in die Muttermilch sezerniert wird.

Bei Mäusen und Ratten wurden nach einmaliger oraler Gabe von Montelukast Natrium in einer Dosierung von bis zu 5.000 mg/kg (15.000 mg/m2 bei Mäusen bzw. 30.000 mg/m2 bei Ratten), der höchsten geprüften Dosis, keine Todesfälle beobachtet. Diese Dosis entspricht dem 25.000-Fachen der empfohlenen humanherapeutischen Tagesdosis für Erwachsene (basierend auf einem Körpergewicht eines erwachsenen Patienten von 50 kg).

Montelukast erwies sich bei Mäusen in Dosierungen bis 500 mg/kg/Tag (ca. >200-fach, basierend auf der systemischen Exposition) als nicht phototoxisch für UVA, UVB oder sichtbare Lichtspektren.

Montelukast war weder in In-vitro- und In-vivo-Tests mutagen, noch führte es bei Nagetieren zur Entstehung von Tumoren.

FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Eisen(III)-oxid (E172)

Hyprolose

Kirsch-Aroma

Aspartame (E951)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Kautabletten sind in Blisterpackungen aus Polyamid-Aluminiumfolie-PVC/Aluminium verpackt. Die Blisterpackungen sind in einem Karton verpackt.

Packungsgröße: 30 Kautabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG

Unimark Remedies s.r.o.

Bělehradská 568/92

120 00 Praha 2, Vinohrady

Tschechische Republik

F5 8. ZULASSUNGSNUMMER

86222.00.00

F6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

[siehe Unterschrift]

F10 10. STAND DER INFORMATION

F11 11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig