FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Moxifloxacin Eberth 400 mg Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ein 250 ml Beutel mit Infusionslösung enthält 400 mg Moxifloxacin (als Moxifloxacinhydrochlorid (Ph. Eur.)).

1 ml Infusionslösung enthält 1,6 mg Moxifloxacin (als Moxifloxacinhydrochlorid (Ph. Eur.)).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 250 ml Infusionslösung enthalten 12.5 g Glucose Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Infusionslösung Klare, gelbe Lösung

pH-Wert: 4,0 - 5,0 Osmolalität: 230 - 280 mOsmol/Kg

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Moxifloxacin ist angezeigt zur Behandlung von:

-    Ambulant erworbener Pneumonie (CAP)

-    Komplizierten Haut und Weichteilinfektionen (cSSSI)

Moxifloxacin sollte nur dann angewendet werden, wenn andere Antibiotika, die für die initiale Behandlung dieser Infektionen üblicherweise empfohlen werden, für ungeeignet erachtet werden.

Die offiziellen Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung intravenösen Anwendung.

Die empfohlene Dosis beträgt 400 mg Moxifloxacin, einmal täglich als Infusion.

Nach initial intravenöser Therapie kann, wenn klinisch indiziert, mit Moxifloxacin 400 mg Tabletten oral weiterbehandelt werden.

In klinischen Studien wurden die meisten Patienten innerhalb von 4 Tagen (CAP) oder 6 Tagen (cSSSI) auf eine orale Behandlung umgestellt.

Die empfohlene Gesamtdauer für die intravenöse und orale Behandlung beträgt 7 - 14 Tage für CAP und 7 - 21 Tage für cSSSI.

Eingeschränkte Nieren-/Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Nierenfunktions oder bei Dialysepatienten, d. h. Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse, ist keine Dosisanpassung erforderlich (weitere Informationen siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor (siehe Abschnitt 4.3).

Besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit geringem Körpergewicht ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Moxifloxacin ist bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) kontraindiziert. Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Moxifloxacin bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung; gleichmäßige Infusion über 60 Minuten (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn erforderlich, kann die Infusionslösung über ein T-Verbindungsstück zusammen mit kompatiblen Infusionslösungen verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6).

4.3 Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen Moxifloxacin, andere Chinolone oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

-    Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

-    Patienten unter 18 Jahre

-    Patienten mit anamnestisch bekannten Sehnenerkrankungen/-schäden infolge einer Chinolontherapie

Sowohl in präklinischen Untersuchungen als auch beim Menschen wurden nach Moxifloxacin-Exposition Veränderungen der Herz-Elektrophysiologie in Form einer QT-Verlängerung beobachtet. Deshalb ist eine therapeutische Anwendung von Moxifloxacin aus Gründen der Arzneimittelsicherheit kontraindiziert bei Patienten mit:

-    angeborenen oder dokumentierten erworbenen QT-Verlängerungen

-    Störungen des Elektrolythaushaltes, insbesondere bei unkorrigierter Hypokaliämie

-    klinisch relevanter Bradykardie

-    klinisch relevanter Herzinsuffizienz mit    reduzierter linksventrikulärer

Auswurffraktion

-    symptomatischen Herzrhythmusstörungen    in der Vorgeschichte

Moxifloxacin sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die das QT-Intervall verlängern (siehe auch Abschnitt 4.5).

Aufgrund begrenzter klinischer Erfahrungen ist Moxifloxacin auch kontraindiziert bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C) sowie bei Patienten mit Transaminasen-Anstieg >5fach des oberen Normwertes.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor allem bei leichten Infektionen ist der Nutzen einer Moxifloxaxin -Behandlung gegen die möglichen Risiken, die im Abschnitt, Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen aufgeführt sind, abzuwägen.

Verlängerung des QTc-Intervalls und möglicherweise mit einer QTc-Verlängerung verbundene klinische Gegebenheiten

Wenn unter der Behandlung mit Moxifloxacin Anzeichen oder Symptome einer kardialen Arrhythmie auftreten, sollte die Behandlung abgebrochen werden unabhängig davon, ob ein EKG-Befund vorliegt oder nicht.

Bei Patienten mit Prädisposition zu kardialen Arrhythmien (z. B. akuter Myokardischämie) sollte Moxifloxacin mit Vorsicht angewandt werden, da diese ein gesteigertes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Torsade de pointes) und Herzstillstand entwickeln können. Siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.5.

Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die den Kaliumspiegel vermindern können, sollte Moxifloxacin mit Vorsicht angewandt werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.5).

Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, welche eine klinisch relevante Bradykardie verursachen können, sollte Moxifloxacin mit Vorsicht angewandt werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Frauen und ältere Patienten reagieren möglicherweise empfindlicher auf QTc-verlängernde Medikationen wie z. B. Moxifloxacin. Daher ist besondere Vorsicht erforderlich.

Überempfindlichkeit/allergische Reaktionen

Überempfindlichkeit und allergische Reaktionen wurden schon nach Erstanwendung von Fluorchinolone, einschließlich Moxifloxacin, berichtet. Anaphylaktische Reaktionen können sich bis zum lebensbedrohlichen Schock entwickeln, auch bereits nach der Erstanwendung. In diesen Fällen ist Moxifloxacin abzusetzen und eine geeignete Behandlung (z. B. Schocktherapie) einzuleiten.

Schwere Lebererkrankungen

Fälle fulminanter Hepatitis, möglicherweise bis hin zum Leberversagen (einschließlich Todesfälle), sind im Zusammenhang mit Moxifloxacin berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, sich ärztlichen Rat einzuholen bevor sie die Behandlung fortsetzen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer fulminanten Lebererkrankung wie schnell entwickelnde Asthenie begleitet von Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Blutungsneigung oder hepatische Enzephalopathie entwickeln.

Bei Hinweisen auf eine Leberfunktionsstörung sollten Leberfunktionstests/Leberuntersuchungen durchgeführt werden.

Schwerwiegende bullöse Hautreaktionen

Im Zusammenhang mit der Anwendung vor Moxifloxacin wurden Fälle bullösen Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxisch-epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind darauf hinzuweisen, sich ärztlichen Rat einzuholen, bevor sie die Behandlung fortsetzen, wenn Haut- und/oder Schleimhautreaktionen auftreten.

Patienten mit Neigung zu Krampfanfällen

Chinolone können Krämpfe auslösen. Daher ist Vorsicht geboten bei der Anwendung von Moxifloxacin bei Patienten mit ZNS-Erkrankungen oder bei Vorliegen anderer Risikofaktoren, die zu Krampfanfällen prädisponieren oder die Krampfschwelle herabsetzen. Im Falle des Auftretens von Krampfanfällen ist die Behandlung mit Moxifloxacin abzubrechen und geeignete Maßnahmen sind einzuleiten.

Periphere Neuropathie

Fälle sensorischer oder sensomotorischer Polyneuropathie, die zu Parästhesien, Hypästhesien, Dysästhesien oder Schwäche führten, wurden bei Patienten, die mit Chinolonen, einschließlich Moxifloxacin behandelt wurden, berichtet. Mit Moxifloxacin behandelten Patienten sollte angeraten werden, ihren Arzt zu informieren, wenn Symptome einer Neuropathie wie z. B. Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheitsgefühl oder Schwäche auftreten (siehe Abschnitt 4.8), bevor die Behandlung fortgesetzt wird.

Psychiatrische Reaktionen

Psychiatrische Reaktionen können bereits nach der ersten Gabe von Chinolonen, einschließlich Moxifloxacin, auftreten. In sehr seltenen Fällen führten Depressionen oder psychotische Reaktionen bis hin zu Selbstmordgedanken und selbstgefährdendem Verhalten wie z. B. Suizidversuchen (siehe Abschnitt 4.8). Falls diese Reaktionen beim Patienten auftreten, ist Moxifloxacin abzusetzen und geeignete Maßnahmen sind einzuleiten. Vorsicht ist geboten, wenn Moxifloxacin bei psychotischen Patienten oder Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte angewendet werden soll.

Antibiotika-assoziierte Diarrhoe einschließlich Kolitis

Antibiotika-assoziierte Diarrhoe (AAD) und Antibiotika-assoziierte Kolitis (AAC), einschließlich pseudomembranöser Kolitis und Clostridium difficile-assoziierter Diarrhoe, sind im Zusammenhang mit der Anwendung von Breitspektrum-Antibiotika, einschließlich Moxifloxacin, beschrieben und können von einer leichten Diarrhoe bis zur tödlichen Kolitis reichen. Daher ist es wichtig, dies bei der Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, die während oder nach der Anwendung von Moxifloxacin eine schwere Diarrhoe entwickeln. Wenn eine AAD oder AAC vermutet oder nachgewiesen ist, sollte die derzeitige Behandlung mit Antibiotika, einschließlich Moxifloxacin, abgebrochen und angemessene Therapiemaßnahmen unverzüglich ergriffen werden. Außerdem sollten geeignete Maßnahmen zur Infektionskontrolle durchgeführt werden, um das Übertragungsrisiko zu mindern. Arzneimittel, die die Darmtätigkeit hemmen, sind bei Patienten, die eine schwere Diarrhoe entwickeln, kontraindiziert.

Patienten mit Myasthenia gravis

Moxifloxacin sollte bei Patienten mit Myasthenia gravis vorsichtig eingesetzt werden, da sich die Symptome verschlimmern können.

Sehnenentzündung, Sehnenruptur

Sehnenentzündungen und Rupturen (insbesondere der Achilles-Sehne), manchmal beidseiting, können bereits innerhalb von 48 Stunden nach Beginn einer Behandlung mit

Chinolonen, einschließlich Moxifloxacin, auftreten. Darüber wurde noch bis zu mehrere Monate nach Absetzen der Behandlung berichtet. Das Risiko für tendinitis und Sehenruptur ist bei älteren Patienten oder bei gleichzeitiger Gabe von Kortikosteroiden erhöht. Beim ersten Anzeichen von Schmerzen oder Entzündung sollten die Patienten daher die Einnahme von Moxifloxacin abbrechen, die betroffenen Gliedmaßen ruhigstellen und sofort ihren Arzt konsultieren, um eine geeignete Behandlung (z. B. Immobilisierung) der betroffenen Sehne einzuleiten (siehe Abschnitte 4.3und 4.8) .

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Ältere Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollten Moxifloxacin vorsichtig anwenden, wenn sie nicht in der Lage sind, eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme beizubehalten, da eine Dehydrierung das Risiko eines Nierenversagens erhöhen kann.

Sehstörungen

Falls es zu einer Beeinträchtigung des Sehvermögens oder zu Wirkungen auf die Augen kommt, sollte sofort ein Augenarzt konsultiert werden (siehe Abschnitte 4.7 und 4.8).

Vorbeugung von Photosensitivitätsreaktionen

Chinolone können Photosensitivitätsreaktionen hervorrufen. Moxifloxacin zeigte jedoch in Studien ein geringeres Risiko zur Auslösung von Photosensitivität. Trotzdem sollte den Patienten geraten werden, während der Behandlung mit Moxifloxacin UV-Bestrahlung zu vermeiden und sich nicht übermäßigem und/oder starkem Sonnenlicht auszusetzen.

Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel

Patienten mit einem bestehenden Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel bzw. einer entsprechenden familiären Vorgeschichte können unter Behandlung mit Chinolonen hämolytische Reaktionen entwickeln. Daher ist Moxifloxacin bei solchen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.

Entzündung des periarteriellen Gewebes

Moxifloxacin Infusionslösung ist ausschließlich zur intravenösen Gabe vorgesehen. Eine Intraarteriale Anwendung ist zu vermeiden, da die präklinischen Studien bei dieser Applikationsart Entzündungen des periarteriellen Gewebes gezeigt haben.

Patienten mit speziellen cSSSI

Die klinische Wirksamkeit von Moxifloxacin bei der Behandlung von schweren Verbrennungen, Entzündungen, Fasziitis, Abszessen und Infektionen des diabetischen Fußes mit Osteomyelitis wurde nicht nachgewiesen.

Moxifloxacin Eberth enthält Glucose

Dieses Arzneimittel enthält 12,5 g Glucose pro Dosis.

Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen.

Beeinträchtigung mikrobiologischer T est

Eine Behandlung mit Moxifloxacin kann durch Hemmung des Wachstums von Mykobakterien zu falch negativen Kulturergebnissen für Mycobacterium spp.- in Proben von Patienten, die gerade Moxifloxacin erhalten, führen.

Patienten mit MRSA-Infektionen

Moxifloxacin wird nicht für die Behandlung von MRSA-Infektionen empfohlen. Im Fall einer vermuteten oder nachgewiesenen MRSA-Infektion sollte eine Behandlung mit einem geeigneten Antibiotikum eingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche

Aufgrund des Risikos für Knorpelschäden bei juvenilen Tieren (siehe Abschnitt 5.3) ist die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Ein additiver Effekt von Moxifloxacin und anderen QTc-Intervall-verlängernden Arzneimitteln auf das QT-Intervall kann nicht ausgeschlossen werden. Dies könnte zu einem gesteigerten Risiko ventrikulärer Arrhythmien, einschließlich Torsade de pointes, führen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Moxifloxacin mit folgenden Arzneimitteln kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.3):

-    Antiarrhythmika der Klasse    IA (z.    B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid)

-    Antiarrhythmika der Klasse    III (z.    B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid)

-    Antipsychotika (z. B. Phenothiazin, Pimozid, Sertindol, Haloperidol, Sultoprid)

-    trizyklische Antidepressiva

-    bestimmte antimikrobielle Wirkstoffe (Saquinavir, Sparfloxacin, Erythromycin i.v., Pentamidin, Malaria-Mittel, vor allem Halofantrin)

-    bestimmte Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol, Mizolastin)

-    andere (Cisaprid, Vincamin i.v., Bepridil, Diphemanil)

Moxifloxacin sollte bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden, wenn diese mit Arzneimitteln behandelt werden, die den Kaliumspiegel vermindern (z. B. Schleifen- und Thiazid-Diuretika, Laxanzien und Darmspülungen [häufige Anwendungen], Korticosteroide, Amphotericin B) oder eine klinisch signifikante Bradykardie verursachen können.

Nach wiederholter Gabe induziert Moxifloxacin bei gesunden Probanden eine ca. 30 %ige Erhöhung der maximalen Plasmaspiegel von Digoxin; AUC und Troughspiegel (Talspiegel) bleiben jedoch unbeeinflusst. Bei der gemeinsamen Anwendung mit Digoxin ist keine besondere Vorsichtsmaßnahme erforderlich.

Bei gleichzeitiger oraler Gabe von Moxifloxacin und Glibenclamid ist es in Studien bei Probanden mit Diabetes zu einer Erniedrigung der maximalen Plasmakonzentration von Glibenclamid um ca. 21 % gekommen. Die Kombination von Glibenclamid und Moxifloxacin könnte theoretisch zu einer leichten und vorübergehenden Hyperglykämie führen. Die beobachteten pharmakokinetischen Veränderungen führten jedoch nicht zu veränderten pharmakodynamischen Parametern (Blutglukose, Insulin). Daher wurde keine klinisch relevante Wechselwirkung zwischen Moxifloxacin und Glibenclamid beobachtet.

Veränderungen der INR

In vielen Fällen wurde bei Patienten unter Antibiotikabehandlung über eine verstärkte Wirkung von oralen Antikoagulanzien berichtet, vor allem unter Behandlung mit Fluorchinolonen, Makroliden, Tetrazyklinen, Cotrimoxazol und einigen Cephalosporinen. Die Infektions- und Entzündungsbedingungen, das Alter sowie der Allgemeinzustand des Patienten scheinen Risikofaktoren zu sein. Unter diesen Umständen ist es schwierig abzuschätzen, ob diese Störung der INR (International Normalised Ratio) durch die Infektion oder ihre Behandlung hervorgerufen werden. Eine Vorsichtsmaßnahme besteht in einer engmaschigeren Kontrolle der INR. Falls erforderlich, ist die Dosierung der oralen Antikoagulanzien entsprechend anzupassen.

In klinischen Studien haben sich nach gleichzeitiger Gabe von Moxifloxacin und den folgenden Arzneimitteln keine Wechselwirkungen gezeigt: Ranitidin, Probenecid, orale Kontrazeptiva, Calciumsupplemente, parenteral verabreichtes Morphin, Theophyllin, Cyclosporin oder Itraconazol.

In-vitro-Studien mit menschlichen Cytochrom-P450-Enzymen stützen diese Ergebnisse. Unter Berücksichtigung dieser Befunde sind keine metabolischen Interaktionen durch Cytochrom P-450-Enzyme zu erwarten.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Moxifloxacin und Nahrungsmitteln einschließlich Milchprodukten verzeichnet.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit der Anwendung von Moxifloxacin während der Schwangerschaft beim Menschen wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Aufgrund des für Fluorchinolone aus tierexperimentellen Studien bekannten Risikos für Knorpelschäden gewichtstragender Gelenke bei juvenilen Tieren und aufgrund reversibler Gelenkschädigungen, die bei Kindern unter Behandlung mit einigen Fluorchinolonen beschrieben wurden, darf Moxifloxacin in der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es liegen keine Angaben zur Anwendung bei stillenden Müttern vor. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass Moxifloxacin in kleinen Mengen in die Muttermilch übergeht. Aufgrund fehlender Daten für den Menschen und des für Fluorchinolone aus tierexperimentellen Studien bekannten Risikos für Knorpelschäden gewichtstragender Gelenke bei juvenilen Tieren, ist das Stillen während der Moxifloxacin-Behandlung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Die präklinischen Sicherheitsdaten deuteten nicht auf einen Einfluss auf die Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Moxifloxacin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Fluorchinolone einschließlich Moxifloxacin könnten jedoch aufgrund von ZNS-Effekten (z. B. Benommenheit; akuter vorübergehender Sehverlust, siehe Abschnitt 4.8) oder einer akuten und kurzzeitigen Bewusstlosigkeit (Synkope, siehe Abschnitt 4.8) die Fähigkeit zum Steuern eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Die Patienten sollten ihre Reaktion auf Moxifloxacin beobachten, bevor sie Auto fahren oder Maschinen bedienen.

4.8    Nebenwirkungen

Im Folgenden werden Nebenwirkungen von Moxifloxacin auf Grundlage aller klinischen Studien, die täglich mit Moxifloxacin 400 mg als intravenöse oder orale Therapie (nur i.v.,

sequenzielle [i.v./oral] und orale Anwendung) durchgeführt wurden, nach Häufigkeit aufgeführt:

Abgesehen von Übelkeit und Diarrhoe wurden alle Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von weniger als 3% beobachtet.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert:

Sehr häufig (> 1/10),

Häufig (> 1/100 bis < 1/10) ,

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100),

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000),

Sehr selten (< 1/10.000),

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorgan klasse	Häufig >1/100, <1/10	Gelegentlich >1/1.000, <1/100	Selten >1/10.000, <1/1.000	Sehr selten < 1/10,000
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Superinfektione n durch resistente Bakterien oder Pilze, z. B. orale und vaginale Candidose
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Anämie Leukopenie(n) Neutropenie Thrombozytopenie Thrombozythämie Eosinophilie Verlängerung der Prothrombinzeit/ INR-Anstieg		Anstieg des Prothrombinspiegels/ INR-Abfall Agranulozytose
Erkrankungen des Immunsystems		Allergische Reaktion (siehe Abschnitt 4.4).	Anaphylaxie, inkl. sehr selten lebensbedrohlichem Schock (siehe Abschnitt 4.4) Allergisches Ödem/ Angioödem (einschl. Larynxödem, potentiell lebensbedrohlich, siehe Abschnitt 4.4)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Hyperlipidämie	Hyperglykämie Hyperurikämie
Psychiatrische		Angstzustände	Emotionale	Depersonalisation

Erkrankungen		Psychomotorische Hyperaktivität/ Agitiertheit	Labilität Depression (in sehr seltenen Fällen möglicherweise bis hin zur Selbstgefährdu ng, wie z. B. Suizidgedanke n oder Suizidversuche , siehe Abschnitt 4.4) Halluzinationen	Psychotische Reaktionen (möglicherweise bis hin zur Selbstgefährdung, wie z. B. Suizidgedanken oder Suizidversuche, siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen Schwindel	Par- und Dysästhesie Geschmacksstörungen (einschl. Geschmacksverlust in sehr seltenen Fällen) Verwirrtheit und Desorientiertheit Schlafstörungen (vorwiegend Insomnie) Zittern Schwindel Schläfrigkeit	Hypästhesie Störungen des Geruchssinns (einschl. Geruchsverlust ) Abnorme Träume Koordinationsstörungen (einschl. Gangstörungen , insbes. durch Benommenheit oder Schwindel) Krämpfe einschl. GrandMal-Anfällen (siehe Abschnitt 4.4) Aufmerksamkeitsstörung Sprachstörung en Amnesie Periphere Neuropathie und Polyneuropathi e	Hyperästhesie
Augen erkrankungen		Sehstörungen einschl. Diplopie und Verschwommensehe n (insb. im Verlauf von ZNS-Reaktionen, siehe Abschnitt 4.4)		Vorübergehender Sehverlust (insb.. im Verlauf von ZNS-Reaktionen, siehe Abschnitte 4.4 und 4.7)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Tinnitus Beeinträchtigun g des

			Hörvermögens einschl. Taubheit (üblicherweise reversibel)
Herz- und Gefäßerkrankungen	QT- Verlängerung bei Patienten mit Hypokaliämie (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4)	QT-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4). Palpitationen Tachykardien Vorhofflimmern Angina pectoris	Ventrikuläre Tachy-arrhythmien Synkope (d. h. plötzliche und kurzzeitige Bewusstlosigkeit)	Unspezifische Arrhythmien Torsade de Pointes (siehe Abschnitt 4.4) Herzstillstand (siehe Abschnitt 4.4).
Gefäßerkrankunge n		Vasodilatation	Hypertonie Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Dyspnoe (einschl. asthmatischer Zustände)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit Erbrechen Gastrointestinal e und abdominale Schmerzen Durchfall	Anorexie Obstipation Dyspepsie Blähungen Gastritis Anstieg der Amylase	Dysphagie Stomatitis Antibiotikaassoziierte Kolitis (einschl. pseudomembranöser Kolitis, in sehr seltenen Fällen mit lebensbedrohlichen Komplikationen , siehe Abschnitt 4.4)
Leber- und Gallenerkrankungen	Anstieg der Transaminasen	Leberfunktionsstörung (einschl. LDH-Anstieg) Bilirubin-Anstieg Gamma-Glutamyl-T ransferase-Anstieg Anstieg der alkalischen Phosphatase	Ikterus Hepatitis (vorwiegend cholestatisch)	Fulminante Hepatitis, möglicherweise bis hin zu lebensbedrohliche m Leberversagen (einschl. Todesfälle, siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Pruritus Hautausschlag Urtikaria Trockene Haut		Bullöse Hautreaktionen wie StevensJohnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse (möglicherweise lebensbedrohlich, siehe Abschnitt 4.4)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen		Arthralgie Myalgie	Tendinitis (siehe Abschnitt 4.4). Muskelkrämpfe Muskelzuckungen Muskelschwäc he	Sehnenruptur (siehe Abschnitt 4.4). Arthritis Muskelsteifigkeit Verschlimmerung der Symptome einer Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Dehydratation	Nierenfunktions störung (einschl. Blutharnstoffund KreatininAnstieg) Nierenversage n (siehe Abschnitt 4.4).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsor t	Reaktionen an der Injektionsund Infusionsstelle	Unwohlsein (vorwiegend Asthenie oder Müdigkeit) Schmerzzustände (einschl. Schmerzen in Rücken, Brust, Becken und Extremitäten) Schwitzen Infusionsstelle (Thrombo-) Phlebitis	Ödem

Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind in der Untergruppe der intravenös behandelten Patienten (unabhängig von einer sich anschließenden oralen Behandlung) mit größerer Häufigkeit aufgetreten:

Häufig: erhöhte Gamma-Glutamyltransferase

Gelegentlich: ventrikuläre Tachyarrhythmie, Hypertension, Ödem, antibiotikaassoziierte Kolitis (inkl. pseudomembranöse Kolitis, in sehr seltenen Fällen mit lebensbedrohlichen Komplikationen, siehe Abschnitt 4.4), Anfälle, inkl. Grand-mal (siehe Abschnitt 4.4), Halluzinationen, Niereninsuffizienz (inkl. Blutharnstoff- und Kreatinin-Anstieg), Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4).

Während der Behandlung mit anderen Fluorchinolonen wurde in sehr seltenen Fällen über die folgenden Nebenwirkungen berichtet, die möglicherweise auch unter Moxifloxacin auftreten können: Hypernatriämie, Hyperkalzämie, hämolytische Anämie, Rhabdomyolyse, Photosensitivitätsreaktionen, (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Es werden keine speziellen Gegenmaßnahmen nach einer versehentlichen Überdosierung empfohlen. Im Falle einer Überdosierung sollte eine allgemeine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Angesichts der Möglichkeit einer Verlängerung des QT-Intervalls wird zu einer EKG-Überwachung geraten. Die gleichzeitige Gabe von Aktivkohle mit einer oralen oder intravenösen Moxifloxacin-Dosis von 400 mg reduziert die systemische Arzneimittelverfügbarkeit um mehr als 80 % bzw. 20 %. Nach oraler Überdosierung kann die frühzeitige Gabe von Aktivkohle während der Resorptionsphase zur Verhinderung überhöhter Plasmaspiegel sinnvoll sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Chinolon-Antibiotika, Fluorchinolone ATC-Code: J01MA14

Wirkmechanismus

Die bakterizide Wirkung von Moxifloxacin beruht auf einer Hemmung der beiden für die bakterielle DNA-Replikation, -Transkription und -Reparatur erforderlichen Typ-II-Topoisomerasen (DNA-Gyrase und Topoisomerase IV).

PK/PD

Fluorchinolone töten Bakterien konzentrationsabhängig ab. Pharmakodynamische Studien mit Fluorchinolonen an Tieren mit Infektionsmodellen und an Menschen haben gezeigt, dass die primäre Wirksamkeitsdeterminante hierbei die AUC₂₄/MIC Ratio ist.

Resistenzmechanismus

Resistenz gegen Fluorchinolone kann sich durch Mutationen in der DNA-Gyrase und Topoisomerase IV entwickeln. Andere Mechanismen können eine Überexpression der Effluxpumpe, Impermeabilität und Protein-vermittelter Schutz der DNA-Gyrase beinhalten. Es wurde eine Kreuzresistenz zwischen Moxifloxacin und anderen Fluorchinolonen beobachtet.

Die Wirksamkeit von Moxifloxacin wird nicht durch Resistenzmechanismen beeinflusst, die für antibakterielle Wirkstoffe anderer Klassen typisch sind.

Grenzwerte

Von EUCAST empfohlene klinische MHK-und Plättchendiffusions-Grenzwerte für Moxifloxacin (01.01.2011):

Spezies	Empfindlich	Resistent
Staphylococcus spp.	< 0,5 mg/l > 24 mm	>1 mg/l < 21 mm
S. pneumoniae	< 0,5 mg/l > 22 mm	>0,5 mg/l > 22 mm
Streptococcus Gruppe A,B,C,G	< 0,5 mg/l > 18 mm	>1 mg/l < 15 mm
H. influenzae	< 0,5 mg/l > 25 mm	> 0,5 mg/l < 25 mm
M. catarrhalis	< 0,5 mg/l > 23 mm	> 0,5 mg/l < 23 mm
Enterobacteriaceae	< 0,5 mg/l > 20 mm	> 1 mg/l < 17 mm
Keiner Spezies zuzuordnende Grenzwerte 1	<0,5 mg/l	>1 mg/l

*    Die Aktivität wurde in klinischen Studien zufriedenstellend belegt.

+ Methicillin-resistente S. aureus sind mit hoher Wahrscheinlichkeit resistent gegenüber Fluorchinolonen.

Für Methicillin-resistente S. aureus wurde ein Moxifloxacin-Resistenzrate von >50% berichtet.

#    ESBL-produzierende Stämme sind im Allgemeinen auch resistent gegenüber Fluorchinolonen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Bioverfügbarkeit

Am Ende einer einmaligen intravenösen Infusion von 400 mg über 1 Stunde wurden Spitzenkonzentrationen im Plasma von ca. 4,1 mg/l erreicht, was einem mittleren Anstieg von rund 26 % gegenüber den Werten nach oraler Gabe entspricht (3,1 mg/l). Nach intravenöser Verabreichung ist die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) mit ca. 39 mgh/l nur geringfügig größer als nach oraler Gabe (35 mgh/l). Dies stimmt überein mit der absoluten Bioverfügbarkeit von ca. 91 %.

Bei intravenös mit Moxifloxacin behandelten Patienten ist eine alters- oder geschlechtsspezifische Dosisanpassung nicht erforderlich.

Nach Einzeldosen zwischen 50 und 1200 mg oral bzw. bis zu 600 mg intravenös und nach 10-tägiger Gabe von bis zu 600 mg einmal täglich ist die Pharmakokinetik von Moxifloxacin linear.

Verteilung

Moxifloxacin wird rasch in den Extravasalraum verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) beträgt ca. 2 l/kg. In-vitro- und Ex-v/'vo-Untersuchungen ergaben eine konzentrationsunabhängige Proteinbindung von ca. 40—42 %. Moxifloxacin wird hauptsächlich an Serumalbumin gebunden.

In der Bronchialschleimhaut und im epithelialen Flüssigkeitsfilm wurden 2,2 Stunden nach oraler Gabe Spitzenkonzentrationen von 5,4 mg/kg bzw. 20,7 mg/l (geometrischer Mittelwert) erreicht. Die entsprechende Spitzenkonzentration in Alveolarmakrophagen betrug 56,7 mg/kg. In der Hautblasenflüssigkeit wurden 10 Stunden nach intravenöser Anwendung Konzentrationen von 1,75 mg/l gemessen. In der interstitiellen Flüssigkeit zeigten sich ähnliche Konzentrations-/Zeit-Profile der freien Substanz wie im Plasma, wobei ungefähr 1,8 Stunden nach einer intravenösen Dosis eine Spitzenkonzentration von

1,0 mg/l (geometrischer Mittelwert) verzeichnet wurde.

Biotransformation

Moxifloxacin unterliegt einer Phase-II-Biotransformation und wird renal (etwa 40%) und biliär/über die Fäzes (ungefähr 60%) unverändert sowie in Form einer Sulfo-Verbindung (M1) und eines Glucuronids (M2) ausgeschieden. M1 und M2 sind die einzigen für den Menschen relevanten Metaboliten und mikrobiologisch inaktiv.

In klinischen Phase-I- und In-vitro-Studien wurden keine stoffwechselrelevanten pharmakokinetischen Interaktionen mit anderen Wirkstoffen beobachtet, die eine Phase-I-

Biotransformation unter Beteiligung von Cytochrom-P450-Enzymen durchlaufen. Es liegen keine Hinweise auf einen oxidativen Metabolismus vor.

Elimination

Moxifloxacin wird mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von ca. 12 Stunden aus dem Plasma eliminiert. Nach Gabe einer Dosis von 400 mg liegt die mittlere scheinbare Gesamt-Körper-Clearance bei 179 bis 246 ml/min. Nach einer intravenösen Infusion von 400 mg wurden im Urin etwa 22 % und in den Fäzes rund 26 % der unveränderten Substanz wiedergefunden. Insgesamt etwa 98 % der verabreichten Dosis (unveränderter Wirkstoff und Metaboliten) werden nach intravenöser Gabe von Moxifloxacin wiedergefunden. Die renale Clearance lag bei ungefähr 24-53 ml/min und lässt auf eine partielle tubuläre Rückresorption des Wirkstoffs in der Niere schließen. Die gleichzeitige Gabe von Moxifloxacin und Ranitidin oder Probenecid blieb ohne Einfluss auf die renale Clearance der Muttersubstanz.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Moxifloxacin sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz (einschließlich Kreatinin-Clearance >20 ml/min/1,73 m²) nicht signifikant verändert. Mit abnehmender Nierenfunktion steigen die Konzentrationen des Metaboliten M2 (Glucuronid) um einen Faktor von bis zu 2,5 an (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m²).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die bisherigen pharmakokinetischen Untersuchungen an Patienten mit Leberinsuffizienz (Child Pugh A, B) ermöglichen keine Schlussfolgerungen zu etwaigen Veränderungen gegenüber gesunden Freiwilligen. Eine eingeschränkte Leberfunktion geht mit einer Erhöhung der Plasmaspiegel des Metaboliten M1 einher. Die Spiegel des unveränderten Wirkstoffes bleiben vergleichbar mit denen bei gesunden Freiwilligen. Es gibt keine ausreichende Erfahrung über die klinische Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe induzierte Moxifloxacin bei Nagern und Nicht-Nagern hämatologische und hepatische Toxizität. Bei Affen wurden toxische Wirkungen auf das ZNS beobachtet. Diese Effekte traten nach Applikation von hohen Moxifloxacin-Dosen oder nach langfristiger Behandlung auf.

Bei Hunden induzierten hohe orale Dosen (>60 mg/kg), die zu Plasmakonzentrationen >20 mg/l führten, Veränderungen im Elektroretinogramm sowie in Einzelfällen eine Atrophie der Retina.

Nach intravenöser Gabe waren auf eine systemische Toxizität hindeutende Befunde am stärksten ausgeprägt, wenn Moxifloxacin als Bolus-Injektion (45 mg/kg) verabreicht wurde, nach langsamer Infusion von Moxifloxacin (40 mg/kg) über 50 Minuten wurden jedoch keine entsprechenden Befunde verzeichnet.

Da nach intraarterieller Injektion entzündliche Veränderungen des periarteriellen Weichteilgewebes verzeichnet wurden, sollte eine intraarterielle Gabe von Moxifloxacin vermieden werden.

Moxifloxacin hat sich in In-vitro-Tests mit Bakterien bzw. Säugerzellen als genotoxisch erwiesen. In vivo ergaben sich trotz sehr hoher Moxifloxacin-Dosen keine Hinweise auf Genotoxizität. In einem Initiations-Promotionsmodell an Ratten hat sich Moxifloxacin als nicht-kanzerogen erwiesen.

Nur bei hohen Konzentrationen zeigte Moxifloxacin in in-vitro-üntersuchungen kardiale, elektrophysiologische Effekte, die eine Verlängerung des QT-Intervalls bewirken können.

Nach intravenöser Anwendung von Moxifloxacin bei Hunden (Infusion von 30 mg/kg über 15, 30 oder 60 Minuten) war das Ausmaß der QT-Verlängerung deutlich abhängig von der Infusionsgeschwindigkeit, d. h. je kürzer die Infusionsdauer, desto ausgeprägter die Verlängerung des QT-Intervalls. Nach Infusion einer Dosis von 30 mg/kg über 60 Minuten wurde keine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet.

Reproduktionsstudien an Ratten, Kaninchen und Affen deuten darauf hin, dass Moxifloxacin plazentagängig ist. Studien an Ratten (p.o. und i.v.) und Affen (p.o.) erbrachten nach Verabreichung von Moxifloxacin keine Hinweise auf Teratogenität oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit. Eine leicht erhöhte Inzidenz von Wirbel- und Rippenmissbildungen zeigte sich bei Kaninchenfeten, jedoch nur unter einer Dosis, die mit schwerer maternaler Toxizität assoziiert war (20 mg/kg i.v.). Unter humantherapeutischen Plasmakonzentrationen zeigte sich bei Affen und Kaninchen eine erhöhte Inzidenz von Aborten.

Es ist bekannt, dass Chinolone einschließlich Moxifloxacin bei juvenilen Tieren Schädigungen der Knorpel von großen diarthrodialen Gelenken verursachen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Glucose Monohydrat

Salzsäure 35 - 39% m/m (zur pH-Wert Einstellung) Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Die folgenden Lösungen sind inkompatibel mit Moxifloxacin Infusionslösung:

•    Natriumchlorid-Lösung 10 % und 20 %

•    Natrium-Bicarbonat-Lösung 4,2% und 8,4%

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

Sofort nach dem ersten Öffnen und/oder Verdünnung anwenden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Polyolefin Beutel in einer Aluminiumfolienverpackung

Die Infusionslösung ist in Packungen mit 5 und 12 Beuteln mit je 250 ml erhältlich. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nur zum einmaligen Gebrauch. Nicht verwendete Lösungen sind zu entsorgen.

Moxifloxacin 400 mg Infusionslösung ist kompatibel mit folgenden Infusionslösungen:

•    Wasser für Injektionszwecke

•    Natriumchlorid 0,9%

•    Natriumchlorid 1 molar

•    Glucose 5 %/10 %/40 %

•    Xylitol (20%)

•    Ringer-Lösung

•    Natrium-Lactat-Lösung (Hartmann-Lösung, Ringer-Lactat-Lösung)

Moxifloxacin Infusionslösung sollte nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln infundiert werden.

Sie dürfen Moxifloxacin 400 mg Infusionslösung nicht anwenden, wenn Sie sichtbare Partikeln bemerken oder wenn die Lösung trüb ist.

Bei niedrigen Lagertemperaturen können Ausfällungen auftreten, die sich bei Raumtemperatur wieder auflösen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

G.E.S. Genericos Espanoles Laboratorio, S.A. C/ Colquide 6, portal 2,

1^a planta, oficina F,

28230 Madrid Spanien

8. ZULASSUNGSNUMMER

89039.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

(siehe Unterschrift)

10. STAND DER INFORMATION

Verschreibungspflichtig

1

Keiner Spezies zuzuordnende Grenzwerte wurden hauptsächlich auf Basis von PK/PD-Daten ermittelt und sind von der MHK-Verteilung bestimmter Spezies unabhängig. Sie