BA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 74679.00.00

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BB Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

BC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Montesta 10 mg Filmtabletten

BD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 10,4 mg Montelukast-Natrium, entsprechend 10 mg Montelukast.

Sonstiger Bestandteil: Eine Montesta 10 mg Filmtablette enthält 89,3 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

BE 3. Darreichungsform

Gelbe, runde, bikonvexe Tablette mit der Prägung R15 auf einer Seite.

BG 4. Klinische Angaben

BH 4.1 Anwendungsgebiete

Montestaist für die Behandlung von Asthma als Zusatztherapie für Patienten mit leichtem bis mittelschwerem persistierendem Asthma bestimmt, die mit inhalativen Kortikosteroiden nur unzureichend eingestellt sind und bei denen ‚bedarfsweise’ verabreichte Betaagonisten mit Kurzzeitwirkung nur zu einer unzureichenden klinischen Asthmakontrolle führen.

Bei Asthma-Patienten, bei denen Montesta als Asthma-Behandlung indiziert ist, kann Montesta auch für eine symptomatische Linderung saisonaler allergischer Rhinitis sorgen.

Montestaist auch zur Prophylaxe von Asthma, bei dem belastungsinduzierte Bronchokonstriktion überwiegt, angezeigt.

Montestaist für Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren angezeigt.

BN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Art der Anwendung:

Zur oralen Anwendung.

Die Tablette ist mit ausreichend Flüssigkeit zu schlucken.

Die Dosis für Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren mit Asthma oder mit Asthma und gleichzeitig bestehender saisonaler allergischer Rhinitis beträgt eine 10 mg Tablette einmal täglich abends.

Allgemeine Empfehlungen

Die therapeutische Wirkung von Montelukast auf die Asthmakontrollparameter tritt innerhalb von einem Tag ein. Montelukast kann mit Nahrung oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Den Patienten soll angeraten werden, mit der Einnahme von Montelukast fortzufahren, sowohl wenn ihr Asthma unter Kontrolle ist, als auch während Perioden mit Verschlechterung des Asthmas. Montelukast soll nicht gleichzeitig mit anderen Präparaten eingenommen werden, die denselben Wirkstoff, d.h. Montelukast, enthalten.

Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Es liegen keine Daten über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vor. Die Dosis ist für männliche und weibliche Patienten gleich.

Behandlung mit Montelukastin Relation zu anderen Asthmabehandlungen:

Montelukast kann als Zusatztherapie zum existierenden Behandlungsschema eines Patienten verabreicht werden.

Inhalative Kortikosteroide: Die Behandlung mit Montelukast kann als Zusatztherapie für Patienten verwendet werden, bei denen inhalative Kortikosteroide plus „bedarfsweise“ Kurzzeit-Betaagonisten nur für unzureichende klinische Kontrolle sorgen. Montelukast ist kein Ersatz für inhalative Kortikosteroide (siehe Abschnitt 4.4).

Montesta ist nicht für Kinder unter 2 Jahren bestimmt.

Weitere verfügbare Wirkstärken/Darreichungsformen:

10 mg Filmtabletten sind für Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren erhältlich.

Kautabletten zu 5 mg sind für pädiatrische Patienten von 6 bis 14 Jahren erhältlich.

Kautabletten zu 4 mg sind für Kinder von 2 bis 5 Jahren erhältlich.

BI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

BK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Den Patienten ist mitzuteilen, dass sie niemals orales Montelukast zur Behandlung von akuten Asthmaanfällen verwenden dürfen und dass sie ihre gewohnten Notfallmedikamente für diese Zweck bereithalten müssen. Bei Auftreten eines akuten Anfalls ist ein inhalativer Kurzzeit-Betaagonist zu verwenden. Die Patienten sollen schnellstmöglich ihren Arzt aufsuchen, wenn sie mehr Inhalationen des Kurzzeit-Betaagonisten benötigen als normal.

Inhalative oder orale Kortikosteroide dürfen nicht durch Montelukast ersetzt werden.

Es gibt keine Daten, die nachweisen, dass orale Kortikosteroide bei gleichzeitiger Verabreichung von Montelukast reduziert werden können.

In seltenen Fällen kann bei Patienten, die Mittel gegen Asthma erhalten, einschließlich Montelukast, eine systemische Eosinophilie auftreten, die manchmal klinische Merkmale von Vasculitis entsprechend dem Churg-Strauss-Syndrom (eine

Erkrankung, die häufig mit systemischen Kortikosteroiden behandelt wird) zeigt. Diese Fälle traten in der Regel, aber nicht immer, nach Reduzierung oder Absetzen von oralen Kortikosteroiden auf. Die Möglichkeit, dass Leukotrien-Rezeptorantagonisten mit dem Auftreten des Churg-Strauss-Syndroms in Zusammenhang stehen können, kann weder ausgeschlossen noch bestätigt werden. Die Ärzte müssen auf Eosinophilie, vasculitischen Ausschlag, Verschlimmerung der Lungensymptome, Herzkomplikationen und/oder Neuropathie bei ihren Patienten achten. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sind erneut zu untersuchen und ihre Behandlungsschemata sind zu überdenken.

Durch die Behandlung mit Montelukast ändert sich nichts an der Notwendigkeit, dass Patienten mit Aspirin-empfindlichem Asthma kein Aspirin und keine anderen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimittel einnehmen dürfen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose.

Patienten mit seltenen ererbten Problemen wie Galactose-Unverträglichkeit, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Absorptionsstörung sollen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

BM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Fläche unter der Plasma-Konzentrationskurve (AUC) für Montelukast war bei Probanden, denen gleichzeitig Phenobarbital verabreicht wurde, um ca. 40% erniedrigt. Da Montelukast durch CYP 3A4 metabolisiert wird, ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Montelukast und Induktoren von CYP 3A4, wie z.B. Phenytoin, Phenobarbital und Rifampicin, insbesondere bei Kindern, Vorsicht geboten.

In vitro- Studien haben gezeigt, dass Montelukast ein wirkungsvoller Hemmer von CYP 2C8 ist. Die Daten aus einer klinischen Wechselwirkungsstudie mit Montelukast und Rosiglitazon (ein Probesubstrat, das für Arzneimittel repräsentativ ist, die primär durch CYP 2C8 metabolisiert werden) zeigten, dass Montelukast CYP 2C8 in vivo nicht hemmt. Deshalb ist nicht davon auszugehen, dass Montelukast den Stoffwechsel von Arzneimittel, die durch dieses Enzym metabolisiert werden (z.B. Paclitaxel, Rosiglitazon und Repaglinid) stark verändert.

Montelukast kann routinemäßig mit anderen Therapien, die prophylaktisch oder zur chronischen Behandlung von Asthma verabreicht werden, gegeben werden. In Studien zur Untersuchung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln hatte die klinische Richtdosis von Montelukast keine klinisch bedeutende Wirkungen auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Theophyllin, Prednison, Prednisolon, orale Kontrazeptiva (Ethinylöstradiol/Norethindron 35/1), Terfenadin, Digoxin und Warfarin.

BL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien ergeben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen auf die Schwangerschaft oder die embryonale/fötale Entwicklung.

Begrenzte Daten aus vorhandenen Schwangerschaftsdatenbanken weisen nicht auf einen kausalen Zusammenhang zwischen Montelukast und Fehlbildungen (d.h. Defekte an Extremitäten) hin, die in der weltweiten Anwendungsbeobachtung in seltenen Fällen berichtet wurden.

Montesta darf in der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist

Stillzeit:

Studien an Ratten haben gezeigt, dass Montelukast in die Muttermilch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Montelukast auch beim Menschen in die Muttermilch übergeht.

Montesta darf bei stillenden Müttern nur verwendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist

BQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. In sehr seltenen Fällen berichteten Einzelpersonen aber über Benommenheit oder Schwindel.

BJ 4.8 Nebenwirkungen

Montelukast wurde in klinischen Studien wie folgt untersucht:

- 10 mg Filmtabletten an ca. 400 erwachsenen Asthma-Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis ab 15 Jahren.

Die folgende Terminologie wurde zur Klassifikation des Auftretens von Nebenwirkungen verwendet: Sehr häufig (1/10), häufig (1/100 bis <1/10), gelegentlich (1/1000 bis <1/100), selten (1/10000 bis <1/1000), <sehr selten (<1/10000), nicht bekannt (kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Die folgenden arzneimittelbedingten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien häufig (1/100 bis <l/10) bei mit Montelukast behandelten Asthma-Patienten und mit höherer Inzidenz bei mit Placebo behandelten Patienten berichtet:

Körpersystemklasse	Erwachsene ab 15 Jahren Zwei 12-wöchige Studien; n=795)	Pädiatrische Patienten 6 bis 14 Jahre (eine 8-wöchige Studie; n=201) Zwei 56-wöchige Studien; n=615)
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Bauchschmerzen

Bei längerer Behandlung in klinischen Studien an einer begrenzten Anzahl Patienten für bis zu 2 Jahre (Erwachsene) und bis zu 6 Monate (Kinder von 6 bis 14 Jahren) veränderte sich das Sicherheitsprofil nicht.

Kumulativ wurden 502 pädiatrische Patienten von 2 bis 5 Jahren mindestens 3 Monate mit Montelukast behandelt, 338 wurden 6 Monate oder länger behandelt und 534 Patienten wurden 12 Monate oder länger behandelt. Auch bei längerer Behandlung veränderte sich das Sicherheitsprofil bei diesen Patienten nicht.

In der Beobachtungsphase nach der Zulassung wurden folgenden Nebenwirkungen berichtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:Vermehrte Blutungstendenz

Erkrankungen des Immunsystems:Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxis, hepatische Eosinophileninfiltration

Psychiatrische Erkrankungen: Abnormale Träume, einschließlich Alpträume, Halluzinationen, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Angst, Ruhelosigkeit, Erregung einschließlich aggressives Verhalten, Tremor, Depression, Suizidgedanken und –verhalten (Suizidalität) in sehr seltenen Fällen

Erkrankungen des Nervensystems: Schwindel, Benommenheit, Parästhesie/Hypoästhesie, Krampfanfälle

Herzerkrankungen: Herzklopfen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:Diarrhoe, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Erhöhte Serumtransaminasewerte (ALT, AST), cholestatische Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:Angioödem, Hämatom, Urtikaria, Pruritus, Ausschlag, Erythema nodosum

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:Arthralgie, Myalgie, einschließlich Muskelkrämpfe

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:Asthenie/Müdigkeit, Unwohlsein, Ödem

In sehr seltenen Fällen wurde ein Churg-Strauss-Syndrom (CSS) während der Behandlung von Asthmapatienten mit Montelukast berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

BO 4.9 Überdosierung

Symptome

Aus der Beobachtungsphase nach der Zulassung und aus klinischen Studien mit Montelukast gibt es Berichte über akute Überdosierung. Dazu zählen Berichte über Erwachsene und Kinder, die bis zu 1000 mg (ca. 61 mg/kg bei einem 42 Monate alten Kind) erhalten haben. Die beobachteten klinischen und Laborbefunde entsprachen dem Sicherheitsprofil bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten. Bei den meisten berichteten Fällen einer Überdosierung traten keine Nebenwirkungen auf. Die häufigsten Nebenwirkungen entsprachen dem Sicherheitsprofil von Montelukast und umfassten Bauchschmerzen, Somnolenz, Durst, Kopfschmerzen, Erbrechen und psychomotorische Hyperaktivität.

Behandlung

Es sind keine spezifischen Behandlungsinformationen für eine Überdosierung mit Montelukast verfügbar. In Studien mit chronischem Asthma wurde Montelukast erwachsenen Patienten 22 Wochen in Dosen von bis zu 200 mg/Tag verabreicht und in Kurzzeitstudien erhielten die Patienten bis zu 900 mg/Tag für ungefähr eine Woche ohne klinisch relevante Nebenwirkungen.

Es ist nicht bekannt, ob Montelukast durch Peritoneal- oder Hämodialyse ausgeschleust werden kann.

BF 5. Pharmakologische Eigenschaften

B1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere systemische Arzneimittel für obstruktive Atemwegserkrankungen, Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten,

ATC-Code: R03D C03

Die Cysteinyl-Leukotriene (LTC4, LTD4, LTE4) sind wirkungsvolle inflammatorische Eicosanoide, die aus verschiedenen Zellen wie z.B. Mastzellen und Eosinophilen freigesetzt werden. Diese wichtigen proasthmatischen Mediatoren binden an Cysteinyl-Leukotriene (CysLT)-Rezeptoren. Der CysLT-Rezeptor Typ 1 (CysLT₁) findet sich in den Atemwegen des Menschen (einschließlich glatte Muskelzellen der Atemwege und Makrophagen in den Atemwegen) und auf anderen proinflammatorischen Zellen (einschließlich Eosinophile und bestimmte Myeloid-Stammzellen). CysLTs wurden mit der Pathophysiologie von Asthma und allergischer Rhinitis in Verbindung gebracht. Bei Asthma umfassen die durch Leukotriene vermittelten Wirkungen Bronchokonstriktion, Schleimsekretion, Gefäßpermeabilität und Eosinophilen-Rekrutierung. Bei allergischer Rhinitis werden CysLTs nach Allergen-Exposition in den Früh- und Spätphasenreaktionen aus der Nasenschleimhaut freigesetzt und gehen mit Symptomen allergischer Rhinitis einher. Es konnte gezeigt werden, dass intranasale Challenge mit CysLTs den nasalen Atemwegswiderstand und die Symptome einer Nasenverstopfung erhöht.

Montelukast ist ein oraler Wirkstoff, der mit hoher Affinität und Selektivität an den CysLT₁-Rezeptor bindet. In klinischen Studien hemmt Montelukast die Bronchokonstriktion durch inhaliertes LTD4 in Dosen bis zu 5 mg. Innerhalb von 2 Stunden nach oraler Verabreichung wurde Bronchodilatation beobachtet. Die durch einen Betaagonisten ausgelöste bronchodilatorische Wirkung addierte sich zu der von Montelukast. Die Behandlung mit Montelukast hemmte die Früh- und Spätphasen-Bronchokonstriktion durch Antigen-Challenge. Im Vergleich zu Placebo verringerte Montelukast die periphere Bluteosinophilenzahl bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten. In einer separaten Studie führte die Behandlung mit Montelukast zu einer signifikanten Verringerung der Eosinophilen in den Atemwegen (gemessen im Sputum) und im peripheren Blut und verbesserte gleichzeitig die klinische Asthmakontrolle.

In Studien an Erwachsenen zeigte Montelukast 10 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen der morgendlichen FEV1 (10,4% vs. 2,7% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert), der morgendlichen exspiratorischen Spitzenflussrate (PEFR) (24,5 l/min vs. 3,3 l/min Veränderung gegenüber dem Ausgangswert) und eine signifikante Verringerung der Anwendung von Betaagonisten insgesamt (-26,1% vs. -4,6% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert). Die von den Patienten berichtete Verbesserung der Asthmasymptome am Tag und in der Nacht war signifikant besser als unter Placebo.

Studien an Erwachsenen zeigten, dass Montelukast fähig ist, zur klinischen Wirkung von inhalierten Kortikosteroiden (prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für inhaliertes Beclomethason plus Montelukast vs. Beclomethason, für FEV1: 5,43% vs. 1,04%; Anwendung von Betaagonisten: –8,70% vs. 2,64%) additiv beizutragen. Im Vergleich zu inhaliertem Beclomethason (200 µg zweimal täglich mit einer Abstandsvorrichtung), zeigte Montelukast eine schnellere anfängliche Antwort, aber im Verlauf der 12-wöchigen Studie brachte

Beclomethason eine größere durchschnittliche Behandlungswirkung (prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Montelukast vs. Beclomethason für FEV1: 7,49% vs. 13,3%; Anwendung von Betaagonisten: -28.28% vs. -43.89%). Im Vergleich zu Beclomethason erreichte aber ein hoher Anteil Patienten, die mit Montelukast behandelt wurden, ähnliche klinische Ansprechraten (z.B. erreichten 50% der mit Beclomethason behandelten Patienten eine Verbesserung der FEV₁von ca. 11% oder mehr gegenüber dem Ausgangswert, während ungefähr 42% der mit Montelukast behandelten Patienten dieselbe Ansprechrate erreichten).

Zur Untersuchung von Montelukast bei der symptomatischen Behandlung von saisonaler allergischer Rhinitis wurde eine klinische Studie an erwachsenen Patienten ab 15 Jahren mit Asthma und gleichzeitig bestehender saisonaler allergischer Rhinitis durchgeführt. In dieser Studie zeigten einmal täglich verabreichte Montelukast 10 mg Tabletten eine statistisch signifikante Verbesserung des Scores für Tägliche Rhinitis-Symptome im Vergleich zu Placebo. Der Score für Tägliche Rhinitis-Symptome ist der Durchschnitt des Scores der Nasensymptome am Tag (Mittelwert von Nasenkongestion, Rhinorrhoe, Niesen, Juckreiz in der Nase) und des Scores für Nächtliche Symptome (Mittelwert der Scores für Nasenkongestion beim Aufwachen, Einschlafschwierigkeiten und nächtliches Aufwachen). Die Globalurteile von Patienten und Ärzten in Bezug auf allergische Rhinitis waren im Vergleich zu Placebo signifikant verbessert. Die Untersuchung der Wirksamkeit bei Asthma war in dieser Studie kein primäres Ziel.

In einer 8-wöchigen Studie an pädiatrischen Patienten von 6 bis 14 Jahren führte Montelukast 5 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Besserung der Atemfunktion (FEV₁8,71 vs. 4,16% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert; morgendliche PEFR 27,9 l/min vs. 17,8 l/min Veränderung gegenüber dem Ausgangswert) und zu einer verringerten ‚bedarfsweisen’ Anwendung von Betaagonisten (-11,7% vs. +8,2% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert).

Eine signifikante Verringerung von belastungsinduzierter Bronchokonstriktion (EIB) zeigte sich in einer 12-wöchigen Studie an Erwachsenen (maximale Abnahme der FEV₁22,33% für Montelukast vs. 32,40% für Placebo; Zeit bis zur Erholung innerhalb von 5% der Ausgangs-FEV₁44,22 min vs. 60,64 min). Diese Wirkung blieb während des gesamten 12-Wochen-Zeitraums konstant. Die Verringerung der EIB zeigte sich auch in einer Kurzzeitstudie an pädiatrischen Patienten von 6 bis 14 Jahren (maximaler Rückgang der FEV₁18,27% vs. 26,11%; Zeit bis zur Erholung auf innerhalb von 5% der Ausgangs-FEV₁: 17,76 min vs. 27,98 min). Die Wirkung wurde in beiden Studien am Ende des einmal täglichen Dosierintervalls nachgewiesen.

Bei Asthma-Patienten mit Aspirin-Empfindlichkeit, die gleichzeitig mit inhalativen und/oder oralen Kortikosteroiden behandelt wurden, führte die Behandlung mit Montelukast im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der Asthmakontrolle (FEV¹8,55% vs. -1,74% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert und Verringerung des Betaagonisten-Gebrauchs insgesamt -27,78% vs. 2,09% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert).

B2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption.

Montelukast wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert.Für die 10 mg Filmtablette wird die mittlere Spitzenplasmakonzentration (C_max) bei nüchternen Erwachsenen 3 Stunden (T_max) nach der Verabreichung erreicht. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit beträgt 64%. Die orale Bioverfügbarkeit und C_maxwerden von einer Standardmahlzeit nicht beeinflusst. Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden in klinischen Studien, in denen die 10 mg Filmtablette unabhängig von dem Zeitpunkt der Nahrungsaufnahme verabreicht wurde, nachgewiesen.

Für die 5 mg Kautablette wurde die C_maxbei Erwachsenen im Nüchternzustand 2 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit beträgt 73% und wird durch eine Standardmahlzeit auf 63% verringert.

Verteilung.

Montelukast wird zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen von Montelukast im Steady- State entspricht durchschnittlich 8-11 Litern. Studien an Ratten mit radioaktiv markiertem Montelukast weisen auf eine minimale Verteilung über die Blut-Gehirn-Schranke hin. Daneben konnten minimale Konzentrationen von radioaktiv markiertem Montelukast 24 Stunden nach der Verabreichung in allen anderen Geweben nachgewiesen werden.

Biotransformation. Montelukast wird zu einem hohen Anteil metabolisiert. In Studien mit therapeutischen Dosierungen sind Plasmakonzentrationen der Metaboliten von Montelukast bei Erwachsenen und Kindern im Steady-state nicht nachweisbar.

In vitro- Studien, welche menschliche Lebermikrosomen verwendeten, weisen darauf hin, dass Cytochrome P450 3A4 und 2C9 in den Metabolismus von Montelukast involviert sind. Aufgrund weitererin vitro Resultate bei menschlichen Lebermikrosomen zeigen therapeutische Plasmakonzentrationen von Montelukast keine Hemmung auf die Cytochrome P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 oder 2D6. Der Beitrag der Metaboliten zur therapeutischen Wirkung von Montelukast ist minimal.

Elimination.

Die Plasmaclearance von Montelukast beträgt durchschnittlich 45 ml/min bei gesunden Erwachsenen. Nach einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Montelukast konnten 86% der Radioaktivität in einer Stuhlsammlung über 5 Tage wieder gewonnen werden und <0,2% wurde im Urin gefunden. In Verbindung mit Schätzungen der oralen Bioverfügbarkeit von Montelukast deutet dies darauf hin, dass Montelukast und seine Metaboliten fast ausschließlich über die Galle ausgeschieden werden.

Eigenschaften bei Patienten.

Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden nicht durchgeführt. Da Montelukast und seine Metaboliten über die Galle ausgeschieden werden, wird davon ausgegangen, dass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung notwendig ist. Es gibt keine Daten über die Pharmakokinetik von Montelukast bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9).

Bei hohen Dosen von Montelukast (20- und 60-fache Richtdosis für Erwachsene) wurde eine Abnahme der Theophyllin-Konzentration im Plasma beobachtet. Diese Wirkung war bei der empfohlenen Dosis von 10 mg einmal täglich nicht zu beobachten.

B3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Toxizitätsstudien an Tieren wurden vorübergehende leichtere biochemische Serumveränderungen bei ALT, Glucose, Phosphor und Triglyceriden beobachtet. Die Toxizitätszeichen bei Tieren waren vermehrte Speichelsekretion, gastrointestinale Symptome, loser Stuhl und Ionen-Ungleichgewicht. Diese kamen bei Dosierungen vor, die zu einer mehr als 17-fachen systemischen Exposition führten im Vergleich zur verwendeten Dosierung in der klinischen Anwendung. Die Nebenwirkungen zeigten sich bei Affen bei Dosen von 150 mg/kg/Tag (>232-fache systemische Exposition im Vergleich zur klinischen Dosis). In Tierstudien beeinflusste Montelukast die Fertilität oder die Reproduktionsleistung nicht bei einer systemischen Exposition, welche die systemische Exposition in der klinischen Anwendung um mehr als das 24-fache überschritt. Eine leichte Verminderung des Körpergewichts wurde bei den Nachkommen in der Fertilitätsstudie bei weiblichen Ratten bei Dosen von 200 mg/kg/Tag festgestellt (>69-fache systemische Exposition im Vergleich zur klinischen Anwendung). In Studien bei Kaninchen wurde eine höhere Inzidenz von unvollständiger Ossifikation im Vergleich zur Kontrollgruppe bei einer systemischen Exposition beobachtet, welche die systemische Exposition in der klinischen Anwendung um mehr als das 24-fache überschritt. Es wurden keine Anomalien bei Ratten beobachtet. Montelukast passiert die Plazentaschranke und erscheint in der Muttermilch von Tieren.

Nach einer einzelnen oralen Verabreichung von Montelukast Natrium in Dosen von bis zu 5000 mg/kg an Mäusen und Ratten (15.000 mg/m²bzw. 30.000 mg/m²an Mäusen und Ratten), d.h. der höchsten Testdosis, traten keine Todesfälle auf. Diese Dosis entspricht dem 25.000-fachen der empfohlenen Tagesdosis für Erwachsene (auf Basis eines Körpergewichts eines Erwachsenen von 50 kg).

Es konnte gezeigt werden, dass Montelukast bei Mäusen nicht phototoxisch für UVA, UVB oder sichtbare Lichtspektren in Dosen bis zu 500 mg/kg/Tag (ca. >200-fache Dosis auf Basis der systemischen Exposition) ist.

Montelukast war weder mutagen in In-vitro- undIn-vivo-Untersuchungen noch kanzerogen in Nagetieren.

BR 6. Pharmazeutische Angaben

B7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Tablettenüberzug:

Opadry Gelb 20B32427, bestehend aus:

Hypromellose

Hyprolose

Titandioxid (E171)

Macrogol 40

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

BS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

BT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

BX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

BY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OPA-Alu-PVC/Alu-Blisterpackungen mit20, 28, 30, 50, 98 und 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

B4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

BZ 7. Inhaber der Zulassung

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21

1103 Budapest

Ungarn

B5 8. Zulassungsnummer

74679.00.00

B6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

(siehe Unterschrift)

B10 10. Stand der Information

…

WA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 74679.00.00

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WB Wortlaut der für das Behältnis und die äußere Umhüllung vorgesehenen Angaben

WC Wortlaut der für das Behältnis (Blisterpackung) vorgesehenen Angaben:

Montesta 10 mg Filmtabletten

Montelukast

Gedeon Richter Plc.

verwendbar bis

Ch.-B.

WD Wortlaut der für die äußere Umhüllung (Umkarton) vorgesehenen Angaben:

Montesta 10 mg Filmtabletten

Montelukast

Für Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren

Jede Filmtablette enthält 10,4 mg Montelukast-Natrium, entsprechend 10 mg Montelukast.

Enthält Lactose-Monohydrat. Packungsbeilage beachten.

20 Filmtabletten

28 Filmtabletten

30 Filmtabletten

50 Filmtabletten

56 Filmtabletten

84 Filmtabletten

98 Filmtabletten

100 Filmtabletten

Zum Einnehmen.

Packungsbeilage beachten.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

verwendbar bis

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21

1103 Budapest

Ungarn

Zul.-Nr. 74679.00.00

Ch.-B.

Verschreibungspflichtig

Information in Braille: Montesta 10 mg