FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Moxifloxacin Aurobindo 400 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 436,32 mg Moxifloxacinhydrochlorid, entsprechend 400 mg Moxifloxacin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Mattrote, modifizierte kapselförmige Filmtabletten mit der Prägung „E 18" auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Moxifloxacin 400 mg Filmtabletten sind angezeigt zur Behandlung von folgenden bakteriellen Infektionen bei Patienten ab 18 Jahren, soweit sie durch Moxifloxacin-empfindliche Bakterien hervorgerufen werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1). Moxifloxacin sollte nur angewendet werden, wenn andere Antibiotika, die für die initiale Behandlung dieser Infektionen üblicherweise empfohlen werden, für ungeeignet erachtet werden oder wenn diese versagt haben:

-    Akute, bakterielle Sinusitis (ausreichend diagnostiziert)

-    Akute Exazerbationen der chronischen Bronchitis (ausreichend diagnostiziert)

-    Ambulant erworbene Pneumonie, ausgenommen schwere Formen

-    Leichte bis mittelschwere entzündliche Erkrankungen des Beckens (d. h. Infektionen des weiblichen oberen Genitaltrakts, einschließlich Salpingitis und Endometritis) ohne einen assoziierten Tuboovarial- oder Beckenabszess.

Moxifloxacin 400 mg Filmtabletten werden nicht zur Monotherapie von leichten bis mittelschweren entzündlichen Erkrankungen des Beckens empfohlen, sondern sind aufgrund zunehmender Moxifloxacin-Resistenz von Neisseria gonorrhoeae in Kombination mit einem anderen geeigneten Antibiotikum (z.B. einem Cephalosporin) zu geben, es sei denn, Moxifloxacin-resistente Stämme von Neisseria gonorrhoeae können ausgeschlossen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Moxifloxacin 400 mg Filmtabletten können auch zur abschließenden Behandlung bei Patienten angewendet werden, die unter der Initialtherapie mit intravenösem Moxifloxacin bei den folgenden Anwendungsgebieten eine Besserung gezeigt haben:

-    ambulant erworbene Pneumonie

-    komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen

Moxifloxacin 400 mg Filmtabletten sollten nicht zur Initialtherapie von Haut- und Weichteilinfektionen oder schwerer ambulant erworbener Pneumonie angewendet werden.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten berücksichtigt werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung (Erwachsene)

Die empfohlene Dosis ist eine 400-mg-Filmtablette einmal täglich.

Beeinträchtigte Nieren-/Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis schwer eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten unter chronischer Dialyse, d. h. unter Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse, ist keine Anpassung der Dosis erforderlich (für weitere Einzelheiten siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 4.3).

Andere spezielle Patientengruppen

Bei älteren Patienten oder Patienten mit geringem Körpergewicht ist keine Anpassung der Dosis erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Moxifloxacin ist bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) kontraindiziert. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Moxifloxacin bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Die Filmtablette ist unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit zu schlucken und kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Dauer der Anwendung

Für Moxifloxacin 400 mg Filmtabletten sollte folgende Behandlungsdauer eingehalten werden:

-    akute Exazerbation der chronischen Bronchitis:    5-10 Tage

-    ambulant erworbene Pneumonie:    10 Tage

-    akute bakterielle Sinusitis:    7 Tage

-    leichte bis mittelschwere entzündliche Erkrankungen des Beckens:    14 Tage

In klinischen Studien wurde eine bis zu 14 Tage lange Behandlung mit Moxifloxacin 400 mg Filmtabletten geprüft.

Sequenzielle (intravenöse gefolgt von oraler) Therapie In klinischen Studien mit sequenzieller Therapie wurden die meisten Patienten innerhalb von 4 Tagen (ambulant erworbene Pneumonie) oder 6 Tagen (komplizierte Haut- und Weichgewebeinfektionen) von einer intravenösen auf eine orale Behandlung umgestellt. Die empfohlene Gesamtdauer für die intravenöse und orale Behandlung beträgt 7-14 Tage für ambulant erworbene Pneumonie und 7-21 Tage für komplizierte Haut- und Weichgewebeinfektionen.

Die empfohlene Dosis (400 mg einmal täglich) und die für die jeweilige Indikation angegebene Behandlungsdauer sollten nicht überschritten werden.

4.3 Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen Moxifloxacin, andere Chinolone oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

-    Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

-    Patienten unter 18 Jahren.

-    Patienten mit Sehnenerkrankungen/-schäden in Verbindung mit einer Chinolontherapie in der Anamnese.

Sowohl in präklinischen Untersuchungen als auch beim Menschen wurden nach Moxifloxacin-Exposition Veränderungen der Herz-Elektrophysiologie in Form einer QT-Verlängerung beobachtet. Aus Gründen der Arzneimittelsicherheit ist eine therapeutische Anwendung von Moxifloxacin deshalb kontraindiziert bei Patienten mit:

-    angeborenen oder dokumentierten erworbenen QT-Verlängerungen,

-    Störungen des Elektrolythaushaltes, insbesondere bei unkorrigierter Hypokaliämie,

-    klinisch relevanter Bradykardie,

-    klinisch relevanter Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion,

-    symptomatischen Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte.

Moxifloxacin sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.5).

Aufgrund begrenzter klinischer Daten ist Moxifloxacin auch bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) und bei Patienten mit einem Anstieg der Transaminasen auf >5 x ULN kontraindiziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor allem bei weniger schweren Infektionen ist der Nutzen einer Moxifloxacin-Behandlung gegenüber den möglichen Risiken (Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen) abzuwägen.

Verlängerung des QT_c-Intervalls und möglicherweise mit einer QT_c-Verlängerung im Zusammenhang stehende klinische Gegebenheiten

Bei einigen Patienten verursacht Moxifloxacin eine Verlängerung des QT_c-Intervalls im EKG. Die Auswertung der im Rahmen des klinischen Prüfprogramms aufgezeichneten EKGs zeigte unter Moxifloxacin eine QT_c-Verlängerung von 6 msec ± 26 msec, 1,4 % des Ausgangswertes. Da Frauen im Vergleich zu Männern zu einem verlängerten QT_c-Ausgangswert neigen, reagieren sie möglicherweise empfindlicher auf QT_c-verlängernde Begleitmedikationen. Ebenso können ältere Patienten empfindlicher für Arzneimittel-assoziierte Einflüsse auf das QT-Intervall sein.

Medikamente, die den Kaliumspiegel erniedrigen können, sollten bei Patienten unter Moxifloxacin-Behandlung mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.5).

Moxifloxacin sollte mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit Prädisposition zu Arrhythmien (insbesondere Frauen und ältere Patienten) wie z.B. mit akuter Myokardischämie oder QT-Verlängerung, da diese zu einem gesteigerten Risiko ventrikulärer Arrhythmien (einschließlich Torsade de pointes) und Herzstillstand führen können (siehe auch Abschnitt 4.3). Das Ausmaß der QT-Verlängerung kann dosisabhängig ansteigen. Daher sollte die empfohlene Dosis nicht überschritten werden.

Wenn unter der Behandlung mit Moxifloxacin Anzeichen einer kardialen Arrhythmie auftreten, sollte die Behandlung abgebrochen und ein EKG abgeleitet werden.

Überempfindlichkeit/allergische Reaktionen

Für Fluorchinolone einschließlich Moxifloxacin wurden nach der ersten Einnahme Überempfindlichkeits- und allergische Reaktionen berichtet. Anaphylaktische Reaktionen können bereits nach der ersten Einnahme zu einem lebensbedrohlichen Schock führen. In diesen Fällen ist Moxifloxacin abzusetzen und eine geeignete Behandlung (z.B. Schocktherapie) einzuleiten.

Schwere Lebererkrankungen

Unter Moxifloxacin wurden Fälle von fulminanter Hepatitis, die potenziell zum Leberversagen (einschließlich Todesfällen) führen, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, vor der Fortsetzung der Behandlung mit ihrem Arzt Kontakt aufzunehmen, wenn Anzeichen und Symptome einer fulminanten Lebererkrankung auftreten, wie eine sich schnell entwickelnde Asthenie, die von Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Blutungsneigung oder hepatischer Enzephalopathie begleitet ist.

Bei Anzeichen einer Leberfunktionsstörung sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden.

Schwere bullöse Hautreaktionen

Unter Moxifloxacin wurde über Fälle von bullösen Hautreaktionen wie StevensJohnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, vor der Fortsetzung der Behandlung umgehend ihren Arzt aufzusuchen, wenn Haut- und/oder Schleimhautreaktionen auftreten.

Patienten, die zu Krampfanfällen neigen

Es ist bekannt, dass Chinolone Krampfanfälle auslösen können. Daher ist bei der Anwendung von Moxifloxacin bei Patienten mit ZNS-Erkrankungen oder bei Vorliegen anderer Risikofaktoren, die für Krampfanfälle prädisponieren oder die Krampfschwelle herabsetzen können, Vorsicht geboten. Bei Auftreten von Krampfanfällen ist die Behandlung mit Moxifloxacin abzubrechen und geeignete Maßnahmen sind einzuleiten.

Periphere Neuropathie

Bei Patienten, die Chinolone, einschließlich Moxifloxacin, erhielten, wurde über Fälle sensorischer oder sensomotorischer Polyneuropathie, die zu Parästhesien, Hypästhesien, Dysästhesien oder Schwäche führten, berichtet. Mit Moxifloxacin behandelten Patienten sollte geraten werden, vor der Fortsetzung der Behandlung ihren Arzt zu informieren, wenn Symptome einer Neuropathie wie z.B. Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheitsgefühl oder Schwäche auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Psychiatrische Reaktionen

Psychiatrische Reaktionen können bereits nach der ersten Einnahme von Chinolonen einschließlich Moxifloxacin auftreten. auftreten. In sehr seltenen Fällen führten Depressionen oder psychotische Reaktionen bis hin zu Selbstmordgedanken und selbstschädigendem Verhalten wie z.B. Suizidversuchen (siehe Abschnitt 4.8). Falls derartige Reaktionen bei den Patienten auftreten, ist Moxifloxacin abzusetzen und geeignete Maßnahmen sind einzuleiten. Vorsicht ist geboten, wenn Moxifloxacin bei psychotischen Patienten oder Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Anamnese angewendet werden soll.

Antibiotika-assoziierte Diarrhö einschließlich Colitis

Über Antibiotika-assoziierte Diarrhö (AAD) und Antibiotika-assoziierte Colitis (AAC) einschließlich pseudomembranöser Colitis und Clostridium d/ff/cile-assoziierter Diarrhö wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Breitspektrumantibiotika einschließlich Moxifloxacin berichtet. Sie können von einer leichten Diarrhö bis zur tödlich verlaufenden Colitis reichen. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, die während oder nach der Anwendung von Moxifloxacin eine schwere Diarrhö entwickeln. Wird eine AAD oder AAC vermutet oder bestätigt, sollten die laufende Behandlung mit Antibiotika einschließlich Moxifloxacin abgebrochen und umgehend angemessene Therapiemaßnahmen eingeleitet werden. Außerdem sollten geeignete Maßnahmen zur Infektionskontrolle ergriffen werden, um das Übertragungsrisiko zu reduzieren. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind bei Patienten, die eine schwere Diarrhö entwickeln, kontraindiziert.

Patienten mit Myasthenia gravis

Moxifloxacin sollte bei Patienten mit Myasthenia gravis mit Vorsicht angewendet werden, da sich die Symptome verschlimmern können.

Sehnenentzündung, Sehnenruptur

Sehnenentzündungen und Rupturen (insbesondere der Achilles-Sehne), manchmal beidseitig, können bereits innerhalb von 48 Stunden nach Beginn einer Behandlung mit Chinolonen, einschließlich Moxifloxacin, auftreten. Darüber wurde noch bis zu mehrere Monate nach Absetzen der Behandlung berichtet. Das Risiko für Tendinitis und Sehnenruptur ist bei älteren Patienten oder bei gleichzeitiger Gabe von Kortikosteroiden erhöht. Bei den ersten Anzeichen von Schmerz oder Entzündung sollten die Patienten die Einnahme von Moxifloxacin abbrechen, die betroffenen Gliedmaßen ruhig stellen und sofort ihren Arzt konsultieren, um eine geeignete Behandlung (z.B. Immobilisierung) der betroffenen Sehne einzuleiten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Ältere Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollten Moxifloxacin mit Vorsicht anwenden, wenn sie nicht in der Lage sind, ausreichend Flüssigkeit zu sich zu nehmen, da eine Dehydratation das Risiko eines Nierenversagens erhöhen kann.

Sehstörungen

Falls es zu einer Beeinträchtigung des Sehvermögens oder Auswirkungen auf die Augen kommt, ist umgehend ein Augenarzt zu konsultieren (siehe Abschnitte 4.7 und 4.8).

Vermeidung von Photosensitivitätsreaktionen

Chinolone können bei Patienten Photosensitivitätsreaktionen hervorrufen. Studien haben jedoch gezeigt, dass bei Moxifloxacin ein geringeres Risiko für die Auslösung einer Photosensitivität besteht. Trotzdem sollte den Patienten geraten werden, während der Behandlung mit Moxifloxacin die Exposition gegenüber UV-Strahlen sowie übermäßigem und/oder starkem Sonnenlicht zu vermeiden.

Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel

Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel in der Familienanamnese oder bestehendem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel neigen unter der Behandlung mit Chinolonen zu hämolytischen Reaktionen. Daher sollte Moxifloxacin bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Patientinnen mit entzündlichen Erkrankungen des Beckens

Für Patientinnen mit komplizierten entzündlichen Erkrankungen des Beckens (z.B. in Zusammenhang mit einem Tuboovarial- oder Beckenabszess), für die eine intravenöse Behandlung als notwendig erachtet wird, wird die Behandlung mit Moxifloxacin 400 mg Filmtabletten nicht empfohlen.

Entzündliche Erkrankungen des Beckens können durch Fluorchinolon-resistente Stämme von Neisseria gonorrhoeae hervorgerufen werden. Daher sollte in solchen Fällen die empirische Moxifloxacin-Therapie um ein weiteres geeignetes Antibiotikum (z.B. ein Cephalosporin) ergänzt werden, es sei denn, Moxifloxacin-resistente Stämme von Neisseria gonorrhoeae können ausgeschlossen werden. Falls nach 3-tägiger Behandlung keine klinische Besserung erzielt wird, sollte die Therapie überdacht werden.

Patienten mit speziellen Haut- und Weichteilinfektionen (cSSSI)

Die klinische Wirksamkeit von intravenösem Moxifloxacin bei der Behandlung von schweren Verbrennungsinfektionen, Fasziitis und Infektionen des diabetischen Fußes mit Osteomyelitis ist nicht erwiesen.

Beeinträchtigung mikrobiologischer T ests

Eine Behandlung mit Moxifloxacin kann durch Hemmung des Wachstums von Mykobakterien zu falsch negativen Kulturergebnissen für Mycobacterium spp. in Proben von Patienten, die gerade Moxifloxacin erhalten, führen.

Patienten mit MRSA-Infektionen

Moxifloxacin wird nicht für die Behandlung von MRSA-Infektionen empfohlen. Bei vermuteter oder bestätigter Infektion durch MRSA sollte eine Behandlung mit einem geeigneten Antibiotikum begonnen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche

Aufgrund unerwünschter Wirkungen auf den Knorpel juveniler Tiere (siehe Abschnitt 5.3) ist die Anwendung von Moxifloxacin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Ein additiver Effekt von Moxifloxacin und anderen QTc-Intervall-verlängernden Arzneimitteln auf die QT-Intervallverlängerung kann nicht ausgeschlossen werden.

Dies könnte zu einem gesteigerten Risiko ventrikulärer Arrhythmien, einschließlich Torsade de pointes, führen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Moxifloxacin mit folgenden Arzneimitteln kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.3):

-    Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid)

-    Antiarrhythmika der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid)

-    Antipsychotika (z.B. Phenothiazin, Pimozid, Sertindol, Haloperidol, Sultoprid)

-    trizyklische Antidepressiva

-    bestimmte antimikrobielle Wirkstoffe (Saquinavir, Sparfloxacin, Erythromycin i.v., Pentamidin, Malariamittel, vor allem Halofantrin)

-    bestimmte Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol, Mizolastin)

-    andere (Cisaprid, Vincamin i.v., Bepridil, Diphemanil).

Moxifloxacin sollte bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden, wenn diese mit Arzneimitteln behandelt werden, die den Kaliumspiegel vermindern (z.B. Schleifen- und

Thiazid-Diuretika, Laxanzien und Darmspülungen [häufige Anwendungen], Kortikosteroide, Amphotericin B) oder eine klinisch signifikante Bradykardie verursachen können.

Zwischen der Verabreichung von Arzneimitteln, die zwei- oder dreiwertige Kationen enthalten (z.B. Magnesium- oder Aluminium-haltige Antazida, Didanosin-Tabletten, Sucralfat sowie Eisen- oder Zink-haltige Arzneimittel), und der Gabe von Moxifloxacin sollte ein Intervall von etwa 6 Stunden eingehalten werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Aktivkohle und einer oralen Dosis von 400 mg Moxifloxacin führte zu einer deutlichen Verhinderung der Arzneimittelresorption und zu einer Abnahme der systemischen Verfügbarkeit des Wirkstoffs um mehr als 80%. Daher wird die gleichzeitige Gabe dieser zwei Arzneimittel nicht empfohlen (außer bei Überdosierung, siehe auch Abschnitt 4.9).

Nach wiederholter Gabe an gesunde Probanden erhöhte Moxifloxacin die maximalen Plasmaspiegel (C_max) von Digoxin um etwa 30%, ohne die AUC und die Talspiegel zu beeinflussen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Digoxin sind keine Vorsichtsmaßnahmen erforderlich.

In Studien mit diabetischen Probanden führte die gleichzeitige orale Gabe von Moxifloxacin und Glibenclamid zu einer Abnahme der maximalen Plasmakonzentration von Glibenclamid um etwa 21%. Die Kombination von Glibenclamid und Moxifloxacin könnte theoretisch eine leichte und vorübergehende Hyperglykämie zur Folge haben. Die bei Glibenclamid beobachteten pharmakokinetischen Veränderungen führten jedoch nicht zu Veränderungen der pharmakodynamischen Parameter (Blutzucker, Insulin). Daher wurde keine klinisch relevante Wechselwirkung zwischen Moxifloxacin und Glibenclamid beobachtet.

Veränderungen der INR

Bei Patienten, die Antibiotika erhielten, vor allem Fluorchinolone, Makrolide, Tetracycline, Cotrimoxazol und einige Cephalosporine, wurde in einer Vielzahl von Fällen über eine erhöhte Aktivität von oralen Antikoagulanzien berichtet. Infektionen und Entzündungszustände sowie Alter und Allgemeinzustand der Patienten scheinen Risikofaktoren zu sein. Unter diesen Umständen ist es schwierig zu beurteilen, ob die Veränderungen der INR (International Normalised Ratio) eine Folge der Infektion oder ihrer Behandlung waren. Eine Vorsichtsmaßnahme könnte die häufigere INR-Bestimmung sein. Falls erforderlich, ist die Dosierung des oralen Antikoagulans anzupassen.

Klinische Studien zeigten keine Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Moxifloxacin mit Ranitidin, Probenecid, oralen Kontrazeptiva, Calciumpräparaten, parenteral verabreichtem Morphin, Theophyllin, Ciclosporin oder Itraconazol.

In-wYro-Untersuchungen mit humanen Cytochrom-P450-Enzymen stützen diese Ergebnisse. Diese Ergebnisse legen nahe, dass metabolische Interaktionen durch Cytochrom-P450-Enzyme unwahrscheinlich sind.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Moxifloxacin hat keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln einschließlich Milchprodukten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit von Moxifloxacin in der Schwangerschaft wurde beim Menschen nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Aufgrund des experimentellen Risikos für Knorpelschäden gewichtstragender Gelenke von unreifen Tieren durch Fluorchinolone und reversibler Gelenkschädigungen, die bei Kindern unter Behandlung mit einigen Fluorchinolonen beschrieben wurden, darf Moxifloxacin bei Schwangeren nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Moxifloxacin bei stillenden Frauen vor. Präklinische Daten weisen darauf hin, dass geringe Mengen Moxifloxacin in die Muttermilch übergehen. Aufgrund fehlender Daten für den Menschen und des experimentellen Risikos für Knorpelschäden gewichtstragender Gelenke von unreifen Tieren durch Fluorchinolone ist Moxifloxacin in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Tierstudien weisen nicht auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Moxifloxacin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings können Fluorchinolone einschließlich Moxifloxacin die Fähigkeit des Patienten, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, aufgrund von ZNS-Reaktionen (z.B. Benommenheit; akuter, vorübergehender Sehverlust, siehe Abschnitt 4.8) oder plötzlicher und kurzfristiger Bewusstlosigkeit (Synkope, siehe Abschnitt 4.8) beeinträchtigen. Die Patienten sollten dazu angehalten werden, ihre Reaktion auf Moxifloxacin zu beobachten, bevor sie Auto fahren oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Die auf allen klinischen Studien mit 400 mg Moxifloxacin (orale und Sequenztherapie) basierenden Nebenwirkungen sind in der Tabelle nach ihrer Häufigkeit aufgeführt.

Mit Ausnahme von Übelkeit und Durchfall wurden alle Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von unter 3% beobachtet.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt festgelegt: Häufig    (>    1/100, < 1/10)

Gelegentlich    (>    1/1.000, < 1/100)

Selten    (>    1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten    (<    1/10.000)

Systemorganklasse (MedDRA)	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Durch resistente Bakterien oder Pilze verursachte Superinfektionen,

	z.B. orale und vaginale Candidose
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Anämie Leukopenie Neutropenie Thrombozytopenie Thrombozythämie Eosinophilie Verlängerte Prothrombinzeit / INR-Anstieg		Anstieg des Prothrombinspiegel s / INR-Abfall Agranulozytose
Erkrankungen des Immunsystems		Allergische Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4)	Anaphylaxie inkl. sehr selten lebensbedrohlicher Schock (siehe Abschnitt 4.4) Allergisches Ödem / Angioödem (inkl. Larynxödem, potenziell lebensbedrohlich, siehe Abschnitt 4.4)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörung en		Hyperlipidämie	Hyperglykämie Hyperurikämie
Psychiatrische Erkrankungen		Angstzustände Psychomotorische Hyperaktivität / Agitation	Emotionale Labilität Depression (in sehr seltenen Fällen potenziell bis zu selbstschädigende m Verhalten, z.B. Suizidgedanken oder Suizidversuche, siehe Abschnitt 4.4) Halluzinationen	Depersonalisation Psychotische Reaktionen (potenziell bis zu selbstschädigende m Verhalten, z.B. Suizidgedanken oder Suizidversuche, siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen Benommenheit	Par- und Dysästhesie Geschmacksstörungen (inkl. Geschmacksverlust in sehr seltenen Fällen) Verwirrtheit und Desorientiertheit Schlafstörungen (überwiegend Insomnie) Tremor Schwindel Somnolenz	Hypästhesie Geruchsstörungen (inkl. Geruchsverlust), Abnorme Träume Koordinationsstörungen (inkl. Gangunsicherheit, insbesondere durch Benommenheit oder Schwindel) Krampfanfälle inkl. Grand-mal-Anfälle (siehe Abschnitt 4.4) Aufmerksamkeitsstörungen Sprachstörungen Amnesie Periphere Neuropathie und Polyneuropathie	Hyperästhesie
Augenerkrankunge		Sehstörungen inkl.		Vorübergehender

n		Diplopie und Verschwommenseh en (insbesondere im Verlauf von ZNS-Reaktionen, siehe Abschnitt 4.4)		Sehverlust (insbesondere im Verlauf von ZNS-Reaktionen, siehe Abschnitte 4.4 und 4.7)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Tinnitus Beeinträchtigung des Hörvermögens inkl. Taubheit (üblicherweise reversibel)
Herzerkrankungen	QT-Verlängerung bei Patienten mit Hypokaliämie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)	QT-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4) Palpitationen Tachykardie Vorhofflimmern Angina pectoris	Ventrikuläre Tachyarrhythmien Synkope (d. h. plötzliche und kurzfristige Bewusstlosigkeit)	Unspezifische Arrhythmien Torsade de pointes (siehe Abschnitt 4.4) Herzstillstand (siehe Abschnitt 4.4)
Gefäßerkrankunge n		Vasodilatation	Hypertonie Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Dyspnoe (einschließlich asthmatischer Zustände)
Erkrankungen des Gastrointestinaltra kts	Übelkeit Erbrechen Gastrointestinale und abdominale Schmerzen Diarrhö	Verminderter Appetit und verminderte Nahrungsaufnahme Obstipation Dyspepsie Flatulenz Gastritis Erhöhte Amylase	Dysphagie Stomatitis Antibiotikaassoziierte Colitis (inkl. pseudomembranös e Colitis, in sehr seltenen Fällen mit lebensbedrohlichen Komplikationen, siehe Abschnitt 4.4)
Leber- und Gallenerkrankunge n	Anstieg der Transaminasen	Leberfunktionsstörungen (inkl. LDH-Anstieg) Bilirubinanstieg, Erhöhte Gamma-Glutamyl-Transferase Anstieg der alkalischen Phosphatase	Ikterus Hepatitis (überwiegend cholestatisch)	Fulminante Hepatitis, potenziell bis hin zu lebensbedrohliche m Leberversagen (inkl. Todesfälle, siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewe bes		Pruritus Hautausschlag Urtikaria Hauttrockenheit		Bullöse Hautreaktionen wie Stevens-JohnsonSyndrom oder toxische epidermale Nekrolyse (potenziell lebensbedrohlich, siehe Abschnitt 4.4)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankun gen		Arthralgie Myalgie	Tendinitis (siehe Abschnitt 4.4) Muskelkrämpfe Muskelzucken	Sehnenruptur (siehe Abschnitt 4.4) Arthritis

			Muskelschwäche	Muskelrigidität Verschlimmerung der Symptome einer Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Dehydratation	Nierenfunktionsstörungen (inkl. Blutharnstoff- und Kreatinin-Anstieg) Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs-ort		Unwohlsein (überwiegend Asthenie oder Müdigkeit) Schmerzzustände (inkl. Schmerzen in Rücken, Brust, Becken und Extremitäten) Schwitzen	Ödeme

Bei der Behandlung mit anderen Fluorchinolonen wurden sehr selten folgende Nebenwirkungen beobachtet, die möglicherweise auch bei einer Anwendung von Moxifloxacin auftreten können: Hypernatriämie, Hyperkalzämie, hämolytische Anämie, Rhabdomyolyse, photosensitive Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Nach versehentlicher Überdosierung werden keine besonderen Gegenmaßnahmen empfohlen. Im Falle einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Eine EKG-Überwachung sollte aufgrund des möglichen Auftretens einer QT-Intervallverlängerung durchgeführt werden. Die gleichzeitige Gabe von Aktivkohle mit einer oralen Gabe von 400 mg Moxifloxacin vermindert die systemische Verfügbarkeit von Moxifloxacin um mehr als 80%. Die frühzeitige Gabe von Aktivkohle noch während der Resorption kann hilfreich sein, um bei oraler Überdosierung einen übermäßigen Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Moxifloxacin zu verhindern.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Chinolone, Fluorchinolone ATC-Code: J01 MA 14

Wirkmechanismus

Moxifloxacin ist in-vitro gegen ein breites Spektrum von grampositiven und gramnegativen Krankheitserregern wirksam.

Die bakterizide Wirkung von Moxifloxacin ist Folge der Hemmung der beiden Typ-II-Topoisomerasen (DNA-Gyrase und Topoisomerase IV), die für die Replikation, Transkription und Reparatur der bakteriellen DNA erforderlich sind. Der C8-Methoxy-Substituent scheint im Vergleich zum C8-H-Substituenten zu einer gesteigerten Aktivität und einer geringeren Selektion von resistenten Mutanten der grampositiven Bakterien beizutragen. Der sperrige Bicycloamin-Substituent in der C-7-Position verhindert den aktiven Efflux, der mit den norA- oder pmrA-Genen assoziiert ist, die in bestimmten grampositiven Bakterien vorkommen.

Pharmakodynamische Untersuchungen haben gezeigt, dass Moxifloxacin die Erreger konzentrationsabhängig abtötet. Die minimalen bakteriziden Konzentrationen (MBKs) liegen im Bereich der minimalen Hemmkonzentrationen (MHKs).

Wirkung auf die Darmflora des Menschen

Bei Probanden wurden nach oraler Gabe von Moxifloxacin folgende Veränderungen der Darmflora beobachtet: Die Anzahl von Escherichia coli, Bacillus spp., Enterococcus spp., Klebsiella spp. sowie der Anaerobier Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp. und Peptostreptococcus spp. war vermindert. Bei Bacteroides fragilis zeigte sich ein Anstieg. Diese Veränderungen kehrten normalisierten sich innerhalb von zwei Wochen wieder.

Resistenzmechanismus

Resistenzmechanismen, die Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Makrolide und Tetracycline inaktivieren, beeinträchtigen die antibakterielle Aktivität von Moxifloxacin nicht. Andere Resistenzmechanismen wie Permeationsbarrieren (häufig bei Pseudomonas aeruginosa ) und Effluxmechanismen können die Empfindlichkeit gegenüber Moxifloxacin beeinflussen.

Eine In-vitro-Resistenz gegen Moxifloxacin wird durch einen schrittweisen Prozess infolge von Target-site-Mutationen in den beiden Typ-II-Topoisomerasen DNA-Gyrase und Topoisomerase IV erworben. Moxifloxacin ist ein schlechtes Substrat für die aktiven Effluxmechanismen in grampositiven Organismen.

Mit anderen Fluorchinolonen wird eine Kreuzresistenz beobachtet. Da Moxifloxacin jedoch bei einigen grampositiven Bakterien beide Topoisomerasen II und IV mit gleicher Aktivität hemmt, können Bakterien, die gegen andere Fluorchinolone resistent sind, gegenüber Moxifloxacin empfindlich sein.

Grenzwerte (Breakpoints)

Klinische EUCAST-MHK- und Plättchendiffusions-Grenzwerte für Moxifloxacin (01.01.2012):

Erreger	Empfindlich	Resistent
Staphylococcus spp.	< 0,5 mg/l > 24 mm	> 1 mg/l < 21 mm
S. pneumoniae	< 0,5 mg/l > 22 mm	> 0,5 mg/l < 22 mm
Streptococcus Gruppen A, B, C, G	< 0,5 mg/l > 18 mm	> 1 mg/l < 15 mm

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Bioverfügbarkeit

Nach oraler Gabe wird Moxifloxacin schnell und nahezu vollständig resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 91%.

Nach Einzeldosen im Bereich von 50-800 mg Moxifloxacin und nach 10-tägiger Gabe von bis zu 600 mg einmal täglich ist die Pharmakokinetik linear.

Nach einer oralen Dosis von 400 mg werden innerhalb von 0,5-4 Stunden Plasmaspitzenkonzentrationen von 3,1 mg/l erreicht. Die Spitzen- und Talkonzentrationen im Steady-State (400 mg einmal täglich) betrugen 3,2 bzw.

0,6 mg/l. Im Steady-State ist die Exposition innerhalb des Dosierungsintervalls etwa 30% höher als nach der ersten Gabe.

Verteilung

Moxifloxacin wird sehr schnell in den Extravasalraum verteilt; nach einer Gabe von 400 mg wird eine AUC von 35 mg x h/l beobachtet. Das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) beträgt etwa 2 l/kg. In-vitro- und Ex-vivo-Untersuchungen ergaben unabhängig von der Wirkstoffkonzentration eine Proteinbindung von etwa 40-42%. Moxifloxacin wird hauptsächlich an Serumalbumin gebunden.

Folgende Spitzenkonzentrationen (geometrischer Mittelwert) wurden nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 400 mg Moxifloxacin beobachtet:

Gewebe	Konzentration	Verhältnis Gewebe : Plasma
Plasma	3,1 mg/l	-
Speichel	3,6 mg/l	0,75-1,3
Blasenflüssigkeit	1,61 mg/l	1,71
Bronchialschleimhaut	5,4 mg/kg	1,7-2,1

Alveolarmakrophagen	56,7 mg/kg	18,6-70,0
Epithelialer Flüssigkeitsfilm	20,7 mg/l	5-7
Kieferhöhle	7,5 mg/kg	2,0
Siebbeinhöhle	8,2 mg/kg	2,1
Nasenpolypen	9,1 mg/kg	2,6
Interstitielle Flüssigkeit	1,02 mg/l	0,8-1,423
^Weiblicher Genitaltrakt*	10,24 mg/kg	1,724
o* intravenöse Verabreichung einer Einzeldosis von 400 mg "1 10 Stunden nach Verabreichung r2 ungebundene Konzentration a3 3 bis 36 Stunden nach Verabreichung n4 am Ende der Infusion

sformation

Moxifloxacin unterliegt einer Phase-II-Biotransformation und wird renal und biliär/fäkal unverändert und in Form einer Sulfo-Verbindung (M1) und eines Glucuronids (M2) ausgeschieden. Die einzigen für den Menschen relevanten Metaboliten M1 und M2 sind beide mikrobiologisch inaktiv.

In klinischen Phase I- und In-vitro-Studien wurden keine stoffwechselrelevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln beobachtet, die einer Phase-I-Biotransformation unter Beteiligung von Cytochrom-P450-Enzymen unterliegen. Es gibt keinen Hinweis auf einen oxidativen Metabolismus.

Elimination

Moxifloxacin wird aus dem Plasma mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von etwa 12 Stunden eliminiert. Die durchschnittliche scheinbare Gesamtkörper-Clearance nach Gabe von 400 mg liegt im Bereich von 179 bis 246 ml/min. Die renale Clearance erreichte etwa 24-53 ml/min, was auf eine partielle tubuläre Reabsorption der Substanz in der Niere schließen lässt.

Nach einer Gabe von 400 mg werden im Urin (ca. 19% unverändert, ca. 2,5% als M1 und ca. 14% als M2) und in den Fäzes (ca. 25% unverändert und ca. 36% als M1 und kein M2) insgesamt etwa 96% wiedergefunden.

Die gleichzeitige Gabe von Moxifloxacin und Ranitidin oder Probenecid veränderte die renale Clearance der Muttersubstanz nicht.

Ältere Patienten und Patienten mit niedrigem Körpergewicht

Bei gesunden Probanden mit niedrigem Körpergewicht (wie beispielsweise Frauen)

und bei älteren Probanden werden höhere Plasmakonzentrationen beobachtet.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (einschließlich Kreatinin-Clearance > 20 ml/min/1,73 m²) sind die pharmakokinetischen Eigenschaften von Moxifloxacin nicht signifikant verändert. Die Konzentrationen des Metaboliten M2 (Glucuronid) steigen mit abnehmender Nierenfunktion auf das bis zu 2,5-Fache an (bei einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min/1,73 m²).

Eingeschränkte Leberfunktion

Auf Basis der bisher bei Patienten mit Leberinsuffizienz (Child-Pugh A, B) durchgeführten pharmakokinetischen Studien lässt sich nicht feststellen, ob im Vergleich zu gesunden Probanden Unterschiede bestehen. Eine eingeschränkte Leberfunktion war mit einer höheren Exposition gegenüber dem Metaboliten M1 im Plasma verbunden, während die Exposition gegenüber der Muttersubstanz mit der bei

gesunden Probanden vergleichbar war. Es gibt keine ausreichenden Erfahrungen in der klinischen Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Ratten und Affen wurde ein Einfluss auf das hämatopoetische System (leichter Abfall der Erythrozyten- und Thrombozytenzahl) beobachtet. Wie bei anderen Chinolonen wurde bei Ratten, Affen und Hunden Hepatotoxizität (erhöhte Leberenzyme und vacuoläre Degeneration) beobachtet. Bei Affen trat ZNS-Toxizität (Krämpfe) auf. Diese Effekte wurden nur nach Gabe hoher Moxifloxacin-Dosen oder nach längerer Behandlung beobachtet.

Moxifloxacin war, wie andere Chinolone auch, in vitro in Bakterien und Säugerzellen genotoxisch. Da diese Effekte auf die Interaktion mit der bakteriellen Gyrase und - in wesentlich höheren Konzentrationen - auf die Interaktion mit der Topoisomerase II in Säugerzellen zurückgeführt werden können, kann ein Schwellenwert für die Genotoxizität angenommen werden. In in-vivo-Tests wurde trotz sehr hoher Moxifloxacin-Dosen kein Hinweis auf Genotoxizität gefunden. Daher ist bei therapeutischer Dosierung beim Menschen ein ausreichender Sicherheitsabstand gegeben. In einem Initiations-Promotionsmodell an Ratten wurden keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung von Moxifloxacin gefunden.

Viele Chinolone sind photoreaktiv und können phototoxische, photomutagene und photokanzerogene Effekte auslösen. Im Gegensatz dazu erwies sich Moxifloxacin in einem umfassenden Programm von in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen als frei von phototoxischen und photogenotoxischen Eigenschaften. Unter gleichen Bedingungen traten bei anderen Chinolonen bereits Effekte auf.

Bei hohen Konzentrationen hemmt Moxifloxacin die schnelle Komponente des „delayed-rectifier" Kaliumausstroms am Herzen und kann so das QT-Intervall verlängern. In toxikologischen Studien an Hunden mit oralen Dosen von > 90 mg/kg, die zu Plasmakonzentrationen > 16 mg/l führten, wurden QT-Intervallverlängerungen aber keine Arrhythmien ausgelöst. Nur nach sehr hoher intravenöser Gabe von mehr als dem 50fachen der humantherapeutischen Dosis (> 300 mg/kg), die zu Plasmakonzentrationen von > 200 mg/l (mehr als das 40fache des therapeutischen Spiegels) führten, wurden bei Hunden reversible, nicht-tödliche ventrikuläre Arrhythmien beobachtet.

Von Chinolonen ist bekannt, dass sie Schädigungen im Knorpel der großen Gelenke bei nicht ausgewachsenen Tieren verursachen. Die niedrigste orale Dosierung von Moxifloxacin, die bei Junghunden Gelenks-Toxizität hervorrief, war viermal höher als die empfohlene therapeutische Dosis von 400 mg (bei einem angenommenen Körpergewicht von 50 kg) auf einer mg/kg Basis mit zwei- bis dreifach höheren Plasmakonzentrationen als jene bei der höchsten therapeutischen Dosis.

Toxizitätsuntersuchungen an Ratten und Affen (wiederholte Gabe bis zu 6 Monaten) ergaben keinen Hinweis auf ein okulotoxisches Risiko. Bei Hunden ergaben hohe orale Dosen (> 60 mg/kg, die zu Plasmakonzentrationen > 20 mg/l führten) Veränderungen im Elektroretinogramm und in Einzelfällen eine Atrophie der Retina.

Reproduktionsstudien mit Ratten, Kaninchen und Affen weisen darauf hin, dass Moxifloxacin plazentagängig ist. Studien an Ratten (p.o. und i.v.) und Affen (p.o.) zeigten keinen Anhaltspunkt für Teratogenität oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit nach Verabreichung von Moxifloxacin. Bei Kaninchenfeten wurden etwas häufiger

Wirbel- und Rippenmissbildungen beobachtet, allerdings nur bei deutlich maternal toxischer Dosis (20 mg/kg i.v.). Bei Plasmakonzentrationen im humantherapeutischen Bereich gab es bei Affen und Kaninchen eine erhöhte Inzidenz von Aborten. Bei Ratten wurden bei Dosierungen, die auf einer mg/kg Basis 63-mal höher waren als die höchste empfohlene Dosis und zu Plasmakonzentrationen im humantherapeutischen Bereich führten, vermindertes Körpergewicht der Feten, erhöhter pränataler Verlust, eine leicht verlängerte Dauer der Tragzeit und eine erhöhte Spontanaktivität einiger männlicher und weiblicher Nachkommen beobachtet.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

T ablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Povidon (K30)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Hypromellose Titandioxid (E171)

Macrogol 4000 Eisen(III)-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Moxifloxacin 400 mg Filmtabletten sind erhältlich in

Blisterpackungen aus PVC/PVdC-Aluminiumfolie: Packungsgrößen: 5, 7 und 10 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Aurobindo Pharma GmbH Carl-von-Linde-Straße 38 85716 Unterschleißheim Deutschland

8.    ZULASSUNGSNUMMER

85464.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

14.12.2012

10.    STAND DER INFORMATION

Dezember 2012

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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