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Moxifloxacin Hexal 400 Mg/250 Ml Infusionslösung


2222- 2 -


FA Anlage


zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 79636.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben



Fachinformation


FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels


Moxifloxacin HEXAL 400 mg/250 ml Infusionslösung


FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Eine 250 ml Durchstechflasche enthält 400 mg Moxifloxacin (als Hydrochlorid).

1 ml enthält 1,6 mg Moxifloxacin (als Hydrochlorid).


Sonstige Bestandteile: Jede Durchstechflasche enthält 37,9 mmol Natrium und Lactat.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


FE 3. Darreichungsform


Infusionslösung


Klare, gelbe Lösung


FG 4. Klinische Angaben


FH 4.1 Anwendungsgebiete


Moxifloxacin HEXAL ist angezeigt zur Behandlung von:

Moxifloxacin sollte nur dann angewendet werden, wenn andere Antibiotika, die für die initiale Behandlung dieser Infektionen üblicherweise empfohlen werden, für ungeeignet erachtet werden.

Die offiziellen Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden.


FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Dosierung (Erwachsene)

400 mg Moxifloxacin, einmal täglich als Infusion.


Nach initial intravenöser Therapie kann, wenn klinisch indiziert, mit Moxifloxacin 400 mg Tabletten oral weiterbehandelt werden.

In klinischen Studien wurden die meisten Patienten innerhalb von 4 Tagen (CAP) oder 6 Tagen (cSSSI) auf eine orale Behandlung umgestellt.

Die empfohlene Gesamtdauer für die intravenöse und orale Behandlung beträgt 7 – 14 Tage für CAP und 7 – 21 Tage für cSSSI.


Eingeschränkte Nieren-/Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Nierenfunktions oder bei Dialysepatienten, d. h. Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse, ist keine Dosisanpassung erforderlich (weitere Informationen siehe Abschnitt 5.2).


Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor (siehe Abschnitt 4.3).


Besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit geringem Körpergewicht ist keine Dosisanpassung erforderlich.


Kinder und Jugendliche

Moxifloxacin ist bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) kontraindiziert. Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Moxifloxacin bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3).


Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung; gleichmäßige Infusion über 60 Minuten(siehe Abschnitt 4.4).


Wenn erforderlich,kann die Infusionslösung über ein T-Verbindungsstück zusammen mit kompatiblen Infusionslösungen verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6).


FI 4.3 Gegenanzeigen



Sowohl in präklinischen Untersuchungen als auch beim Menschen wurden nach Moxifloxacin-Exposition Veränderungen der Herz-Elektrophysiologiein Form einer QT- Verlängerung beobachtet. Deshalb ist eine therapeutische Anwendung von Moxifloxacin aus Gründen der Arzneimittelsicherheit kontraindiziert bei Patienten mit:

Moxifloxacin sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die das QT-Intervall verlängern (siehe auch Abschnitt 4.5).


Aufgrundbegrenzter klinischer Erfahrungen ist Moxifloxacin auch kontraindiziert bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C) sowie bei Patienten mit Transaminasen-Anstieg >5fach des oberen Normwertes.


FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Verlängerung des QTc-Intervalls und möglicherweise mit einer QTc-Verlängerung verbundene klinische Gegebenheiten
Bei einigen Patienten verursachtMoxifloxacin eine Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG. Das Ausmaß der QT-Verlängerung kann mit steigenden Plasmakonzentrationen infolge zu schneller intravenöser Infusion zunehmen.. Daher sollte die Infusionsdauer, wie empfohlen, mindestens60 Minuten betragen. Die einmal tägliche intravenöse Dosis von 400 mg sollte nicht überschritten werden.

Für weitere Hinweise siehe unten sowie Abschnitte 4.3. und 4.5.


Wenn unter der Behandlung mit Moxifloxacin Anzeichen oder Symptome einer kardialen Arrhythmie auftreten, sollte die Behandlung abgebrochen werden unabhängig davon, ob ein EKG-Befund vorliegt oder nicht. Bei Patienten mit Prädisposition zu kardialen Arrhythmien (z. B. akuter Myokardischämie) sollte Moxifloxacin mit Vorsicht angewandt werden, da diese ein gesteigertes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Torsade de pointes) und Herzstillstand entwickeln können. Siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.5. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die den Kaliumspiegel vermindern können, sollte Moxifloxacin mit Vorsicht angewandt werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, welche eine klinisch relevante Bradykardie verursachen können, sollte Moxifloxacin mit Vorsicht angewandt werden(siehe auch Abschnitt 4.3).

Frauen und ältere Patienten reagieren möglicherweise empfindlicher auf QTc-verlängernde Medikationen wie z. B. Moxifloxacin. Daher ist besondere Vorsicht erforderlich.


Überempfindlichkeit/allergische Reaktionen

Überempfindlichkeit und allergische Reaktionen wurden schon nach Erstanwendung für Fluorchinolone, einschließlich Moxifloxacin, berichtet. Anaphylaktische Reaktionen können sich bis zum lebensbedrohlichen Schock entwickeln, auch bereits nach der Erstanwendung. In diesen Fällen ist Moxifloxacin abzusetzen und eine geeignete Behandlung (z. B. Schocktherapie) einzuleiten.


Schwere Lebererkrankungen

Fälle fulminanter Hepatitis, möglicherweise bis hin zum Leberversagen (einschließlich Todesfälle), sind im Zusammenhang mit Moxifloxacin berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, sich ärztlichen Rat einzuholen bevor sie die Behandlung fortsetzen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer fulminanten Lebererkrankung wie schnell entwickelnde Asthenie begleitet von Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Blutungsneigung oder hepatische Enzephalopathie entwickeln.

Bei Hinweisen auf eine Leberfunktionsstörung sollten Leberfunktionstests/Leberuntersuchungen durchgeführt werden.


Schwerwiegende bullöse Hautreaktionen

Für Moxifloxacin wurden Fälle von bullösen Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxisch-epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.8).Patienten sind darauf hinzuweisen, sich ärztlichen Rat einzuholen, bevor sie die Behandlung fortsetzen, wenn Haut- und/oder Schleimhautreaktionen auftreten.


Patienten mit Neigung zu Krampfanfällen

Chinolone können Krämpfe auslösen. Daher ist Vorsicht geboten bei der Anwendung von Moxifloxacin bei Patienten mit ZNS-Erkrankungen oder bei Vorliegen anderer Risikofaktoren, die zu Krampfanfällen prädisponieren oder die Krampfschwelle herabsetzen. Im Falle des Auftretens von Krampfanfällen ist die Behandlung mit Moxifloxacin abzubrechen und geeignete Maßnahmen sind einzuleiten.


Periphere Neuropathie

Fälle sensorischer oder sensomotorischer Polyneuropathie, die zu Parästhesien, Hypästhesien, Dysästhesien oder Schwäche führten, wurden bei Patienten, die mit Chinolonen behandelt wurden, berichtet. Mit Moxifloxacin behandelten Patienten sollte angeraten werden, ihren Arzt zu informieren, wenn Symptome einer Neuropathie wie z. B. Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheitsgefühl oder Schwäche auftreten (siehe Abschnitt 4.8), bevor die Behandlung fortgesetzt wird.

Psychiatrische Reaktionen

Psychiatrische Reaktionen können bereits nach der ersten Gabe von Chinolonen, einschließlich Moxifloxacin, auftreten. In sehr seltenen Fällen führten Depressionen oder psychotische Reaktionen bis hin zu Selbstmordgedanken und selbstgefährdendem Verhalten wie z. B. Suizidversuchen (siehe Abschnitt 4.8). Falls diese Reaktionen beim Patienten auftreten, ist Moxifloxacin abzusetzen und geeignete Maßnahmen sind einzuleiten. Vorsicht ist geboten, wenn Moxifloxacin bei psychotischen Patienten oder Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte angewendet werden soll.


Antibiotika-assoziierte Diarrhoe einschließlich Kolitis

Antibiotika-assoziierte Diarrhoe (AAD) und Antibiotika-assoziierte Kolitis (AAC), einschließlich pseudomembranöser Kolitis und Clostridium difficile-assoziierter Diarrhoe, sind im Zusammenhang mit der Anwendung von Breitspektrum-Antibiotika, einschließlich Moxifloxacin, beschrieben und können von einer leichten Diarrhoe bis zur tödlichen Kolitis reichen. Daher ist es wichtig, dies bei der Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, die während oder nach der Anwendung von Moxifloxacin eine schwere Diarrhoe entwickeln. Wenn eine AAD oder AAC vermutet oder nachgewiesen ist, sollte die derzeitige Behandlung mit Antibiotika, einschließlich Moxifloxacin, abgebrochen und angemessene Therapiemaßnahmen unverzüglich ergriffen werden. Außerdem sollten geeignete Maßnahmen zur Infektionskontrolle durchgeführt werden, um das Übertragungsrisiko zu mindern. Arzneimittel, die die Darmtätigkeit hemmen, sind bei Patienten, die eine schwere Diarrhoe entwickeln, kontraindiziert.

Patienten mit Myasthenia gravis

Moxifloxacin sollte bei Patienten mit Myasthenia gravis vorsichtig eingesetzt werden, da sich die Symptome verschlimmern können.



Sehnenentzündung, Sehnenruptur

Während der Behandlung mit Chinolonen, so auch mit Moxifloxacin, kann es zu Sehnenentzündung und Sehnenruptur kommen, vor allem bei älteren Patienten sowie bei Patienten, die gleichzeitig Kortikosteroide erhalten. Beim ersten Aneichen von Schmerzen oder Entzündung sollten die Patienten die Behandlung mit Moxifloxacin abbrechen, die betroffenen Gliedmaßen ruhigstellen und sofort ihren Arzt informieren, damit eine geeignete Behandlung (z. B. Immobilisierung) der betroffenen Sehne eingeleitet werden kann. Zu einer Sehnenentzündung und Sehnenruptur kann es auch erst mehrere Monate nach Absetzen der Chinolontherapie einschließlich Moxifloxacin kommen.


Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Ältere Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollten Moxifloxacin vorsichtig anwenden, wenn sie nicht in der Lage sind, eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme beizubehalten, da eine Dehydrierung das Risiko eines Nierenversagens erhöhen kann.


Sehstörungen

Falls es zu einer Beeinträchtigung des Sehvermögens oder zu Wirkungen auf die Augen kommt, sollte sofort ein Augenarzt konsultiert werden (siehe Abschnitte 4.7 und 4.8).


Vorbeugung von Photosensitivitätsreaktionen

Chinolone können Photosensitivitätsreaktionen hervorrufen. Moxifloxacin zeigte jedoch in Studien ein geringeres Risiko zur Auslösung von Photosensitivität. Trotzdem sollte den Patienten geraten werden, während der Behandlung mit Moxifloxacin UV-Bestrahlung zu vermeiden und sich nicht übermäßigem und/oder starkem Sonnenlicht auszusetzen.


Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel

Patienten mit einem bestehenden Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel bzw. einer entsprechenden familiären Vorgeschichte können unter Behandlung mit Chinolonen hämolytische Reaktionen entwickeln.Daher ist Moxifloxacin bei solchen Patienten mit Vorsichtanzuwenden.


Entzündung des periarteriellen Gewebes

Moxifloxacin Infusionslösung ist ausschließlich zur intravenösen Gabe vorgesehen. Eine Intraarteriale Anwendung ist zu vermeiden, da die präklinischen Studien bei dieser Applikationsart Entzündungen des periarteriellen Gewebes gezeigt haben.


Patienten mit speziellen cSSSI

Die klinische Wirksamkeit von Moxifloxacin bei der Behandlung vonschweren Verbrennungen, Entzündungen, Fasziitis, Abszessen und Infektionen des diabetischen Fußesmit Osteomyelitis wurde nicht nachgewiesen.


Auswirkungen auf biologische Untersuchungen

Die Behandlung mit Moxifloxacin kann aufgrund einer Hemmung des Wachstums von Mykobakterien Auswirkungen auf den Mycobacterium-spp.-Kulturtest besitzen und zu falsch negativen Ergebnissen führen.


Patienten mit MRSA-Infektionen

Moxifloxacin wird nicht für die Behandlung von MRSA-Infektionen empfohlen. Im Fall einer vermuteten oder nachgewiesenen MRSA-Infektion sollte eine Behandlung mit einem geeigneten Antibiotikum eingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.1).


Dieses Arzneimittel enthält 872 mg (37,9 mmol) Natrium pro Durchstechflasche. Dies muss bei Patienten, die eine Natrium reduzierte Diät einhalten müssen, beachtet werden.

Dieses Arzneimittel enthält 3,38 g (37,9 mmol) Lactatpro Durchstechflasche.

Bei Patienten mit Alkalose, allein (Basenüberschuss > 10 mmol/l) oder in Kombination mit schwerer Niereninsuffizienz, muss die Behandlung mit besonderer Vorsicht erfolgen, da die Kapazität zur Alkalosekompensation eingeschränkt sein kann.


FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Ein additiver Effekt von Moxifloxacin und anderen QTc-Intervall-verlängernden Arzneimitteln auf das QT-Intervall kann nicht ausgeschlossen werden. Dies könnte zu einem gesteigerten Risiko ventrikulärer Arrhythmien, einschließlich Torsade de pointes, führen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Moxifloxacin mit folgenden Arzneimitteln kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.3):


Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die den Kaliumspiegel vermindern oder eine klinisch relevante Bradykardie verursachen können, sollte Moxifloxacin mit Vorsicht angewandt werden.


Nach wiederholter Gabe induziert Moxifloxacin bei gesunden Probanden eine ca. 30 %ige Erhöhung der maximalen Plasmaspiegel von Digoxin; AUC und Troughspiegel (Talspiegel) bleiben jedoch unbeeinflusst. Bei der gemeinsamen Anwendung mit Digoxin ist keine besondere Vorsichtsmaßnahme erforderlich.

Bei gleichzeitiger oraler Gabe von Moxifloxacin und Glibenclamid ist es in Studien bei Probanden mit Diabetes zu einer Erniedrigung der maximalen Plasmakonzentration von Glibenclamid um ca. 21 % gekommen. Die Kombination von Glibenclamid und Moxifloxacin könnte theoretisch zu einer leichten und vorübergehenden Hyperglykämie führen. Die beobachteten pharmakokinetischen Veränderungen führten jedoch nicht zu veränderten pharmakodynamischen Parametern (Blutglukose, Insulin). Daher wurde keine klinisch relevante Wechselwirkung zwischen Moxifloxacin und Glibenclamid beobachtet.


Veränderungen der INR

In vielen Fällen wurde bei Patienten unter Antibiotikabehandlung über eine verstärkte Wirkung von oralen Antikoagulanzien berichtet, vor allem unter Behandlung mit Fluorchinolonen, Makroliden, Tetrazyklinen, Cotrimoxazol und einigen Cephalosporinen. Die Infektions- und Entzündungsbedingungen, das Alter sowie der Allgemeinzustand des Patienten scheinen Risikofaktoren zu sein. Unter diesen Umständen ist es schwierig abzuschätzen, ob diese Störung der INR (International Normalised Ratio) durch die Infektion oder ihre Behandlung hervorgerufen werden. Eine Vorsichtsmaßnahme besteht in einer engmaschigeren Kontrolle der INR. Falls erforderlich, ist die Dosierung der oralen Antikoagulanzien entsprechend anzupassen.


In klinischen Studien haben sich nach gleichzeitiger Gabe von Moxifloxacin und den folgenden Arzneimitteln keine Wechselwirkungen gezeigt: Ranitidin, Probenecid, orale Kontrazeptiva, Calciumsupplemente, parenteral verabreichtes Morphin, Theophyllin oder Itraconazol.

In-vitro-Studien mit menschlichen Cytochrom-P450-Enzymen stützen diese Ergebnisse. Unter Berücksichtigung dieser Befunde sind keine metabolischen Interaktionen durch Cytochrom P-450-Enzyme zu erwarten.


Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Moxifloxacin und Nahrungsmitteln einschließlich Milchprodukten verzeichnet.


FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Die Sicherheit der Anwendung von Moxifloxacin während der Schwangerschaft beim Menschen wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Aufgrund des für Fluorchinolone aus tierexperimentellen Studien bekannten Risikos für Knorpelschäden gewichtstragender Gelenke bei juvenilen Tieren und aufgrund reversibler Gelenkschädigungen, die bei Kindern unter Behandlung mit einigen Fluorchinolonen beschrieben wurden, darf Moxifloxacin in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.


Stillzeit

Es liegen keine Angaben zur Anwendung bei stillenden Müttern vor. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass Moxifloxacin in kleinen Mengen in die Muttermilch übergeht. Aufgrund fehlender Daten für den Menschen und des für Fluorchinolone aus tierexperimentellen Studien bekannten Risikos für Knorpelschäden gewichtstragender Gelenke bei juvenilen Tieren, ist das Stillen während der Moxifloxacin-Behandlung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).


Fertilität

Die präklinischen Sicherheitsdaten deuteten nicht auf einen Einfluss auf die Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3).


FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Moxifloxacin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Fluorchinolone einschließlich Moxifloxacin könnten jedoch aufgrund von ZNS-Effekten (z. B. Benommenheit; akuter vorübergehender Sehverlust, siehe Abschnitt 4.8) oder einer akuten und kurzzeitigen Bewusstlosigkeit (Synkope, siehe Abschnitt 4.8) die Fähigkeit zum Steuern eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Die Patienten sollten ihre Reaktion auf Moxifloxacin beobachten, bevor sie Auto fahren oder Maschinen bedienen.


FJ 4.8 Nebenwirkungen


Im Folgenden werden Nebenwirkungen von Moxifloxacin auf Grundlage aller klinischen Studien, die mit Moxifloxacin 400 mg (intravenöse oder orale Therapie) durchgeführt wurden, nach Häufigkeit aufgeführt:

Abgesehen von Übelkeit und Diarrhoe wurden alle Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von weniger als 3% beobachtet.


Systemorganklasse

Häufig

1/100, <1/10

Gelegentlich

1/1.000, <1/100

Selten

1/10.000, <1/1.000

Sehr selten

1/10,000

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Superinfektionen durch resistente Bakterien oder Pilze, z. B. orale und vaginale Candidose

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie

Leukopenie(n)

Neutropenie

Thrombozytopenie

Thrombozythämie

Eosinophilie

Verlängerung der Prothrombinzeit/ INR-Anstieg

Anstieg des Prothrombin­spiegels/ INR-Abfall

Agranulozytose

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktion (siehe Abschnitt 4.4).

Anaphylaxie, inkl. sehr selten lebens-bedrohlichem Schock (siehe Abschnitt 4.4)

Allergisches Ödem/ Angioödem (einschl. Larynxödem, potentiell lebens-bedrohlich, siehe Abschnitt 4.4)

Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen

Hyperlipidämie

Hyperglykämie

Hyperurikämie


Psychiatrische Erkrankungen

Angstzustände

Psychomotorische Hyperaktivität/ Agitiertheit

Emotionale Labilität

Depression (in sehr seltenen Fällen möglicherweise bis hin zur Selbstgefährdung, wie z. B. Suizidgedanken oder Suizidversuche, siehe Abschnitt 4.4)

Halluzinationen

Depersonalisation

Psychotische Reaktionen (möglicherweise bis hin zur Selbst-gefährdung, wie z. B. Suizidgedanken oder Suizidversuche, siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Schwindel

Par- und Dysästhesie

Geschmacks-störungen (einschl. Geschmacksverlust in sehr seltenen Fällen)

Verwirrtheit und Desorientiertheit

Schlafstörungen (vorwiegend Insomnie)

Zittern

Schwindel

Schläfrigkeit

Hypästhesie

Störungen des Geruchssinns (einschl. Geruchsverlust)

Abnorme Träume

Koordinations-störungen (einschl. Gangstörungen, insbes. durch Benommenheit oder Schwindel)

Krämpfe einschl. Grand-Mal-Anfällen (siehe Abschnitt 4.4)

Aufmerksam-keitsstörung

Sprachstörungen

Amnesie

Hyperästhesie

Augen-erkrankungen

Sehstörungen einschl. Diplopie und Verschwommensehen (insb. im Verlauf von ZNS-Reaktionen, siehe Abschnitt 4.4)

Vorübergehender Sehverlust (insb.. im Verlauf von ZNS-Reaktionen, siehe Abschnitte 4.4 und 4.7)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus

Beeinträchtigung des Hörvermögens einschl. Taubheit (üblicherweise reversibel)


Herz- und Gefäßer-krankungen

QT-Verlängerung bei Patienten mit Hypokaliämie (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4)

QT-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4).

Palpitationen

Tachykardien

Vorhofflimmern

Angina pectoris

Vasodilatation

Ventrikuläre Tachy-arrhythmien

Synkope (d. h. plötzliche und kurzzeitige Bewusst-losigkeit)

Hypertonie

Hypotonie

Unspezifische Arrhythmien

Torsade de Pointes (siehe Abschnitt 4.4)

Herzstillstand (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Dyspnoe (einschl. asthmatischer Zustände)

Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts

Übelkeit

Erbrechen

Gastrointestinale und abdominale Schmerzen

Durchfall

Anorexie

Obstipation

Dyspepsie

Blähungen

Gastritis

Anstieg der Amylase

Dysphagie

Stomatitis

Antibiotika-assoziierte Kolitis (einschl. pseudo-membranöser Kolitis, in sehr seltenen Fällen mit lebens-bedrohlichen Komplikationen, siehe Abschnitt 4.4)

Leber- und Gallen-erkrankungen

Anstieg der Transaminasen

Leberfunktionsstö­rung (einschl. LDH-Anstieg)

Bilirubin-Anstieg

Gamma-Glutamyl-Transferase-Anstieg

Anstieg der alkalischen Phosphatase

Ikterus

Hepatitis (vorwiegend cholestatisch)

Fulminante Hepatitis, möglicherweise bis hin zu lebensbedrohlichem Leberversagen (einschl. Todesfälle, siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes

Pruritus

Hautausschlag

Urtikaria

Trockene Haut

Bullöse Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse (möglicherweise lebensbedrohlich, siehe Abschnitt 4.4)

Skelett-muskulatur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen

Arthralgie

Myalgie

Tendinitis (siehe Abschnitt 4.4).

Muskelkrämpfe

Muskel-zuckungen

Muskelschwäche

Sehnenruptur (siehe Abschnitt 4.4).

Arthritis

Muskelsteifigkeit

Verschlimmerung der Symptome einer Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Dehydratation

Nierenfunktionsstörung (einschl. Blutharnstoff- und Kreatinin-Anstieg)

Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Reaktionen an der Infusion- und Injektionsstelle

Unwohlsein (vorwiegend Asthenie oder Müdigkeit)

Schmerzzustände (einschl. Schmerzen in Rücken, Brust, Becken und Extremitäten)

Schwitzen

Infusionsstelle

(Thrombo-) Phlebitis

Ödem


Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind in der Untergruppe der parenteral behandelten Patienten (unabhängig von einer sich anschließenden oralen Behandlung) mit größerer Häufigkeit aufgetreten:

Häufig: erhöhte Gamma-Glutamyltransferase

Gelegentlich: ventrikuläre Tachyarrhythmie, Hypertension, Ödem, antibiotikaassoziierte Kolitis (inkl. pseudomembranöse Kolitis, in sehr seltenen Fällen mit lebensbedrohlichen Komplikationen, siehe Abschnitt 4.4), Anfälle, inkl. Grand-mal (siehe Abschnitt 4.4), Halluzinationen, Niereninsuffizienz (inkl. Blutharnstoff- und Kreatinin-Anstieg), Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4).

Während der Behandlung mit anderen Fluorchinolonen wurde in sehr seltenen Fällen über die folgenden Nebenwirkungen berichtet, die möglicherweise auch unter Moxifloxacin auftreten können: Hypernatriämie, Hyperkalzämie, hämolytische Anämie, Rhabdomyolyse, Photosensitivitätsreaktionen, periphere Neuropathie (siehe Abschnitt 4.4).


FO 4.9 Überdosierung


Es werden keine speziellen Gegenmaßnahmen nach einer versehentlichen Überdosierung empfohlen. Eine allgemeine symptomatische Behandlung sollte eingeleitet werden.Angesichts der Möglichkeit einer Verlängerung des QT-Intervalls wird zu einer EKG-Überwachung geraten. Die gleichzeitige Gabe von Aktivkohle mit einer oralen oder intravenösen Moxifloxacin-Dosis von 400 mg reduziert die systemische Arzneimittelverfügbarkeit um mehr als 80 % bzw. 20 %.Nach oraler Überdosierung kann die frühzeitige Gabe von Aktivkohle während der Resorptionsphase zur Verhinderung überhöhter Plasmaspiegel sinnvoll sein.


FF 5. Pharmakologische Eigenschaften


F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Chinolon-Antibiotika, Fluorchinolone

ATC-Code: J01MA14


Wirkmechanismus

Die bakterizide Wirkung von Moxifloxacin beruht auf einer Hemmung der beiden für die bakterielle DNA-Replikation, -Transkription und -Reparatur erforderlichen Typ-II-Topoisomerasen (DNA-Gyrase und Topoisomerase IV).


PK/PD

Fluorchinolonetöten Erreger konzentrationsabhängig ab.In pharmakodynamischen Studien an Tieren mit Infektionsmodellen und an Menschen hat sich gezeigt, dass die primäre Wirksamkeitsdeterminante hierbei die AUC24/MIC Ratio ist.


Resistenzmechanismus

Resistenz gegen Moxifloxacin kann sich durch Mutationen in der DNA-Gyrase und Topoisomerase IV entwickeln. Andere Mechanismen können eine Überexpression der Effluxpumpe, Impermeabilität und Protein-vermittelter Schutz der DNA-Gyrase beinhalten. Es wurde eine Kreuzresistenz mit anderen Fluorchinolonen beobachtet.

Die Wirksamkeit von Moxifloxacin wird nicht durch Resistenzmechanismen beeinflusst, die für antibakterielle Wirkstoffe anderer Klassen typisch sind.


Grenzwerte

Von EUCAST empfohlene klinische MHK-Grenzwerte für Moxifloxacin (05.01.2011):


Spezies

Empfindlich

Resistent

Enterobacteriaceae

0,5 mg/l

>1 mg/l

Staphylococcus spp.

0,5 mg/l

>1 mg/l

Streptococcus Gruppe A,B,C,G

0,5 mg/l

>1 mg/l

S. pneumoniae

0,5 mg/l

>0,5 mg/l

H. influenzae, M. catarrhalis *

0,5 mg/l

>0,5 mg/l *

Keiner Spezies zuzuordnende Grenzwerte **

0,5 mg/l

>1 mg/l

* Stämme mit MHK-Werten oberhalb des Empfindlichkeitsgrenzwertes sind sehr selten oder wurden noch nicht berichtet. Die Identifikation und Antibiotika-Empfindlichkeitstests mit derartigen Isolaten muss wiederholt werden und wenn sich das Ergebnis bestätigt, muss das Isolat an ein Referenzlabor gesandt werden. Bis das klinische Ansprechen bei bestätigten Isolaten mit einer MHK über dem aktuellen Resistenz-Grenzwert belegt ist, sollten diese als resistent berichtet werden.

** Die Grenzwerte basieren auf oralen und i. v. Dosis von 1 x 400 mg. Keiner Spezies zuzuordnende Grenzwerte wurden hauptsächlich auf Basis von PK/PD-Daten ermittelt und sind von der MHK-Verteilung bestimmter Spezies unabhängig. Sie sind nur anwendbar auf Spezies, die keinen spezies-spezifischen Grenzwert haben und sind nicht anwendbar auf Spezies, bei denen die Interpretationskriterien noch zu bestimmen sind (Gram-negative Anaerobier).


Mikrobiologische Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz kann bei ausgewählten Spezies geographisch und zeitlich variieren, und lokale Informationen zur Resistenzsituation sind wünschenswert, insbesondere wenn schwere Infektionen behandelt werden. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit zumindest bei einigen Infektionen in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden.


Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus* (Methicillin-empfindlich)

Streptococcus agalactiae (Gruppe B)

Streptococcus-milleri-Gruppe* (S. anginosus, S. constellatus und S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes* (Gruppe A)

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae*

Klebsiella pneumoniae* #

Moraxella (Branhamella) catarrhalis

Anaerobe Mikroorganismen

Prevotella spp.

„Andere“ Mikroorganismen

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*

Coxiella burnetii

Legionella pneumophila

Mycoplasma pneumoniae*

Spezies, bei denen erworbene Resistenz ein Problem darstellen könnte

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis*

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*+

Klebsiella oxytoca

Proteus mirabilis*

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Pseudomonas aeruginosa

* Die Aktivität wurde in klinischen Studien zufriedenstellend belegt.

+ Methicillin-resistente S. aureussind mit hoher Wahrscheinlichkeit resistent gegenüber Fluorchinolonen.

Für Methicillin-resistente S. aureuswurde ein Moxifloxacin-Resistenzrate von >50% berichtet.

#ESBL-produzierende Stämme sind im Allgemeinen auch resistent gegenüber Fluorchinolonen.


F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Resorption und Bioverfügbarkeit

Am Ende einer einmaligen intravenösen Infusion von 400 mg über 1 Stunde wurden Spitzenkonzentrationen im Plasma von ca. 4,1 mg/l erreicht, was einem mittleren Anstieg von rund 26 % gegenüber den Werten nach oraler Gabe entspricht (3,1 mg/l). Nach intravenöser Verabreichung ist die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) mit ca. 39 mg·h/l nur geringfügig größer als nach oraler Gabe (35 mg∙h/l).Dies stimmt überein mit der absoluten Bioverfügbarkeit von ca. 91 %.


Bei intravenös mit Moxifloxacin behandelten Patienten ist eine alters- oder geschlechtsspezifische Dosisanpassung nicht erforderlich.


Nach Einzeldosen zwischen 50 und 1200 mg oral bzw. bis zu 600 mg intravenös und nach 10-tägiger Gabe von bis zu 600 mg einmal täglich ist die Pharmakokinetik von Moxifloxacin linear.


Verteilung

Moxifloxacin wird rasch in den Extravasalraum verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) beträgt ca. 2 l/kg. In-vitro-und Ex-vivo-Untersuchungen ergaben eine konzentrationsunabhängige Proteinbindung von ca. 40–42 %. Moxifloxacin wird hauptsächlich an Serumalbumin gebunden.


In der Bronchialschleimhaut und im epithelialen Flüssigkeitsfilm wurden 2,2 Stunden nach oraler Gabe Spitzenkonzentrationen von 5,4 mg/kg bzw. 20,7 mg/l (geometrischer Mittelwert) erreicht. Die entsprechende Spitzenkonzentration in Alveolarmakrophagen betrug 56,7 mg/kg. In der Hautblasenflüssigkeit wurden 10 Stunden nach intravenöser Anwendung Konzentrationen von 1,75 mg/l gemessen. In der interstitiellen Flüssigkeit zeigten sich ähnliche Konzentrations-/Zeit-Profile der freien Substanz wie im Plasma, wobei ungefähr 1,8 Stunden nach einer intravenösen Dosis eine Spitzenkonzentration von 1,0 mg/l (geometrischer Mittelwert) verzeichnet wurde.


Metabolismus

Moxifloxacin unterliegt einer Phase-II-Biotransformation und wird renal (etwa 40%) und biliär/über die Fäzes (ungefähr 60%) unverändert sowie in Form einer Sulfo-Verbindung (M1) und eines Glucuronids (M2) ausgeschieden. M1 und M2 sind die einzigen für den Menschen relevanten Metaboliten und mikrobiologisch inaktiv.


In klinischen Phase-I- und In-vitro-Studien wurden keine stoffwechselrelevantenpharmakokinetischen Interaktionen mit anderen Wirkstoffen beobachtet, die eine Phase-I-Biotransformation unter Beteiligung von Cytochrom-P450-Enzymen durchlaufen. Es liegen keine Hinweise auf einen oxidativen Metabolismus vor.


Elimination

Moxifloxacin wird mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von ca. 12 Stunden aus dem Plasma eliminiert. Nach Gabe einer Dosis von 400 mg liegt die mittlere scheinbare Gesamt-Körper-Clearance bei 179 bis 246 ml/min. Nach einer intravenösen Infusion von 400 mg wurden im Urin etwa 22 % und in den Fäzes rund 26 % der unveränderten Substanz wiedergefunden. Insgesamt etwa 98 % der verabreichten Dosis (unveränderter Wirkstoff und Metaboliten) werden nach intravenöser Gabe von Moxifloxacin wiedergefunden.Die renale Clearance lag bei ungefähr 24-53 ml/min und lässt auf eine partielle tubuläre Rückresorption des Wirkstoffs in der Niere schließen. Die gleichzeitige Gabe von Moxifloxacin und Ranitidin oder Probenecid blieb ohne Einfluss auf die renale Clearance der Muttersubstanz.


Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Moxifloxacin sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz (einschließlich Kreatinin-Clearance >20 ml/min/1,73 m2) nicht signifikant verändert. Mit abnehmender Nierenfunktion steigen die Konzentrationen des Metaboliten M2 (Glucuronid) um einen Faktor von bis zu 2,5 an (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m2).


Die bisherigen pharmakokinetischen Untersuchungen an Patienten mit Leberinsuffizienz (Child Pugh A, B) ermöglichen keine Schlussfolgerungen zu etwaigen Veränderungen gegenüber gesunden Freiwilligen. Eine eingeschränkte Leberfunktion geht mit einer Erhöhung der Plasmaspiegel des Metaboliten M1 einher. Die Spiegel des unveränderten Wirkstoffes bleiben vergleichbar mit denen bei gesunden Freiwilligen. Es gibt keine ausreichende Erfahrung über die klinische Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung.


F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


In konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe induzierte Moxifloxacin bei Nagern und Nicht-Nagern hämatologische und hepatische Toxizität. Bei Affen wurden toxische Wirkungen auf das ZNS beobachtet. Diese Effekte traten nach Applikation von hohen Moxifloxacin-Dosen oder nach langfristiger Behandlung auf.


Bei Hunden induzierten hohe orale Dosen (≥60 mg/kg), die zu Plasmakonzentrationen ≥20 mg/l führten, Veränderungen im Elektroretinogramm sowie in Einzelfällen eine Atrophie der Retina.


Nach intravenöser Gabe waren auf eine systemische Toxizität hindeutende Befunde am stärksten ausgeprägt, wenn Moxifloxacin als Bolus-Injektion (45 mg/kg) verabreicht wurde, nach langsamer Infusion von Moxifloxacin (40 mg/kg) über 50 Minuten wurden jedoch keine entsprechenden Befunde verzeichnet.


Da nach intraarterieller Injektion entzündliche Veränderungen des periarteriellen Weichteilgewebes verzeichnet wurden, sollte eine intraarterielle Gabe von Moxifloxacin vermieden werden.


Moxifloxacin hat sich in In-vitro-Tests mit Bakterien bzw. Säugerzellen als genotoxisch erwiesen. In vivo ergaben sich trotz sehr hoher Moxifloxacin-Dosen keine Hinweise auf Genotoxizität. In einem Initiations-Promotionsmodell an Ratten hat sich Moxifloxacin als nicht-kanzerogen erwiesen.


Nur bei hohen Konzentrationen zeigte Moxifloxacin in in-vitro-Untersuchungen kardiale, elektrophysiologische Effekte, die eine Verlängerung des QT-Intervalls bewirken können.


Nach intravenöser Anwendung von Moxifloxacin bei Hunden (Infusion von 30 mg/kg über 15, 30 oder 60 Minuten) war das Ausmaß der QT-Verlängerung deutlich abhängig von der Infusionsgeschwindigkeit, d. h. je kürzer die Infusionsdauer, desto ausgeprägter die Verlängerung des QT-Intervalls. Nach Infusion einer Dosis von 30 mg/kg über 60 Minuten wurde keine Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet.


Reproduktionsstudien an Ratten, Kaninchen und Affen deuten darauf hin, dass Moxifloxacin plazentagängig ist. Studien an Ratten (p.o. und i.v.) und Affen (p.o.) erbrachten nach Verabreichung von Moxifloxacin keine Hinweise auf Teratogenität oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit. Eine leicht erhöhte Inzidenz von Wirbel- und Rippenmissbildungen zeigte sich bei Kaninchenfeten, jedoch nur unter einer Dosis, die mit schwerer maternaler Toxizität assoziiert war (20 mg/kg i.v.). Unter humantherapeutischen Plasmakonzentrationen zeigte sich bei Affen und Kaninchen eine erhöhte Inzidenz von Aborten.


Es ist bekannt, dass Chinolone einschließlich Moxifloxacin bei juvenilen Tieren Schädigungen der Knorpel von großen diarthrodialen Gelenken verursachen.


FR 6. Pharmazeutische Angaben


F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Natriumlactat-Lösung

Wasser für Injektionszwecke


FS 6.2 Inkompatibilitäten


Die folgenden Lösungen sind inkompatibel mit Moxifloxacin HEXAL Infusionslösung:


Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, außer solchen, die im Abschnitt 6.6 aufgeführt werden.


FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit


Glasdurchstechflaschen: 3 Jahre


Sofort nach dem ersten Öffnen anwenden.


Aus mikrobiologischer Sicht muss das Arzneimittel sofort verwendet werden, sofern nicht die Öffnungsmethode das Risiko einer mikrobiologischen Kontamination ausschließt. Wenn die Lösung nicht sofort verbraucht wird, unterliegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen der Verantwortung des Anwenders.


FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Sie dürfen das Arzneimittel nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Bei niedrigen Lagertemperaturen können Ausfällungen auftreten, die sich bei Raumtemperatur wieder auflösen.


FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Farblose Glasdurchstechflaschen (Typ 2), verschlossen mit Bromobutyl-beschichteten Gummistopfen, die mit Omniflex überzogen sind.

Die Infusionslösung ist in Packungen mit 1, 5, 10 und 12 Durchstechflaschen erhältlich.


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung <und sonstige Hinweise zur

Handhabung>


Nur zum einmaligen Gebrauch. Nicht verwendete Lösungen oder Abfallmaterial muss entsprechend den lokalen Anforderungen entsorgt werden.


Moxifloxacin HEXAL 400 mg Infusionslösung ist kompatibel mit folgenden Infusionslösungen:


Moxifloxacin Infusionslösung sollte nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln infundiert werden.


Sie dürfen Moxifloxacin HEXAL 400 mg Infusionslösung nicht anwenden, wenn Sie sichtbare Partikeln bemerken oder wenn die Lösung trüb ist.


Bei niedrigen Lagertemperaturen können Ausfällungen auftreten, die sich bei Raumtemperatur wieder auflösen. Sie dürfen das Arzneimittel nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.


FZ 7. Inhaber der Zulassung


HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Tel.: (08024) 908-0

Fax.: (08024) 908-1290

e-mail: medwiss@hexal.com


F5 8. Zulassungsnummer


79636.00.00


F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung


[siehe Unterschrift]


F10 10. Stand der Information


...


F11 11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig


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