Document: 01.12.2008   Fachinformation (deutsch) change

• 01.12.2008   Fachinformation (deutsch)
• 28.06.2016   Fachinformation (deutsch)

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. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Morphin Merck Tropfen 0,5%

Morphin Merck Tropfen 2%

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Morphinhydrochlorid 3 H₂O.

1 ml Lösung zum Einnehmen enthält 5 mg/20 mg Morphinhydrochlorid 3 H₂O entsprechend 3,795 mg/15,18 mg Morphin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Lösung zum Einnehmen

4.1 Anwendungsgebiete

Starke und stärkste Schmerzen

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung von Morphin Merck Tropfen muss der Stärke der Schmerzen und der individuellen Empfindlichkeit des Patienten angepasst werden.

Der empfohlene Bereich der Einzel- und Tagesdosen für Kinder und Erwachsene ist in der folgenden Tabelle angegeben auf der Grundlage einer Einzelgabe von 0,2 bis 0,3 mg Morphinhydrochlorid 3 H₂O/kg Körpergewicht:

Für Lösung 5 mg Morphinhydrochlorid 3 H₂O/1 ml:

Alter bzw. (Körpergewicht)	Einzeldosis	Tagesgesamtdosis
Kinder bis 2 Jahre (bis 12,5 kg)	Bis 0,5 ml entsprechend bis zu 2,5 mg Morphinhydrochlorid 3 H2O	Bis 4,5 ml entsprechend bis zu 22,5 mg Morphinhydrochlorid 3 H2O
Kinder 2-6 Jahre (12,5 – 20 kg)	0,5 ml – 1 ml entsprechend 2,5 – 5 mg Morphinhydrochlorid 3 H2O	3 ml – 6 ml entsprechend 15 - 30 mg Morphinhydrochlorid 3 H2O
Kinder 6-12 Jahre (20 – 40 kg)	1 ml – 2 ml entsprechend 5 – 10 mg Morphinhydrochlorid 3 H2O	6 ml – 12 ml entsprechend 30 - 60 mg Morphinhydrochlorid 3 H2O
Jugendliche 12-16 Jahre (40 – 50 kg)	2 ml – 4 ml entsprechend 10 – 20 mg Morphinhydrochlorid 3 H2O	12 ml – 24 ml entsprechend 60 - 120 mg Morphinhydrochlorid 3 H2O
Jugendliche über 16 Jahre und Erwachsene	2 ml – 12 ml entsprechend 10 – 60 mg Morphinhydrochlorid 3 H2O	Bis 72 ml entsprechend bis zu 360 mg Morphinhydrochlorid 3 H2O

Für Lösung 20 mg Morphinhydrochlorid 3 H₂O/ml:

Alter bzw. (Körpergewicht)	Einzeldosis	Tagesgesamtdosis
Jugendliche 12-16 Jahre (40 – 50 kg)	0,5 ml – 1 ml entsprechend 10 – 20 mg Morphinhydrochlorid 3 H2O	3 ml – 6 ml entsprechend 60 - 120 mg Morphinhydro­chlorid 3 H2O
Jugendliche über 16 Jahre und Erwachsene	0,5 ml – 3 ml entsprechend 10 – 60 mg Morphinhydrochlorid 3 H2O	Bis 18 ml entsprechend bis zu 360 mg Morphinhydrochlorid 3 H2O

Die Einzeldosen können bei nachlassender Wirkung nach 4 - 6 Stunden wiederholt werden. Die maximalen Tagesdosen sollten das 4 - 6fache der Einzeldosen nicht überschreiten.

Das Behältnis der Morphin-Lösungen enthält einen Zentraltropfer. 1 ml Morphin Merck Tropfen enthält jeweils 16 Tropfen. Bei Morphin Merck Tropfen 0,5 % entspricht 1 Tropfen 0,31 mg Morphinhydrochlorid 3 H₂O. Ca. 3 Tropfen entsprechen 1 mg Morphinhydrochlorid 3 H₂O.

Bei Morphin Merck Tropfen 2 %ig entspricht 1 Tropfen 1,25 mg Morphin-hydrochlorid 3 H₂O. 4 Tropfen entsprechen 5 mg Morphinhydrochlorid 3 H₂O.

Merck Morphin Tropfen 0,5 %				Merck Morphin Tropfen 2 %
1 Tr.	=	0,31 mg Morphinhydrochl.	1 Tr.		=	1,25 mg Morphinhydrochl.
2 Tr.	=	0,62 mg Morphinhydrochl.	2 Tr.		=	2,5 mg Morphinhydrochl.
3 Tr.	=	0,93 mg Morphinhydrochl.	3 Tr.		=	3,75 mg Morphinhydrochl.
4 Tr.	=	1,25 mg Morphinhydrochl.	4 Tr.		=	5 mg Morphinhydrochl.
5 Tr.	=	1,6 mg Morphinhydrochl.	5 Tr.		=	6,25 mg Morphinhydrochl.
6 Tr.	=	1,9 mg Morphinhydrochl.	6 Tr.		=	7,5 mg Morphinhydrochl.
7 Tr.	=	2,2 mg Morphinhydrochl.	7 Tr.		=	8,75 mg Morphinhydrochl.
8 Tr.	=	2,5 mg Morphinhydrochl.	8 Tr.		=	10 mg Morphinhydrochl.
12 Tr.	=	3,75 mg Morphinhydrochl.	12 Tr.		=	15 mg Morphinhydrochl.
14 Tr.	=	4,37 mg Morphinhydrochl.	16 Tr.		=	20 mg Morphinhydrochl.
16 Tr.	=	5,0 mg Morphinhydrochl.	20 Tr.		=	25 mg Morphinhydrochl.
18 Tr.	=	5,62 mg Morphinhydrochl.	24 Tr.		=	30 mg Morphinhydrochl.
20 Tr.	=	6,25 mg Morphinhydrochl.	28 Tr.		=	35 mg Morphinhydrochl.
24 Tr.	=	7,5 mg Morphinhydrochl.	32 Tr.		=	40 mg Morphinhydrochl.
28 Tr.	=	8,75 mg Morphinhydrochl.	40 Tr.		=	50 mg Morphinhydrochl.
32 Tr.	=	10 mg Morphinhydrochl.	48 Tr.		=	60 mg Morphinhydrochl.

Sind höhere Tagesdosen erforderlich, sind bei der Anwendung andere entsprechend geeignete Wirkstoffstärken alternativ oder in Kombination mit Morphin Merck Tropfen einzubeziehen.

Leber- oder Nierenfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen sowie bei Verdacht auf verzögerte Magen-Darm-Passage sollen Morphin Merck Tropfen besonders vorsichtig dosiert werden.

Ältere Patienten:

Patienten im höheren Lebensalter (im Regelfall ab 75 Jahren) und Patienten mit schlechtem körperlichen Allgemeinzustand können empfindlicher auf Morphin reagieren. Daher ist darauf zu achten, dass die Dosiseinstellung vorsichtiger erfolgt und/oder längere Dosisintervalle zu wählen sind. Ggf. ist auf geringere Wirkstoffstärken auszuweichen.

Besondere Hinweise zur Dosiseinstellung:

Für eine Neueinstellung der Dosis kommen ggf. Darreichungsformen mit geringerem Wirkstoffgehalt zur Anwendung, eventuell auch zusätz­lich zu einer bestehenden Therapie mit Retardtabletten.

Grundsätzlich sollte eine ausreichend hohe Dosis gegeben werden und gleichzeitig die im Einzelfall kleinste schmerzlindernd wirksame Dosis angestrebt werden.

Bei der Behandlung chronischer Schmerzen ist der Dosierung nach einem festen Zeitplan der Vorzug zu geben.

Bei Patienten, die einer anderen zusätzlichen Schmerztherapie (z.B. Operation, Plexusblockade) unterzogen werden, ist nach der Maßnahme die Dosis neu einzustellen.

Art und Dauer der Anwendung

Lösung zum Einnehmen:

Die Lösung wird mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen. Die Einnahme kann von den Mahlzeiten unabhängig erfolgen.

Über die Dauer der Behandlung entscheidet der Arzt in Abhängigkeit von den Schmerzbeschwerden.

Morphin Merck Tropfen sollten auf keinen Fall länger als un­bedingt notwendig angewendet werden. Wenn entsprechend Art und Schwere der Erkrankung eine länger dauernde Schmerz­behandlung mit Morphin Merck Tropfen erforderlich erscheint, sollte eine sorgfältige und in kurzen Abständen regelmäßige Überprüfung erfolgen (ggf. durch Anwen­dungspausen), ob und inwieweit ein medizinisches Erforder­nis weiter besteht. Gegebenenfalls ist auf geeignetere Darreichungsformen auszuweichen. Bei chronischen Schmerzzuständen ist einem festen Dosierungsschema der Vorzug zu geben.

Da das Risiko des Auftretens von Entzugserscheinungen bei plötzlichem Behandlungsabbruch größer ist, sollte die Dosierung nach Absetzen der Behandlung schrittweise verringert werden.

4.3. Gegenanzeigen

Morphin Merck Tropfen dürfen nicht eingenommen werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen Morphin oder einen der sonstigen Bestandteile von Morphin Merck Tropfen.

- Ileus

- akutem Abdomen.

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung und ggf. Dosisreduktion ist erforderlich bei:

- Abhängigkeit von Opioiden

- Bewusstseinsstörungen

- Krankheitszuständen, bei denen eine Störung des Atemzentrums und der Atemfunktion vorliegt oder vermieden werden muss

- Cor pulmonale

- Zuständen mit erhöhtem Hirndruck, wenn nicht eine Beatmung durchgeführt wird

- Hypotension bei Hypovolämie

- Prostatahyperplasie mit Restharnbildung (Gefahr der Blasenruptur durch Harnverhalten)

- Harnwegsverengungen oder Koliken der Harnwege

- Gallenwegserkrankungen

- obstruktiven und entzündlichen Darmerkrankungen

- Phäochromozytom

- Pankreatitis

- Hypothyreose

- epileptischen Anfallsleiden oder erhöhter Neigung zu Krampfanfällen.

Eine Atemdepression ist die bedeutsamste Gefährdung einer Opioidüberdosierung.

Die Anwendung von Morphin kann zur Entwicklung körperlicher Abhängigkeit führen. Das Absetzen nach wiederholter Anwendung oder Applikation eines Opiatantagonisten kann ein typisches Entzugsbild (Entzugssyndrom) auslösen.

Bei bestimmungsgemäßer Anwendung bei chronischen Schmerz­patienten ist das Risiko psychischer Abhängigkeit deutlich reduziert bzw. differenziert zu bewerten.

Morphin Merck Tropfen sind prä- und postoperativ wegen des gegenüber Nicht­operierten in der postoperativen Phase höheren Risikos eines Ileus oder einer Atemdepression nur mit Vorsicht anzuwenden.

Aufgrund der analgetischen Wirkung von Morphin können schwerwiegende intraabdominelle Komplikationen wie z.B. eine Darmperforation maskiert werden.

Bei bestehender Nebennierenrindeninsuffizienz (z.B. Morbus Addison) sollte die Plasmakortisolkonzentration kontrolliert und gegebenenfalls Kortikoide substituiert werden.

Bei Kindern unter 1 Jahr dürfen Morphin Merck Tropfen nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden, da eine erhöhte Empfindlichkeit für die beeinträchtigende Wirkung auf die Atemfunktion besteht.

Wegen der mutagenen Eigenschaften von Morphin sollte dieser Wirkstoff Männern und Frauen im zeugungs- bzw. gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn eine wirksame Verhütung sichergestellt ist (siehe Abschnitt 4.6).

Die Anwendung von Morphin Merck Tropfen kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen dieses Arzneimittels müssen beachtet werden:

Die gleichzeitige Anwendung von Morphin und anderen zentral dämpfend wirkenden Arzneimitteln wie Tranquilizer, Anästhetika, Hypnotika und Sedativa, Neuroleptika, Barbiturate, Antidepressiva, Antihistaminika/Antiemetika und anderer Opioide oder Alkohol kann zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen von Morphin bei üblicher Dosierung führen. Dies betrifft insbesondere die Möglichkeit einer Atemdepression, Sedierung, Hypotonie oder auch eines Komas.

Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung (z.B. Psycho­pharmaka, Antihistaminika, Antiemetika, Arzneimittel bei Morbus Parkinson) können anticholinerge Nebenwirkungen von Opioiden verstärken (z.B. Obstipation, Mundtrockenheit oder Störungen beim Wasserlassen).

Durch Cimetidin und andere den Leberstoffwechsel-belastende Arzneimittel können durch Hemmung des Abbaus erhöhte Plasmakonzentrationen von Morphin auftreten.

Durch Morphin kann die Wirkung von Muskelrelaxantien verstärkt werden.

Bei Vorbehandlung von Patienten mit bestimmten Antidepres­siva (MAO-Hemmstoffen) innerhalb der letzten 14 Tage vor der Opioid-Anwendung sind lebensbedrohende Wechselwirkungen auf Zentralnervensystem, Atmungs- und Kreislauffunktion mit Pethidin beobachtet worden. Dies ist auch mit Morphin nicht auszuschließen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin kann es zu einer Abschwächung der Morphinwirkung kommen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Beim Menschen liegen keine ausreichenden Daten vor, die die Bewertung eines möglichen teratogenen Risikos erlauben würden. Über einen möglichen Zusammenhang mit einer erhöhten Häufigkeit von Leistenbrüchen wurde berichtet. Morphin passiert die Plazentaschranke. Untersuchungen an Tieren zeigten ein Schädigungspotential für die Nachkommen während der gesamten Dauer der Trächtigkeit (siehe Abschnitt 5.3). Morphin darf daher in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für das Kind klar überwiegt. Wegen der mutagenen Eigenschaften von Morphin sollte es Männern und Frauen im zeugungs- und gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn eine wirksame Verhütung sichergestellt ist.

Bei Neugeborenen wurden Entzugserscheinungen nach längerer Morphinanwendung während der Schwangerschaft beschrieben.

Entbindung

Morphin kann die Dauer der Wehentätigkeit verlängern oder verkürzen. Neugeborene, deren Mütter während der Entbindung Opioidanalgetika erhalten, sollten auf Anzeichen einer Atemdepression oder eines Entzugssyndroms überwacht und gegebenenfalls mit einem spezifischen Opioidantagonisten behandelt werden.

Stillzeit

Morphin wird in die Muttermilch ausgeschieden und erreicht dort höhere Konzentrationen als im mütterlichen Plasma. Da beim Säugling klinisch relevante Konzentrationen erreicht werden können, ist vom Stillen abzuraten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Morphin kann Aufmerksamkeit und Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beein­trächtigt oder nicht mehr gegeben ist.

Dies ist insbesondere bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol oder der Einnahme von Beruhigungsmitteln zu erwarten.

Die Beurteilung der jeweils individuellen Situation ist durch den behandelnden Arzt vorzunehmen. Bei einer stabilen Therapie ist ein generelles Fahrverbot nicht zwingend erforderlich.

4.8. Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig: (>1/10)

Häufig: (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich: (>1/1.000 bis <1/100)

Selten: (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten: (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Nervensystems

Morphin führt dosisabhängig zu einer Atemdämpfung und Sedierung in unterschiedlichem Ausmaß von leichter Müdigkeit bis zur Benommenheit.

Häufig:

Kopfschmerzen, Schwindel.

Sehr selten:

Tremor, unwillkürliches Muskelzucken, epileptische Krampfanfälle.

Insbesondere in hoher Dosierung Hyperalgesie oder Allodynie, die nicht auf eine weitere Dosiserhöhung von Morphin ansprechen (ggf. Dosisreduktion oder Opioidrotation erforderlich!).

Psychiatrische Erkrankungen

Morphin zeigt vielfältig psychische Nebenwirkungen, die hinsichtlich Stärke und Art individuell unterschiedlich (je nach Persönlichkeit und Behandlungsdauer) in Erscheinung treten.

Sehr häufig:

Stimmungsveränderungen, meist Euphorie aber auch Dysphorie.

Häufig:

Veränderungen der Aktiviertheit (meist Dämpfung, aber auch Steigerung oder Erregungszustände), Schlaflosigkeit und Veränderungen der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (z.B. Denkstörungen, Wahrnehmungsstörungen/Halluzinationen, Verwirrtheit).

Sehr selten:

Abhängigkeit (siehe auch Abschnitt 4.4), Verminderung der Libido oder Potenzschwäche.

Augenerkrankungen

Sehr selten:

Verschwommenes Sehen, Doppeltsehen und Augenzittern.

Pupillenverengung ist ein typischer Begleiteffekt.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Dosisabhängig können Übelkeit und Mundtrockenheit auf­treten.

Bei Dauerbehandlung ist Verstopfung ein typischer Begleiteffekt.

Häufig:

Erbrechen (besonders zu Beginn der Behand­lung), Appetitlosigkeit, Dyspepsie und Geschmacksveränderungen.

Selten:

Erhöhung der Pankreasenzyme bzw. Pankreatitis.

Sehr selten:

Darmverschluss, Bauchschmerzen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten:

Gallenkoliken.

Sehr selten:

Erhöhung leberspezifischer Enzyme.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig:

Störungen bei der Blasenentleerung.

Selten:

Nierenkoliken.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten:

Muskelkrämpfe, Muskelstarre.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten:

Bronchospasmen.

Sehr selten:

Dyspnoe.

Bei intensivmedizinisch behandelten Patienten sind nicht-kardiogen bedingte Lungenödeme beobachtet worden.

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:

Schwitzen, Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urticaria, Pruritus

Sehr selten:

Andere Hautausschläge wie Exantheme und periphere Ödeme (bilden sich nach Absetzen zurück).

Es kann zu anaphylaktischen oder anaphylaktoiden Reaktionen kommen.

Herzerkrankungen

Gelegentlich:

Klinisch bedeutsamer Abfall als auch Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz.

Es können Gesichtsrötungen, Herzklopfen, allgemeine Schwäche bis hin zum Ohnmachtsanfall und Herz­versagen auftreten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Es kann zu einer Toleranzentwicklung kommen.

Selten:

Entzugserscheinungen.

Sehr selten:

Asthenie, Unwohlsein, Schüttelfrost, Amenorrhoe. Zahnveränderungen, wobei jedoch ein ursächlicher Zusammenhang zur Morphin-Therapie nicht hergestellt werden konnte.

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten:

Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH; Leitsymptom: Hyponatriämie).

Symptome der Intoxikation

Da die Empfindlichkeit auf Morphin individuell stark schwankt, können Intoxikationserscheinungen beim Erwachsenen ab Einzeldosen auftreten, die einer subkutanen und intravenösen Gabe von ca. 30 mg entsprechen. BeiKarzinompatienten werden diese Werte oft überschritten, ohne gravierende Nebenwirkungen hervor­zurufen.

Die Opiatvergiftung äußert sich durch die Trias: Miosis, Atemdepression und Koma: Die Pupillen sind zunächst stecknadelkopfgroß. Bei starker Hypoxie dilatieren sie jedoch. Die Atmung ist stark reduziert (bis auf 2-4 Atemzüge pro Minute). Der Patient wird zyanotisch.

Überdosierung mit Morphin führt zu Benommenheit und Stupor bis hin zum Koma. Der Blutdruck bleibt zunächst normal, fällt jedoch bei fortschreitender Intoxikation rapide ab. Anhaltender Blutdruckabfall kann in einen Schockzustand übergehen. Tachykardie, Bradykardie und Rhabdomyoloyse kön­nen auftreten. Die Körpertemperatur fällt ab. Die Skelett­muskulatur wird relaxiert, gelegentlich können, insbesonde­re bei Kindern, generalisierte Krämpfe auftreten. Der Tod tritt meist durch Ateminsuffizienz oder durch Komplikatio­nen wie z.B. pulmonales Ödem ein.

Therapie von Intoxikationen

Bei bewusstlosen Patienten mit Atemstillstand sind Beat­mung, Intubation und die intravenöse Gabe eines Opiatanta­gonisten (z.B. 0,4 mg Naloxon i.v.) angezeigt. Bei anhal­tender Ateminsuffizienz muss die Einzeldosis 1 - 3 mal in dreiminütigen Abständen wiederholt werden, bis die Atemfre­quenz normalisiert ist und der Patient auf Schmerzreize reagiert.

Strenge Überwachung (mind. 24 Stunden) ist notwendig, da die Wirkung des Opiatantagonisten kürzer ist als die des Morphins, so dass mit einem erneuten Auftreten der Atemin­suffizienz gerechnet werden muss.

Die Dosis des Opiatantagonisten beträgt bei Kindern pro Einzeldosis 0,01 mg pro kg Körpergewicht.

Ferner können Maßnahmen zum Schutz vor Wärmeverlusten und zur Volumentherapie erforderlich sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Opoide

ATC-Code: N02AA01

Morphin ist ein Phenantren-Alkaloid aus Schlafmohn (Papaver somniferum) mit opiatagonistischen Eigen­schaften. Es zeigt eine ausgeprägte Affinität zu μ-Rezeptoren.

Zentrale Wirkungen:

Morphin wirkt analgetisch, antitussiv, sedierend, tran­quillisierend, atemdepressiv, miotisch, antidiuretisch, emetisch und antiemetisch (Späteffekt) und geringgradig Blutdruck und Herzfrequenz senkend.

Periphere Wirkungen:

Obstipation, Kontraktion der Sphinkteren im Bereich der Gallenwege, Steigerung des Tonus der Harnblasenmuskulatur und des Blasenschließmuskels, Verzögerung der Magenentleerung durch Pyloruskonstriktion, Hautrötung, Urtikaria und Juckreiz durch Histaminfreisetzung sowie bei Asthmatikern Bronchospasmus, Beeinflussung der hypophysär-hypothala­mischen Achse und damit Beeinflussung der Hormonwirkung von Kortikoiden, Sexualhormonen, Prolactin und antidiuretischem Hormon. Eine Manifestation klinischer Symptome aufgrund dieser Hormonveränderungen kann möglich sein.

Der Wirkungseintritt nach oraler Applikation erfolgt nach 30 - 90 Minuten. Die Wirkdauer beträgt ca. 4 - 6 Stunden und ist bei retardierter Wirkstofffreisetzung erheblich verlängert.

Der Wirkungseintritt nach intramuskulärer oder sub­kutaner Applikation erfolgt nach 15 - 30 Minuten, nach intravenöser Gabe in wenigen Minuten. Die Wirkdauer beträgt unabhängig von diesen Applikationsarten ca. 4 - 6 Stunden. Nach epi­duraler und intrathekaler Gabe sind lokal begrenzte anal­getische Wirkungen bereits nach wenigen Minuten nachweis­bar. Die Wirkdauer beträgt bei epiduraler Anwendung ca. 12 Stunden und geht bei intra­thekaler Gabe noch darüber hinaus.

In vitro- und Tierstudien zeigen unterschiedliche Effekte natürlicher Opioide, wie Morphin, auf Komponenten des Immunsystems. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Morphin wird nach oraler Applikation relativ rasch – vorwiegend aus dem oberen Dünndarm und geringfügig auch aus dem Magen- resorbiert. Die geringe absolute Bioverfügbar­keit (20% - 40%) ist auf einen ausgeprägten first-pass-Effekt zurückzuführen.

Morphin wird zu ca. 20 – 35% an Plasmaproteine, bevorzugt an die Albuminfraktion, gebunden.

Das Verteilungsvolumen von Morphin wird mit 1,0 - 4,7 l/kg nach i.v. Einmalgabe von 4 - 10 mg angegeben. Hohe Gewebe­konzentrationen findet man in der Leber, Niere, im Gastro­intestinaltrakt und im Muskel. Morphin überwindet die Blut-Hirnschranke.

Morphin wird vorwiegend in der Leber, aber auch im Darm­epithel metabolisiert. Der wesentliche Schritt ist die Glucuronidierung der phenolischen Hydroxylgruppe mittels der hepatischen UDP-Glukuronyltransferase und N-Demethylierung.

Hauptmetabolite sind vor allem Morphin-3-glucuronid und in geringerer Menge Morphin-6-glucuronid. Außerdem entstehen unter anderem Sulfatkonjugate sowie oxidative Stoffwechselprodukte wie Normorphin, Morphin-N-oxid und ein in 2-Stellung hydroxiliertes Morphin. Die Halbwertszeit der Glucuronide ist erheblich länger als die des freien Morphins. Das Morphin-6-glucuronid ist biolo­gisch wirksam. Es ist möglich, dass eine verlängerte Wirkung bei Patienten mit Niereninsuffizienz wird auf diesen Metaboliten zurückzuführen ist.

Im Harn werden nach oraler oder parenteraler Applika­tion ca. 80 % des verabreichten Morphins wieder­gefunden (10 % unverändertes Morphin, 4 % Normorphin und 65 % als Glucuronide, davon Morphin-3-glucuronid: Morphin-6-glucuronid (10 : 1). Die Eliminationshalbwertszeit von Morphin unterliegt großen interindividuellen Schwankungen. Sie liegt nach parenteraler Gabe durchschnittlich zwischen 1,7 und 4,5 Stunden, gele­gentlich wurden auch Werte um 9 Stunden gefunden. Etwa 10 % der Morphin-Glucuronide werden über die Galle mit dem Faeces ausgeschieden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei fortgesetzter Anwendung von Morphin nimmt die Empfindlichkeit des ZNS gegenüber Morphin ab. Diese Gewöhnung kann so ausgeprägt sein, dass Dosen vertragen werden, die bei erstmaliger Anwendung infolge Atem­depression toxisch wirken. Aufgrund der euphorischen Wirkungskomponente des Morphins besteht Suchtgefahr (siehe auch Abschnitt 4.4).

Es liegen zur Mutagenität klar positive Befunde vor, die darauf hindeuten, dass Morphin klastogen wirkt und eine solche Wirkung auch auf Keimzellen ausübt. Daher ist Morphin als mutagen wirksame Substanz anzusehen; eine derartige Wirkung muss auch im Menschen angenommen werden.

Morphin sollte nur unter sicherem Konzeptionsschutz eingenommen werden.

Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Morphin liegen nicht vor.

Untersuchungen an Tieren zeigten ein Schädigungspotential für die Nachkommen während der gesamten Dauer der Trächtigkeit (ZNS-Missbildungen, Wachstumsretardierung, Testisatrophie, Veränderungen bei Neurotransmittersystemen und Verhaltensweisen, Abhängigkeit). Daneben hatte Morphin bei verschiedenen Tierspezies Auswirkungen auf das männliche Sexualverhalten und die weibliche Fertilität.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kaliumsorbat (Ph.Eur.), Natriumedetat (Ph.Eur.), Saccharin-Natrium 2 H₂O (Ph.Eur.), Natriumcyclamat, Apfelsinenaroma natürlich konzentriert, Salzsäure, Hyetellose, gereinigtes Wasser, Kohlenstoffdioxid q.s.

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Nach Anbruch sind Morphin Merck Tropfen 3 Monate haltbar.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufgewahrung

Nicht zutreffend.

Morphin Merck Tropfen 0,5 %:

50 ml Glasflasche mit Zentraltropfer (kindergesicherter Verschluss)

100 ml Glasflasche mit Zentraltropfer (kindergesicherter Verschluss)

Morphin Merck Tropfen 2,0 %:

50 ml Glasflasche mit Zentraltropfer (kindergesicherter Verschluss)

100 ml Glasflasche mit Zentraltropfer (kindergesicherter Verschluss)

Nicht verwendete Reste dieses Arzneimittels sollen beim Arzt oder Apotheker abgegeben werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Merck Pharma GmbH

Alsfelder Straße 17

64289 Darmstadt

E-Mail: medizinpartner@merck-pharma.de

Service-Nummer (6 Cent pro Gespräch aus dem Netz der Telekom, ggf. abweichende Preise aus dem Mobilfunknetz):

Telefon: (0180) 222 76 00

Telefax: (0 61 51) 72 32 50

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Morphin Merck Tropfen 0,5 % 31264.00.00

Morphin Merck Tropfen 2,0 % 31264.01.00

19. Juli 1995 / 04 Januar 2002

November 2008

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel.