^BA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 73598.00.00

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BB Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

BC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Montesta 4 mg Kautabletten

BD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Kautablette enthält 4,16 mg Montelukast-Natrium, entsprechend 4 mg Montelukast.

Sonstiger Bestandteil: 1,2 mg Aspartam pro Kautablette

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

BE 3. Darreichungsform

Kautablette

Cremefarbene, linsenförmige, bikonvexe Kautablette mit der Prägung R13 auf einer Seite.

BG 4. Klinische Angaben

BH 4.1 Anwendungsgebiete

Montesta 4 mg Kautablette ist für Kinder von 2 bis 5 Jahren bestimmt.

Montesta ist für die Behandlung von Asthma als Zusatztherapie für Patienten mit leichtem bis mittelschwerem persistierendem Asthma bestimmt, die mit inhalativen Kortikosteroiden nur unzureichend eingestellt sind und bei denen ‚bedarfsweise’ verabreichte Betaagonisten mit Kurzzeitwirkung nur zu einer unzureichenden klinischen Asthmakontrolle führen.

Montesta kann bei Patienten mit leichtem persistierendem Asthma, die keine schweren, ein orales Kortikosteroid erforderlich machenden Asthmaattacken in der jüngeren Anamnese haben, und die nachweislich nicht in der Lage sind, inhalative Kortikosteroide anzuwenden, auch als Alternativbehandlung zu niedrig dosierten inhalativen Kortikosteroiden verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Montesta ist auch zur Prophylaxe von Asthma, bei dem belastungsinduzierte Bronchokonstriktion überwiegt, angezeigt.

BN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Art der Anwendung:

Zur oralen Anwendung. Dieses Arzneimittel muss Kindern unter Aufsicht eines Erwachsenen verabreicht werden. Kinder, die Probleme mit der Einnahme einer Kautablette haben, dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten.

Die Dosis für pädiatrische Patienten von 2 bis 5 Jahren beträgt eine 4 mg Kautablette einmal täglich abends. In Verbindung mit Nahrung muss Montesta 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden. In dieser Altersgruppe ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kinder unter 2 Jahren:
Montesta 4 mg Kautablette ist nicht für Kinder unter 2 Jahren bestimmt.

Allgemeine Empfehlungen:

Die therapeutische Wirkung von Montelukast auf die Asthmakontrollparameter tritt innerhalb von einem Tag ein. Den Patienten soll angeraten werden, mit der Einnahme von Montelukast fortzufahren, sowohl, wenn ihr Asthma unter Kontrolle ist, als auch während Perioden mit Verschlechterung des Asthmas.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Es liegen keine Daten über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vor. Die Dosis ist für männliche und weibliche Patienten gleich.

Montesta als Alternativbehandlung zu niedrig dosierten inhalativen Kortikosteroiden bei leichtem persistierendem Asthma:

Montelukast wird nicht als Monotherapie für Patienten mit mittelschwerem persistierendem Asthma empfohlen. Die Anwendung von Montelukast als Alternativbehandlung zu niedrig dosierten inhalativen Kortikosteroiden bei Kindern mit leichtem persistierendem Asthma ist nur für Patienten in Erwägung zu ziehen, die keine schweren, ein orales Kortikosteroid erforderlich machenden Asthmaattacken in der jüngeren Anamnese haben und die nachweislich nicht in der Lage sind, inhalative Kortikosteroide anzuwenden (siehe Abschnitt 4.1). Leichtes persistierendes Asthma ist definiert als Asthma mit Symptomen, die mehr als einmal pro Woche aber weniger als einmal am Tag auftreten, mit nächtlichen Symptomen, die mehr als zweimal im Monat aber weniger als einmal in der Woche auftreten und mit normaler Lungenfunktion zwischen den Episoden. Wenn bei der Kontrolluntersuchung (normalerweise innerhalb eines Monats) noch keine zufrieden stellende Asthmakontrolle erreicht ist, ist zu untersuchen, ob eine zusätzliche oder eine andere entzündungshemmende Therapie auf Basis des Stufenplans für die Asthmatherapie notwendig ist. Die Patienten sind in regelmäßigen Abständen auf Asthmakontrolle zu untersuchen.

Montesta 4 mg Kautablette als Asthmaprophylaxe für Patienten von 2 bis 5 Jahren mit belastungsinduzierter Bronchokonstriktion als überwiegende Komponente.

Bei 2 bis 5 Jahre alten Patienten kann belastungsinduzierte Bronchokonstriktion die vorherrschende Manifestation von persistierendem Asthma sein, die mit inhalativen Kortikosteroiden behandelt werden muss. Die Patienten sind nach 2- bis 4-wöchiger Behandlung mit Montelukast zu untersuchen. Wenn kein zufrieden stellendes Ansprechen erreicht wurde, ist eine zusätzliche oder eine andere Therapie in Erwägung zu ziehen.

Behandlung mit Montestain Relation zu anderen Asthmabehandlungen.

Wenn die Behandlung mit Montesta als Zusatztherapie zu inhalativen Kortikosteroiden verabreicht wird, sollten inhalative Kortikosteroide nicht abrupt durch Montesta ersetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Für Erwachsene ab 15 Jahren sind andere Arzneimittel (Filmtabletten) mit 10 mg Montelukast erhältlich.

Kautabletten zu 5 mg sind für Kinder von 6 bis 14 Jahren erhältlich.

Kautabletten zu 4 mg sind für Kinder von 2 bis 5 Jahren erhältlich.

BI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

BK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Den Patienten ist mitzuteilen, dass sie niemals orales Montelukast zur Behandlung von akuten Asthmaanfällen verwenden dürfen und dass sie ihre gewohnten Notfallmedikamente für diese Zweck bereithalten müssen. Bei Auftreten eines akuten Anfalls ist ein inhalierter Kurzzeit-Betaagonist zu verwenden. Die Patienten sollen schnellstmöglich ihren Arzt aufsuchen, wenn sie mehr Inhalationen des Kurzzeit-Betaagonisten benötigen als normal.

Inhalative oder orale Kortikosteroide dürfen nicht abrupt durch Montelukast ersetzt werden.

Es gibt keine Daten, die nachweisen, dass orale Kortikosteroide bei gleichzeitiger Verabreichung von Montelukast reduziert werden können.

In seltenen Fällen kann bei Patienten, die Mittel gegen Asthma erhalten, einschließlich Montelukast, eine systemische Eosinophilie auftreten, die manchmal klinische Merkmale von Vasculitis entsprechend dem Churg-Strauss-Syndrom (eine Erkrankung, die häufig mit systemischen Kortikosteroiden behandelt wird) zeigt. Diese Fälle traten in der Regel, aber nicht immer, nach Reduzierung oder Absetzen von oralen Kortikosteroiden auf. Die Möglichkeit, dass Leukotrien-Rezeptorantagonisten mit dem Auftreten des Churg-Strauss-Syndroms in Zusammenhang stehen können, kann weder ausgeschlossen noch bestätigt werden. Die Ärzte müssen auf Eosinophilie, vasculitischen Ausschlag, Verschlimmerung der Lungensymptome, Herzkomplikationen und/oder Neuropathie bei ihren Patienten achten. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sind erneut zu untersuchen und ihre Behandlungsschemata sind zu überdenken.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von 4 mg Kautabletten wurden in der pädiatrischen Population unter 2 Jahren noch nicht untersucht.

Montesta 4 mg Kautablette enthält Aspartam als Quelle fürPhenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie. Patienten mit Phenylketonurie sollten berücksichtigen, dass jede 4 mg Kautablette 1,2 mg Aspartam enthält.

BM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Montelukast kann routinemäßig mit anderen Therapien, die prophylaktisch oder zur chronischen Behandlung von Asthma verabreicht werden, gegeben werden. In Studien zur Untersuchung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln hatte die klinische Richtdosis von Montelukast keine klinisch bedeutenden Wirkungen auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Theophyllin, Prednison, Prednisolon, orale Kontrazeptiva (Ethinylöstradiol/Norethindron 35/1), Terfenadin, Digoxin und Warfarin.

Die Fläche unter der Plasma-Konzentrationskurve (AUC) für Montelukast war bei Probanden, denen gleichzeitig Phenobarbital verabreicht wurde, um ca. 40% erniedrigt. Da Montelukast durch CYP 3A4 metabolisiert wird, ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Montelukast und Induktoren von CYP 3A4, wie z.B. Phenytoin, Phenobarbital und Rifampicin, insbesondere bei Kindern, Vorsicht geboten.

In vitro Studien haben gezeigt, dass Montelukast ein wirkungsvoller Hemmer von CYP 2C8 ist. Die Daten aus einer klinischen Wechselwirkungsstudie mit Montelukast und Rosiglitazon (ein Probesubstrat, das für Arzneimittel repräsentativ ist, die primär durch CYP 2C8 metabolisiert werden) zeigten, dass Montelukast CYP 2C8 in vivo nicht hemmt. Deshalb ist nicht davon auszugehen, dass Montelukast den Stoffwechsel von Arzneimittel, die durch dieses Enzym metabolisiert werden (z.B. Paclitaxel, Rosiglitazon und Repaglinid) stark verändert.

BL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien ergeben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen auf die Schwangerschaft oder die embryonale/fötale Entwicklung.

Begrenzte Daten aus vorhandenen Schwangerschaftsdatenbanken weisen nicht auf einen kausalen Zusammenhang zwischen Montelukast und Fehlbildungen (d.h. Defekte an Extremitäten) hin, die in der weltweiten Anwendungsbeobachtung in seltenen Fällen berichtet wurden.

Montesta darf in der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist

Stillzeit:

Studien an Ratten haben gezeigt, dass Montelukast in die Muttermilch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Montelukast auch beim Menschen in die Muttermilch übergeht.

Montesta darf bei stillenden Müttern nur verwendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist

BQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. In sehr seltenen Fällen berichteten Einzelpersonen aber über Benommenheit oder Schwindel.

BJ 4.8 Nebenwirkungen

Montelukast wurde in klinischen Studien wie folgt untersucht:

• 10 mg Filmtabletten an ca. 4000 Erwachsenen ab 15 Jahren

• 5 mg Kautabletten an ca. 1750 Kindern von 6 bis 14 Jahren

• 4 mg Kautabletten an ca. 851 Kindern von 2 bis 5 Jahren

Die folgenden arzneimittelbedingten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien häufig (1/100, <l/10) bei mit Montelukast behandelten Patienten und mit höherer Inzidenz bei mit Placebo behandelten Patienten berichtet:

Systemorgan-klasse	Erwachsene ab 15 Jahren Zwei 12-wöchige Studien; n=795)	Pädiatrische Patienten 6 bis 14 Jahre (eine 8-wöchige Studie; n=201) Zwei 12-wöchige Studien; n=615)	Pädiatrische Patienten 2 bis 5 Jahre (eine 8-wöchige Studie; n=461) (eine 48-wöchige Studie; n=278)
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts	Bauchschmerzen		Bauchschmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Erkrankungen an der Injektionsstelle			Durst

Bei längerer Behandlung in klinischen Studien an einer begrenzten Anzahl Patienten für bis zu 2 Jahre (Erwachsene) und bis zu 12 Monate (Kinder von 6 bis 14 Jahren) veränderte sich das Sicherheitsprofil nicht.

Kumulativ wurden 502 pädiatrische Patienten von 2 bis 5 Jahren mindestens 3 Monate mit Montelukast behandelt, 338 wurden 6 Monate oder länger behandelt und 534 Patienten wurden 12 Monate oder länger behandelt. Auch bei längerer Behandlung veränderte sich das Sicherheitsprofil bei diesen Patienten nicht.

In der Beobachtungsphase nach der Zulassung wurden folgenden Nebenwirkungen berichtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:Vermehrte Blutungstendenz

Erkrankungen des Immunsystems:Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxis, hepatische Eosinophileninfiltration

Psychiatrische Erkrankungen: Abnormale Träume, einschließlich Alpträume, Halluzinationen, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Angst, Ruhelosigkeit, Erregung einschließlich aggressives Verhalten, und Tremor, Depression, Schlaflosigkeit, Suizidgedanken und –verhalten (Suizidalität) in sehr seltenen Fällen

Erkrankungen des Nervensystems: Schwindel, Benommenheit, Parästhesie/Hypoästhesie, Krampfanfälle

Herzerkrankungen: Herzklopfen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:Diarrhoe, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Erhöhte Serumtransaminasewerte (ALT, AST), cholestatische Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:Angiödem, Hämatom, Urtikaria, Pruritus, Ausschlag, Erythema nodosum

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:Arthralgie, Myalgie, einschließlich Muskelkrämpfe

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:Asthenie/Müdigkeit, Unwohlsein, Ödem

In sehr seltenen Fällen wurde ein Churg-Strauss-Syndrom (CSS) während der Behandlung von Asthmapatienten mit Montelukast berichtet. (Siehe Abschnitt 4.4)

BO 4.9 Überdosierung

Es sind keine spezifischen Behandlungsinformationen für eine Überdosierung mit Montelukast verfügbar. In Studien mit chronischem Asthma wurde Montelukast erwachsenen Patienten 22 Wochen in Dosen von bis zu 200 mg/Tag verabreicht und in Kurzzeitstudien erhielten die Patienten bis zu 900 mg/Tag für ungefähr eine Woche ohne klinisch relevante Nebenwirkungen.

Aus der Beobachtungsphase nach der Zulassung und aus klinischen Studien mit Montelukast gibt es Berichte über akute Überdosierung. Dazu zählen Berichte über Erwachsene und Kinder, die bis zu 1000 mg (ca. 61 mg/kg bei einem 42 Monate alten Kind) erhalten haben. Die beobachteten klinischen und Laborbefunde entsprachen dem Sicherheitsprofil bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten. Bei den meisten berichteten Fällen einer Überdosierung traten keine Nebenwirkungen auf. Die häufigsten Nebenwirkungen entsprachen dem Sicherheitsprofil von Montelukast und umfassten Bauchschmerzen, Somnolenz, Durst, Kopfschmerzen, Erbrechen und psychomotorische Hyperaktivität.

Es ist nicht bekannt, ob Montelukast durch Peritoneal- oder Hämodialyse ausgeschleust werden kann.

BF 5. Pharmakologische Eigenschaften

B1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere systemische Arzneimittel für obstruktive Atemwegserkrankungen, Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten,

ATC-Code: R03DC03

Die Cysteinyl-Leukotriene (LTC4, LTD4, LTE4) sind wirkungsvolle inflammatorische Eicosanoide, die aus verschiedenen Zellen wie z.B. Mastzellen und Eosinophilen freigesetzt werden. Diese wichtigen proasthmatischen Mediatoren binden an Cysteinyl-Leukotriene-Rezeptoren (CysLT) in den Atemwegen des Menschen und üben Wirkungen auf die Atemwege aus, einschließlich Bronchokonstriktion, Schleimsekretion, Gefäßpermeabilität und Eosinophilen-Rekrutierung.

Montelukast ist ein oraler Wirkstoff, der mit hoher Affinität und Selektivität an den CysLT1-Rezeptor bindet. In klinischen Studien hemmt Montelukast die Bronchokonstriktion durch inhaliertes LTD4 in Dosen bis zu 5 mg. Innerhalb von zwei Stunden nach oraler Verabreichung wurde Bronchodilatation beobachtet. Die durch einen Betaagonisten ausgelöste bronchodilatorische Wirkung addierte sich zu der von Montelukast. Die Behandlung mit Montelukast hemmte die Früh- und Spätphasen-Bronchokonstriktion durch Antigen-Challenge. Im Vergleich zu Placebo verringerte Montelukast die periphere Bluteosinophilenzahl bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten. In einer separaten Studie führte die Behandlung mit Montelukast zu einer signifikanten Verringerung der Eosinophilen in den Atemwegen (gemessen im Sputum). Im Vergleich zu Placebo verringerte Montelukast bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten von 2 bis 14 Jahren die periphere Bluteosinophilenzahl und verbesserte gleichzeitig die klinische Asthmakontrolle.

In Studien an Erwachsenen zeigte Montelukast 10 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen der morgendlichen FEV1 (10,4% vs. 2,7% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert), der morgendlichen exspiratorischen Spitzenflussrate (PEFR) (24,5 l/min vs. 3,3 l/min Veränderung gegenüber dem Ausgangswert) und eine signifikante Verringerung der Anwendung von Betaagonisten insgesamt (-26,1% vs. -4,6% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert). Die von den Patienten berichtete Verbesserung der Asthmasymptome am Tag und in der Nacht war signifikant besser als unter Placebo.

Studien an Erwachsenen zeigten, dass Montelukast fähig ist, zur klinischen Wirkung von inhalierten Kortikosteroiden (prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für inhaliertes Beclomethason plus Montelukast vs. Beclomethason, für FEV1: 5,43% vs. 1,04%; Anwendung von Betaagonisten: – 8,70% vs. 2.64%) additiv beizutragen. Im Vergleich zu inhaliertem Beclomethason (200 µg zweimal täglich mit einer Abstandsvorrichtung), zeigte Montelukast eine schnellere anfängliche Antwort, aber im Verlauf der 12-wöchigen Studie brachte Beclomethason eine größere durchschnittliche Behandlungswirkung (prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Montelukast vs. Beclomethason für FEV1: 7,49% vs. 13,3%; Anwendung von Betaagonisten: -28.28% vs. -43.89%). Im Vergleich zu Beclomethason erreichte aber ein hoher Anteil Patienten, die mit Montelukast behandelt wurden, ähnliche klinische Ansprechraten (z.B. erreichten 50% der mit Beclomethason behandelten Patienten eine Verbesserung der FEV1 von ca. 11% oder mehr gegenüber dem Ausgangswert, während ungefähr 42% der mit Montelukast behandelten Patienten dieselbe Ansprechrate erreichten).

In einer 12-wöchigen Studie mit Placebokontrolle an pädiatrischen Patienten von 2 bis 5 Jahren verbesserte Montelukast 4 mg einmal täglich die Parameter der Asthmakontrolle im Vergleich zu Placebo, unabhängig von einer Begleitbehandlung mit einem Kontrollpräparat (inhalierte/vernebelte Kortikosteroide oder inhaliertes/vernebeltes Natriumcromglykat). Sechzig Prozent der Patienten erhielten keine andere Kontrolltherapie. Montelukast besserte die

Symptome am Tag (einschließlich Husten, Giemen, Atemschwierigkeiten und Einschränkungen der Aktivitäten) und die nächtlichen Symptome im Vergleich zu Placebo. Montelukast verringerte die ‚bedarfsweise’ Anwendung von Betaagonisten und Kortikosteroid-Notfallmedikamenten bei schlimmer werdendem Asthma im Vergleich zu Placebo. Patienten, die mit Montelukast behandelt wurden, hatten mehr asthmafreie Tage als Patienten unter Placebo. Ein Behandlungseffekt stellte sich bereits nach der ersten Dosis ein.

In einer 12-monatigen placebo-kontrollierten Studie an pädiatrischen Patienten von 2 bis 5 Jahren mit leichtem Asthma und episodischen Exazerbationen führte Montelukast 4 mg einmal täglich zu einer signifikanten (p≤ 0,001) Verringerung der jährlichen Rate von Asthmaexazerbationsepisoden (EE) im Vergleich zu Placebo (1,60 EE vs. 2,34 EE), [EE definiert als ≥ 3 aufeinanderfolgende Tage mit Symptomen am Tag, die die Anwendung von Betaagonisten oder Kortikosteroide (oral oder inhaliert) oder eine stationäre Behandlung des Asthmas notwendig machten]. Die prozentuale Verringerung der jährliche EE-Rate betrug 31,9% mit einem 95% KI von 16,9, 44,1.

In einer 8-wöchigen Studie an pädiatrischen Patienten von 6 bis 14 Jahren führte Montelukast 5 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Besserung der Atemfunktion (FEV1 8,71 vs.

4,16% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert; morgendliche PEFR 27,9 l/min vs. 17,8 l/min Veränderung gegenüber dem Ausgangswert) und zu einer verringerten ‚bedarfsweisen’ Anwendung von Betaagonisten (-11,7% vs. +8,2% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert).

In einer 12-monatigen Studie, in der die Wirksamkeit von Montelukast mit inhaliertem Fluticason im Hinblick auf die Asthma-Kontrolle bei pädiatrischen Patienten von 6 bis 14 Jahren mit leichtem persistierendem Asthma verglichen wurde, war Montelukast Fluticason im Hinblick auf die Erhöhung der Anzahl Tage ohne Asthma-Notfallmedikation, d.h. dem primären Endpunkt, nicht unterlegen. Im Durchschnitt über den 12-monatigen Behandlungszeitraum nahm der prozentuale Anteil von Tagen ohne Asthma-Notfallmedikation von 61,6 auf 84,0 in der Montelukast-Gruppe und von 60,9 auf 86,7 in der Fluticason-Gruppe zu. Der Unterschied im Anstieg der LS-Mittelwerte des prozentualen Anteils Tage ohne Asthma-Notfallmedikation zwischen den Gruppen war statistisch signifikant (-2,8 mit 95% KI von -4,7, -0,9), aber innerhalb des vorab definierten Grenzwerts klinisch nicht unterlegen. Sowohl Montelukast als auch Fluticason verbesserte die Asthmakontrolle im Hinblick auf sekundäre Variablen, die über die 12-monatige Behandlungsphase beurteilt wurden:

• FEV1 stieg von 1,83 l auf 2,09 l in der Montelukast-Gruppe und von 1,85 l auf 2,14 l
  in der Fluticason-Gruppe. Der Unterschied im Anstieg des LS-Mittelwerts der FEV1 zwischen den Gruppen betrug -0,02 l mit einem 95% KI von -0,06, 0,02. Der mittlere Anstieg der % vorhergesagten FEV1 gegenüber dem Ausgangswert betrug 0,6% in der mit Montelukast behandelten Gruppen und 2,7% in der mit Fluticason behandelten Gruppe. Der Unterschied in den LS-Mittelwerten für die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei der % vorhergesagten FEV1 betrug -2,2% mit einem 95% KI von -3,6, -07.

• Der prozentuale Anteil Tage mit Anwendung von Betaagonisten verringerte sich von 38,0 auf 15,4 in der Montelukast-Gruppe und von 38,5 auf 12,8 in der Fluticason-Gruppe. Der Unterschied in den LS-Mittelwerten für den Anteil Tage mit Anwendung von Betaagonisten betrug 2,7 mit einem 95% KI von 0,9, 4,5.

• Der prozentuale Patienten mit einem Asthmaanfall (wobei ein Asthmaanfall definiert ist als sich verschlimmerndes Asthma, das mit oralen Steroiden behandelt werden musste, einen ungeplanter Besuch in der Arztpraxis, einen Besuch in der

Notaufnahme oder stationäre Einweisung notwendig machte) betrug 32,2 in der Montelukast-Gruppe und 25,6 in der Fluticason-Gruppe; die Odds Ratio (95% KI) entsprach 1,38 (1,04; 1,84).

Eine signifikante Verringerung von belastungsinduzierter Bronchokonstriktion (EIB) zeigte sich in einer 12-wöchigen Studie an Erwachsenen (maximale Abnahme der FEV1 22,33% für Montelukast vs. 32,40% für

Placebo; Zeit bis zur Erholung innerhalb von 5% der Ausgangs-FEV1 44,22 min vs. 60,64 min). Diese Wirkung blieb während des gesamten 12-Wochen-Zeitraums konstant. Die Verringerung der EIB zeigte sich auch in einer Kurzzeitstudie an pädiatrischen Patienten von 6 bis 14 Jahren (maximaler Rückgang der FEV1 18,27% vs. 26,11%; Zeit bis zur Erholung auf innerhalb von 5% der Ausgangs-FEV1: 17,76 min vs. 27,98 min). Die Wirkung wurde in beiden Studien am Ende des einmal täglichen Dosierintervalls nachgewiesen.

Bei Asthma-Patienten mit Aspirin-Empfindlichkeit, die gleichzeitig mit inhalativen und/oder oralen Kortikosteroiden behandelt wurden, führte die Behandlung mit Montelukast im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der Asthmakontrolle (FEV1 8,55% vs. -1,74% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert und Verringerung des Betaagonisten-Gebrauchs insgesamt -27,78% vs. 2,09% Veränderung gegenüber dem Ausgangswert).

B2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Montelukast wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert.Für die 10 mg Filmtablette wird die mittlere Spitzenplasmakonzentration (Cmax) bei nüchternen Erwachsenen drei Stunden (Tmax) nach der Verabreichung erreicht. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit beträgt 64%. Die orale Bioverfügbarkeit und Cmax werden von einer Standardmahlzeit nicht beeinflusst. Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden in klinischen Studien, in denen die 10 mg Filmtablette unabhängig von dem Zeitpunkt der Nahrungsaufnahme verabreicht wurde, nachgewiesen.

Für die 5 mg Kautablette wurde die Cmax bei Erwachsenen im Nüchternzustand zwei Stunden nach Verabreichung erreicht. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit beträgt 73% und wird durch eine Standardmahlzeit auf 63% verringert.

Nach Verabreichung einer 4 mg Kautablette an pädiatrische Patienten im Nüchternzustand von 2 bis 5 Jahren wird die Cmax 2 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die mittlere Cmax ist 66% höher, während die mittlere Cmin niedriger ist als bei Erwachsenen, die eine 10 mg Tablette erhalten.

Verteilung

Montelukast wird zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen von Montelukast im Steady State entspricht durchschnittlich 8-11 Litern. Studien an Ratten mit radioaktiv markiertem Montelukast weisen auf eine minimale Verteilung über die Blut-Gehirn-Schranke hin. Daneben konnten minimale Konzentrationen von radioaktiv markiertem Montelukast 24 Stunden nach der Verabreichung in allen anderen Geweben nachgewiesen werden.

Biotransformation

Montelukast wird zu einem hohen Anteil metabolisiert. In Studien mit therapeutischen Dosierungen sind Plasmakonzentrationen der Metaboliten von Montelukast bei Erwachsenen und Kindern im Steady-state nicht nachweisbar.

In vitro Studien, welche menschliche Lebermikrosomen verwendeten, weisen darauf hin, dass die Cytochrome P450 3A4 und 2C9 in den Metabolismus von Montelukast involviert sind. Aufgrund weitererin vitro Resultate bei menschlichen Lebermikrosomen zeigen therapeutische Plasmakonzentrationen von Montelukast keine Hemmung auf die Cytochrome P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 oder 2D6. Der Beitrag der Metaboliten zur therapeutischen Wirkung von Montelukast ist minimal.

Elimination

Die Plasmaclearance von Montelukast beträgt durchschnittlich 45 ml/min bei gesunden Erwachsenen. Nach einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Montelukast konnten 86% der Radioaktivität in einer Stuhlsammlung über 5 Tage wieder gewonnen werden und <0,2% wurde im Urin gefunden. In Verbindung mit Schätzungen der oralen Bioverfügbarkeit von Montelukast deutet dies darauf hin, dass Montelukast und seine Metaboliten fast ausschließlich über die Galle ausgeschieden werden.

Eigenschaften bei Patienten

Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden nicht durchgeführt. Da Montelukast und seine Metaboliten über die Galle ausgeschieden werden, wird davon ausgegangen, dass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung notwendig ist. Es gibt keine Daten über die Pharmakokinetik von Montelukast bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9).

Bei hohen Dosen von Montelukast (20- und 60-fache Richtdosis für Erwachsene) wurde eine Abnahme der Theophyllin-Konzentration im Plasma beobachtet. Diese Wirkung war bei der empfohlenen Dosis von 10 mg einmal täglich nicht zu beobachten.

B3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Toxizitätsstudien an Tieren wurden vorübergehende leichtere biochemische Serumveränderungen bei ALT, Glucose, Phosphor und Triglyceriden beobachtet. Die Toxizitätszeichen bei Tieren waren vermehrte Speichelsekretion, gastrointestinale Symptome, loser Stuhl und Ionen-Ungleichgewicht. Diese kamen bei Dosierungen vor, die zu einer mehr als 17-fachen systemischen Exposition führten im Vergleich zur verwendeten Dosierung in der klinischen Anwendung. Die Nebenwirkungen zeigten sich bei Affen bei Dosen von 150 mg/kg/Tag (>232-fache systemische Exposition im Vergleich zur klinischen Dosis). In Tierstudien beeinflusste Montelukast die Fertilität oder die Reproduktionsleistung nicht bei einer systemischen Exposition, welche die systemische Exposition in der klinischen Anwendung um mehr als das 24-fache überschritt. Eine leichte Verminderung des Körpergewichts wurde bei den Nachkommen in der Fertilitätsstudie bei weiblichen Ratten bei Dosen von 200 mg/kg/Tag festgestellt (>69-fache systemische Exposition im Vergleich zur klinischen Anwendung). In Studien bei Kaninchen wurde eine höhere Inzidenz von unvollständiger Ossifikation im Vergleich zur Kontrollgruppe bei einer systemischen Exposition beobachtet, welche die systemische Exposition in der klinischen Anwendung um mehr als das 24-fache überschritt. Es wurden keine Anomalien bei Ratten

beobachtet. Montelukast passiert die Plazentaschranke und erscheint in der Muttermilch von Tieren.

Nach einer einzelnen oralen Verabreichung von Montelukast Natrium in Dosen von bis zu 5000 mg/kg an Mäusen und Ratten (15.000 mg/m2 bzw. 30.000 mg/m2 an Mäusen und Ratten), d.h. der höchsten Testdosis, traten keine Todesfälle auf. Diese Dosis entspricht dem 25.000-fachen der empfohlenen Tagesdosis für Erwachsene (auf Basis eines Körpergewichts eines Erwachsenen von 50 kg).

Es konnte gezeigt werden, dass Montelukast bei Mäusen nicht phototoxisch für UVA, UVB oder sichtbare Lichtspektren in Dosen bis zu 500 mg/kg/Tag (ca. >200-fache Dosis auf Basis der systemischen Exposition) ist.

Montelukast war weder mutagen in In-vitro- undIn-vivo-Untersuchungen noch kanzerogen in Nagetieren.

BR 6. Pharmazeutische Angaben

B7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose

Croscarmellose-Natrium

Kirsch-Aroma, o.w.A.

Aspartam (E951)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

BS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

BT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

BX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

BY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OPA-Alu-PVC/Alu-Blisterpackungen mit20, 28, 30, 50, 56 und 84 Kautabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

B4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

BZ 7. Inhaber der Zulassung

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21

1103 Budapest

Ungarn

B5 8. Zulassungsnummer

73598.00.00

B6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

(siehe Unterschrift)

B10 10. Stand der Information

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