^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 78914.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Moxifloxacin Teva 400 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 436,34 mg Moxifloxacinhydrochlorid entsprechend 400 mg Moxifloxacin.

FE 3. Darreichungsform

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Rosa-farbene, ovale Filmtabletten mit der Prägung „93“ auf einer Seite und „7387“ auf der anderen Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Moxifloxacin ist angezeigt zur Behandlung von folgenden bakteriellen Infektionen bei Patienten ab 18 Jahren (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1):

• Akute, bakterielle Sinusitis (ABS)

• Akute Exazerbation der chronischen Bronchitis (AECB)

Moxifloxacin sollte zur Behandlung von entsprechend diagnostizierter ABS und AECB nur angewendet werden, wenn andere Antibiotika, die für die initiale Behandlung dieser Infektionen üblicherweise empfohlen werden, für ungeeignet erachtet werden oder wenn diese versagt haben.

Moxifloxacin sollte nur angewendet werden, wenn andere Antibiotika, die für die initiale Behandlung dieser Infektion üblicherweise empfohlen werden, für ungeeignet erachtet werden.

Moxifloxacin ist angezeigt zur Behandlung der oben genannten Infektionen soweit sie durch Moxifloxacin-empfindliche Erreger hervorgerufen werden.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten berücksichtigt werden.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung (Erwachsene)

Eine 400 mg Filmtablette einmal täglich.

Beeinträchtigte Nieren-/Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Dialysepatienten, d. h. bei Hämodialyse oder kontinuierlich ambulanter Peritonealdialyse, ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (für weitere Details siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor (siehe Abschnitt 4.3).

Andere besonderePatientengruppen

Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit geringem Körpergewicht ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Moxifloxacin ist bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) kontraindiziert. Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Moxifloxacin bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Die Filmtablette ist unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit zu schlucken und kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Dauer der Anwendung

Für Moxifloxacin wird folgende Anwendungsdauer empfohlen:

• Akute Exazerbation der chronischen Bronchitis: 5 bis 10 Tage

• Ambulant erworbene Pneumonie: 10 Tage

• Akute bakterielle Sinusitis: 7 Tage

• Leichte bis mäßig schwere entzündliche

Erkrankungen des Beckens: 14 Tage

Moxifloxacin wurde in klinischen Studien bis zu 14 Tagen angewandt.

Die empfohlene Dosis (1 x täglich 400 mg) und die für die jeweilige Indikation angegebene Behandlungsdauer sollte nicht überschritten werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Moxifloxacin, andere Chinolone oder einen der sonstigen Bestandteile.

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

• Patienten unter 18 Jahre.

• Sehnenerkrankungen/-schäden infolge einer Chinolontherapie in der Anamnese.

Sowohl in präklinischen Untersuchungen als auch beim Menschen wurden nach Moxifloxacin-Exposition Veränderungen der Herz-Elektrophysiologie in Form einer QT-Intervallverlängerung beobachtet. Deshalb ist eine therapeutische Anwendung von Moxifloxacin aus Gründen der Arzneimittelsicherheit kontraindiziert bei Patienten mit:

• angeborenen oder dokumentierten erworbenen QT-Intervallverlängerungen,

• Störungen des Elektrolythaushaltes, insbesondere bei unkorrigierter Hypokaliämie,

• klinisch relevanter Bradykardie,

• klinisch relevanter Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion,

• symptomatischen Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, sollte nicht erfolgen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Aufgrund begrenzter klinischer Erfahrung ist Moxifloxacin auch kontraindiziert bei eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) und bei Patienten mit einem Transaminasen-Anstieg > 5fach des oberen Normwertes.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Verlängerung des QTc-Intervalls und möglicherweise mit einer QTc-Verlängerung einhergehende klinische Zustände

Bei einigen Patienten verursacht Moxifloxacin eine Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG. Die Auswertung der im Rahmen des klinischen Prüfprogramms aufgezeichneten EKGs zeigte unter Moxifloxacin eine QTc-Verlängerung von 6 msec ± 26 msec, 1,4 % des Ausgangswertes. Da Frauen im Vergleich zu Männern zu einem verlängerten QTc-Ausgangswert neigen, reagieren sie möglicherweise empfindlicher auf QTc-verlängernde Begleitmedikationen. Ebenso können ältere Patienten empfindlicher für Arzneimittel-assoziierte Einflüsse auf das QT-Intervall sein.

Begleitmedikation, die den Kaliumspiegel vermindern kann, sollte bei Patienten unter Moxifloxacin-Behandlung mit Vorsicht eingesetzt werden.

Moxifloxacin sollte mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit Prädisposition zu Arrhythmien (insbesondere Frauen und ältere Patienten) wie z. B. mit akuter Myokardischämie oder QT-Verlängerung, da diese zu einem gesteigerten Risiko ventrikulärer Arrhythmien (einschließlich Torsade de pointes) und Herzstillstand führen können (siehe auch Abschnitt 4.3). Das Ausmaß der QT-Verlängerung kann dosisabhängig ansteigen. Daher sollte die empfohlene Dosis nicht überschritten werden.

Vor allem bei weniger schweren Infektionen ist der Nutzen einer Moxifloxacin-Behandlung gegenüber den möglichen Risiken (Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen) abzuwägen.

Wenn unter der Behandlung mit Moxifloxacin Anzeichen kardialer Arrhythmie auftreten, sollte die Behandlung abgebrochen und ein EKG abgeleitet werden.

Überempfindlichkeits-/allergische Reaktionen

Bei Fluorchinolonen, einschließlich Moxifloxacin, wurden nach der ersten Verabreichung Überempfindlichkeits- und allergische Reaktionen berichtet. Anaphylaktische Reaktionen können sogar bei der ersten Verabreichung zum lebensbedrohlichen anaphylaktischen Schock führen. In diesen Fällen ist Moxifloxacin abzusetzen und eine entsprechende Behandlung (z. B. Schockbehandlung) einzuleiten.

Schwere Lebererkrankungen

Fälle von fulminanter Hepatitis, möglicherweise bis hin zum Leberversagen (einschließlich Todesfälle), sind im Zusammenhang mit Moxifloxacin berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, sich ärztlichen Rat einzuholen bevor sie die Behandlung fortsetzen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer fulminanten Lebererkrankung wie schnell entwickelnde Asthenie begleitet von Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Blutungsneigung oder hepatische Enzephalopathie entwickeln.

Die Leberfunktion sollte bei Anzeichen einer Funktionsstörung überprüft werden.

Schwere bullöse Hautreaktionen

Für Moxifloxacin wurden Fälle von bullösen Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxisch-epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind darauf hinzuweisen, sich ärztlichen Rat einzuholen bevor sie die Behandlung fortsetzen, wenn Haut- und/oder Schleimhautreaktionen auftreten.

Patienten mit Prädisposition für Krampfanfälle

Chinolone können Krämpfe auslösen. Daher ist Vorsicht geboten bei der Anwendung von Moxifloxacin bei Patienten mit ZNS-Erkrankungen oder anderen Risikofaktoren, die ggf. zu Krampfanfällen prädisponieren oder bei denen die Krampfschwelle herabgesetzt ist. Sollten Krampfanfälle auftreten, ist die Behandlung mit Moxifloxacin abzubrechen und entsprechende Maßnahmen sind einzuleiten.

Periphere Neuropathie

Bei mit Chinolonen behandelten Patienten wurden Fälle von sensorischer oder sensomotorischer Polyneuropathie berichtet, die zu Parästhesien, Hypästhesien, Dysästhesien oder Muskelschwäche führten. Patienten, die Flourchinolone erhalten, sollten daher angehalten werden, Ihren Arzt vor einer weiteren Einnahme von Moxifloxacin zu konsultieren, falls Symptome einer Neuropathie, wie beispielsweise Schmerzen, Brennen Kribbeln, Taubheit oder Muskelschwäche auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Psychiatrische Reaktionen

Sogar nach der ersten Verabreichung von Chinolonen, einschließlich Moxifloxacin, können psychiatrische Reaktionen auftreten. In sehr seltenen Fällen führten Depressionen oder psychotische Reaktionen zu Selbstmordgedanken und selbstgefährdendem Verhalten wie Selbstmordversuchen (siehe Abschnitt 4.8). Sollte es zu diesen Reaktionen kommen, ist Moxifloxacin abzusetzen und entsprechende Maßnahmen sind einzuleiten. Soll Moxifloxacin bei psychotischen Patienten oder Patienten mit einer Anamnese einer psychiatrischen Erkrankung angewendet werden, ist Vorsicht angezeigt.

Antibiotika-assoziierte Diarrhoe einschließlich Kolitis

Antibiotika-assoziierte Diarrhoe (AAD) und Antibiotika-assoziierte Kolitis (AAC) einschließlich pseudomembranöser Kolitis und Clostridium difficile-assoziierter Diarrhoe sind im Zusammenhang mit der Anwendung von Breitspektrum-Antibiotika, einschließlich Moxifloxacin, beschrieben und können von einer leichten Diarrhoe bis zur tödlichen Kolitis reichen. Daher ist es wichtig, dies bei der Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, die während oder nach der Anwendung von Moxifloxacin eine schwere Diarrhoe entwickeln. Wenn eine AAD oder AAC vermutet oder nachgewiesen ist, sollte die derzeitige Behandlung mit Antibiotika, einschließlich Moxifloxacin, abgebrochen werden und angemessene Therapiemaßnahmen unverzüglich ergriffen werden. Außerdem sollten geeignete Maßnahmen zur Infektionskontrolle durchgeführt werden, um das Übertragungsrisiko zu mindern. Arzneimittel, die die Darmtätigkeit hemmen, sind bei Patienten, die eine schwere Diarrhoe entwickeln, kontraindiziert.

Patienten mit Myasthenia gravis

Moxifloxacin sollte bei Patienten mit Myasthenia gravis mit Vorsicht angewendet werden, da sich die Symptome verschlimmern können.

Sehnenentzündungen/-rupturen

Sehnenentzündungen und Rupturen können unter der Behandlung mit Chinolonen, einschließlich Moxifloxacin, auftreten, insbesondere bei älteren Patienten oder bei gleichzeitiger Gabe von Kortikosteroiden. Beim ersten Anzeichen von Schmerz oder Entzündung sollten die Patienten daher die Einnahme von Moxifloxacin abbrechen, die betroffenen Gliedmaßen ruhigstellen und sofort einen Arzt aufsuchen, damit eine entsprechende Behandlung (z. B. Immobilisierung) der betroffenen Sehne eingeleitet wird.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Ältere Patienten, die an Nierenfunktionsstörungen leiden, sollten Moxifloxacin mit Vorsicht verwenden, wenn sie nicht in der Lage sind, eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme aufrechtzuerhalten, da Dehydration zu einem erhöhten Risiko von Nierenversagen führen kann.

Sehstörungen

Bei einer Beeinträchtigung des Sehens oder Sehorgans ist der Augenarzt umgehend zu konsultieren (siehe Abschnitt 4.8).

Vermeidung von Photosensitivitätsreaktionen

Chinolone können Photosensitivitätsreaktionen hervorrufen. Moxifloxacin zeigte jedoch in Studien ein geringeres Risiko zur Auslösung von Photosensitivität. Trotzdem sollte den Patienten geraten werden, während der Behandlung mit Moxifloxacin UV-Bestrahlung zu vermeiden und sich nicht übermäßigem und/oder starkem Sonnenlicht auszusetzen.

Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel

Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel in der Familienanamnese oder vorliegendem Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel können unter Behandlung mit Chinolonen hämolytische Reaktionen entwickeln. Daher sollte Moxifloxacin bei diesen Patienten mit Vorsicht angewandt werden.

Patientinnen mit entzündlichen Erkrankungen des Beckens

Für Patientinnen mit komplizierten entzündlichen Erkrankungen des Beckens (z. B. mit einem Tuboovarial‑ oder Beckenabszess), für die eine intravenöse Behandlung als notwendig erachtet wird, ist eine Behandlung mit Moxifloxacin Filmtabletten nicht angezeigt.

Entzündliche Erkrankungen des Beckens können durch Fluorchinolon-resistente Neisseria gonorrhoeaehervorgerufen werden. Daher ist in solchen Fällen die empirische Moxifloxacin-Therapie um ein weiteres geeignetes Antibiotikum (z. B. ein Cephalosporin) zu ergänzen, es sei denn Moxifloxacin-resistente Neisseria gonorrhoeaekönnen ausgeschlossen werden. Falls nach 3‑tägiger Behandlung keine klinische Besserung erzielt wird, sollte die Therapie überdacht werden.

Wechselwirkung mit biologischen Nachweismethoden

Eine Behandlung mit Moxifloxacin kann durch Hemmung des Wachstums von Mykobakterien zu Wechselwirkungen mit dem Kulturnachweis von Mycobacterium spp. und dadurch zu falsch negativen Ergebnissen führen.

Patienten mit MRSA-Infektionen

Moxifloxacin wird zur Behandlung von MRSA-Infektionen nicht empfohlen. Bei Verdacht oder Nachweis einer durch MRSA verursachten Infektion sollte eine Behandlung mit einem geeigneten Antibiotikum begonnen werden.

Kinder und Jugendliche

Aufgrund von negativen Effekten von Moxifloxacin auf den Knorpel von juvenilen Tieren (siehe Abschnitt 5.3) ist die Anwendung von Moxifloxacin bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Ein additiver Effekt von Moxifloxacin und den folgenden Arzneimitteln auf die QT-Verlängerung kann nicht ausgeschlossen werden:

• Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid)

• Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid)

• Neuroleptika (z. B. Phenothiazine, Pimozid, Sertindol, Haloperidol, Sultoprid)

• trizyklische Antidepressiva

• bestimmte antimikrobielle Wirkstoffe (Sparfloxacin, Erythromycin i.v., Pentamidin, Malariamittel, vor allem Halofantrin)

• bestimmte Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol, Mizolastin)

• andere Arzneimittel (Cisaprid, Vincamin i.v., Bepridil, Diphemanil).

Dies könnte zu einem gesteigerten Risiko ventrikulärer Arrhythmien, besonders Torsade de pointes führen. Daher ist Moxifloxacin bei Patienten, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zwischen der Verabreichung eines Arzneimittels, das zwei- oder dreiwertige Kationen enthält (z. B. Magnesium oder Aluminium enthaltende Antazida, Didanosin-Tabletten, Sucralfat, Eisen- oder Zink-haltige Arzneimittel), und der Gabe von Moxifloxacin sollten etwa 6 Stunden verstreichen.

Bei gleichzeitiger oraler Verabreichung von Aktivkohle und 400 mg Moxifloxacin wird die Resorption deutlich vermindert und die systemische Verfügbarkeit des Wirkstoffes um mehr als 80 % verringert. Daher wird die gleichzeitige Gabe beider Arzneimittel nicht empfohlen (außer bei Überdosierung, siehe auch Abschnitt 4.9).

Nach wiederholter Gabe induziert Moxifloxacin bei gesunden Probanden eine ca. 30 %ige Erhöhung der maximalen Plasmaspiegel (C_max) von Digoxin; AUC und Troughspiegel (Talspiegel) bleiben jedoch unbeeinflusst. Bei der gemeinsamen Anwendung mit Digoxin ist keine besondere Vorsichtsmaßnahme erforderlich.

Bei gleichzeitiger oraler Gabe von Moxifloxacin und Glibenclamid ist es in Studien bei Probanden mit Diabetes zu einer Erniedrigung der maximalen Plasmakonzentration von Glibenclamid um ca. 21 % gekommen. Die Kombination von Glibenclamid und Moxifloxacin könnte theoretisch zu einer leichten und vorübergehenden Hyperglykämie führen. Die beobachteten pharmakokinetischen Veränderungen führten jedoch nicht zu veränderten pharmakodynamischen Parametern (Blutglukose, Insulin). Daher wurde keine klinisch relevante Wechselwirkung zwischen Moxifloxacin und Glibenclamid beobachtet.

INR-Veränderungen

In vielen Fällen wurde eine gesteigerte Wirkung von Antikoagulanzien bei Patienten unter Antibiotikabehandlung berichtet, vor allem bei Behandlung mit Fluorchinolonen, Makroliden, Tetrazyklinen, Cotrimoxazol und einigen Cephalosporinen. Ansteckungs- und Entzündungsbedingungen scheinen neben Alter und Allgemeinzustand des Patienten Risikofaktoren zu sein. Unter diesen Umständen ist es schwierig, abzuschätzen, ob die INR-Störungen (international normalised ratio) durch die Infektionskrankheit oder durch ihre Behandlung hervorgerufen werden. Eine Vorsichtsmaßnahme wäre eine häufigere Kontrolle der Gerinnungsparameter. Falls erforderlich, ist die Dosierung oraler Antikoagulanzien anzupassen. Obwohl eine Probandenstudie mit Moxifloxacin und Warfarin keine Wechselwirkungen gezeigt hat, sollten die erwähnten Vorsichtsmaßnahmen bei Anwendung von Warfarin oder anderen Antikoagulanzien beachtet werden.

Klinische Studien zeigten, dass keine Wechselwirkungen auftreten bei gleichzeitiger Verabreichung von Moxifloxacin mit: Ranitidin, Probenecid, oralen Kontrazeptiva, Calciumpräparaten, parenteral verabreichtem Morphin, Theophyllin oder Itraconazol.

In-vitro-Untersuchungen mit menschlichen Cytochrom P-450-Enzymen stützen diese Ergebnisse. Unter Berücksichtigung dieser Befunde sind keine metabolischen Interaktionen durch Cytochrom P-450-Enzyme zu erwarten.

Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln

Moxifloxacin zeigt keine klinisch relevante Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln, auch nicht mit Milchprodukten.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Moxifloxacin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Über die Anwendung von Moxifloxacin in der Schwangerschaft liegen keine Erkenntnisse vor. Reversible Gelenkverletzungen wurden bei Kindern, die einige Chinolone erhielten, beschrieben, dieser Effekt wurde jedoch bei Feten nicht beobachtet. Tierexperimente zeigten Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit

Die Anwendung von Moxifloxacin ist in der Stillzeit kontraindiziert. Wie bei anderen Chinolonen treten auch unter Moxifloxacin bei heranwachsenden Tieren Schäden am Knorpel gewichtstragender Gelenke auf.

Präklinische Daten zeigen, dass Moxifloxacin in die Milch übergeht.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings können Fluorchinolone, einschließlich Moxifloxacin, die Fähigkeit des Patienten, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, aufgrund von ZNS-Reaktionen (z. B. Benommenheit, siehe Abschnitt 4.8) oder plötzlicher und kurzfristiger Bewusstlosigkeit (Synkope, siehe Abschnitt 4.8) beeinträchtigen. Die Patienten sollten ihre Reaktion auf Moxifloxacin beobachten, bevor sie aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit 400 mg Moxifloxacin (oral und Sequenztherapie) berichtet und werden gemäß ihrer Häufigkeit aufgeführt.

Außer Übelkeit und Durchfall wurden alle Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit < 3 % beobachtet.

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
durch resistente Bakterien oder Pilze verursachte Superinfektionen z. B. orale und vaginale Candidose
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
	Anämie, Leukopenien, Neutropenie, Thrombopenie Thrombozythämie, Blut-Eosinophilie, verlängerte Prothrombinzeit / INR-Anstieg		Anstieg des Prothrombin-spiegels / INR-Abfall, Agranulozytose
Erkrankungen des Immunsystems
	allergische Reaktionen (siehe Abschnitt 4.8)	Anaphylaxie inkl. lebensbedrohlichem Schock (sehr selten, siehe Abschnitt 4.4) allergisches Ödem / Angioödem (inkl. Larynxödem, möglicherweise lebensbedrohlich, siehe Abschnitt 4.4)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
	Hyperlipidämie	Hyperglykämie, Hyperurikämie
Psychiatrische Erkrankungen
	Angstzustände, psychomotorische Hyperaktivität / Agitiertheit	emotionale Labilität, Depression (in sehr seltenen Fällen möglicherweise bis hin zur Selbstgefährdung wie Selbstmord-vorstellungen/-gedanken oder Selbstmordver-suche, siehe Abschnitt 4.8), Halluzination	Depersonalisation, psychotische Reaktionen (möglicherweise bis hin zur Selbstgefährdung wie Selbstmordvor-stellungen/-gedanken oder Selbstmordver-suche, siehe Abschnitt 4.8)
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen, Benommenheit	Par- und Dysästhesie, Geschmacksstö­rungen (inkl. Geschmacksver-lust in sehr seltenen Fällen), Verwirrtheit und Desorientiertheit, Schlafstörungen (überwiegend Insomnie), Zittern, Schwindel, Schläfrigkeit	Hypästhesie, Geruchsstörungen (inkl. Geruchsver-lust), anormale Träume, Koordinationsstör-ungen (inkl. Gang-unsicherheit, ins-besondere durch Benommenheit oder Schwindel), Krämpfe inkl. Grand-mal-Anfällen (siehe Abschnitt 4.4), ge-störte Aufmerk-samkeit, Sprach-störungen, Amnesie	Hyperästhesie
Augenerkrankungen
	Sehstörungen inkl. Diplopie und verschwommenem Sehen (insbeson-dere im Verlauf von ZNS-Reaktionen, siehe Abschnitt 4.4)		vorübergehender Verlust des Sehvermögens (insbesondere im Verlauf von ZNS-Reaktionen, siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
		Tinnitus, Hörbeeinträchti-gung, einschließ-lich Taubheit (im Allgemeinen reversibel)
Herzerkrankungen
QT-Intervall-verlängerung bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Hypokaliämie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)	QT-Intervall-verlängerung (siehe Abschnitt 4.4), Palpitationen, Tachykardie, Vorhofflimmern Angina pectoris	ventrikuläre Tachyarrhythmien, Synkope (d.h. plötzliche und kurzfristige Bewusstlosigkeit)	unspezifische Arrhythmien, Torsade de pointes (siehe Abschnitt 4.4), Herzstillstand (siehe Abschnitt 4.4)
Gefäßerkrankungen
	Vasodilatation	Hypertonie, Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
	Dyspnoe (inkl. asthmatischer Zustände)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale und abdominale Schmerzen, Durchfall	Anorexie, Verstopfung, Dyspepsie, Blähungen, Gastritis, Amylaseanstieg	Dysphagie, Stomatitis, Antibiotika-assoziierte Kolitis (inkl. Pseudo-membranöser Kolitis, in sehr seltenen Fällen mit lebens-bedrohlichen Komplikationen, siehe Abschnitt 4.4)
Leber- und Gallenerkrankungen
Transaminasen­anstieg	Leberfunktionsstö­rung (inkl. LDH-Anstieg), Bilirubinanstieg, gamma-GT-Anstieg, Anstieg der alkalischen Phosphatase	Ikterus, Hepatitis (überwiegend cholestatisch)	fulminante Hepatitis, möglicherweise bis hin zum lebensbedrohlichen Leberversagen (inkl. Todesfälle, siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
	Pruritus, Rash, Urtikaria, Hauttrockenheit		bullöse Haut-reaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxisch-epidermale Nekrolyse (möglicherweise lebensbedrohlich, siehe Abschnitt 4.4)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
	Arthralgie, Myalgie	Tendinitis (siehe Abschnitt 4.4), Muskelkrämpfe, Muskelzucken, Muskelschwäche	Sehnenruptur (siehe Abschnitt 4.4), Arthritis, gesteigerte Muskelspannung, Verschlimmerung der Symptome einer Myasthenia gravis (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
	Dehydration	Nierenfunktions­störung (inkl. Blutharnstoff- und Kreatinin-Anstieg), Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
	Allgemeines Unwohlsein, (überwiegend Asthenie oder Müdigkeit), Schmerzzustände (inkl. Schmerzen in Rücken, Brust, Becken und Extremitäten), Schwitzen	Ödeme

Bei der Behandlung mit anderen Fluorchinolonen wurden sehr selten folgende Nebenwirkungen beobachtet, die möglicherweise auch bei einer Anwendung von Moxifloxacin auftreten können: Hypernatriämie, Hyperkalzämie, hämolytische Anämie, Rhabdomyolyse, photosensitive Reaktionen, periphere Neuropathie (siehe Abschnitt 4.4).

FO 4.9 Überdosierung

Nach versehentlicher Überdosierung werden keine besonderen Gegenmaßnahmen empfohlen. Eine allgemeine symptomatische Behandlung sollte eingeleitet werden. Aufgrund einer potenziellen QT-Intervall-Verlängerung sollte eine EKG-Überwachung stattfinden. Bei oraler Verabreichung von 400 mg Moxifloxacin vermindert die gleichzeitige Gabe von Aktivkohle die systemische Verfügbarkeit von Moxifloxacin um mehr als 80 %. Nach oraler Überdosierung kann die frühzeitige Gabe von Aktivkohle während der Resorptionsphase zur Verhinderung überhöhter Plasmaspiegel sinnvoll sein.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Chinolon-Antibiotika, Fluorchinolone

ATC-Code: J01MA14

Wirkungsmechanismus

Moxifloxacin besitzt in-vitro-Aktivität gegen ein breites Spektrum von Gram-positiven und Gram-negativen Krankheitserregern.

Die bakterizide Wirkung von Moxifloxacin resultiert aus einer Hemmung der beiden Typ II-Topoisomerasen (DNS-Gyrase und Topoisomerase IV), die bei der Replikation, Transkription und Reparatur der bakteriellen DNS benötigt werden. Der C8-Methoxy-Substituent scheint im Vergleich zum C8-H-Substituenten zu einer gesteigerten Aktivität und einer geringeren Selektion von resistenten Mutanten bei Gram-positiven Bakterien zu führen. Der sperrige Bicycloamin-Substituent in der C-7-Position verhindert den aktiven Efflux, der mit norA- oder pmrA-Genen in Verbindung gebracht wird, die in bestimmten Gram-positiven Bakterien zu finden sind.

Pharmakodynamische Untersuchungen haben gezeigt, dass Moxifloxacin die Erreger konzentrationsabhängig abtötet. Die minimalen bakteriziden Konzentrationen (MBK) liegen im Bereich der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK).

Wechselwirkung mit kulturellen Nachweismethoden

Eine Behandlung mit Moxifloxacin kann durch Hemmung des Wachstums von Mykobakterien zu falsch negativen Kulturergebnissen für Mycobacteriumspp. führen.

Wirkung auf die Darmflora des Menschen

Bei Probanden wurden nach oraler Gabe von Moxifloxacin folgende Veränderungen der Darmflora beobachtet: Escherichia coli, Bacillusspp., Enterococcusspp., Klebsiellaspp. sowie die Anaerobier Bacteroidesvulgatus, Bifidobacteriumspp., Eubacteriumspp. und Peptostreptococcusspp. waren in der Anzahl vermindert. Bei Bacteroides fragiliszeigte sich ein Anstieg. Innerhalb von 2 Wochen wurden wieder Normalwerte erreicht.

Resistenzmechanismus

Resistenzmechanismen, die Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Makrolide und Tetracycline inaktivieren, beeinflussen nicht die antibakterielle Aktivität von Moxifloxacin. Andere Resistenzmechanismen wie Permeationsbarrieren (häufig bei Pseudomonas aeruginosa) und Effluxmechanismen können die Empfindlichkeit gegenüber Moxifloxacin beeinflussen.

In-vitro-Resistenz gegen Moxifloxacin entwickelt sich schrittweise durch Mutationen an den Bindungsstellen in den beiden Typ II-Topoisomerasen DNS-Gyrase und Topoisomerase IV. Moxifloxacin stellt ein schlechtes Substrat für die aktiven Effluxmechanismen in Gram-positiven Organismen dar.

Mit anderen Fluorchinolonen wird eine Kreuzresistenz beobachtet. Da Moxifloxacin bei einigen Gram-positiven Bakterien beide Topoisomerasen II und IV mit gleicher Aktivität hemmt, können Bakterien, die gegen andere Fluorchinolone resistent sind, dennoch gegenüber Moxifloxacin empfindlich sein.

In-vitro-Empfindlichkeitsdaten

EUCAST klinische MHK-Grenzwerte für Moxifloxacin (31.01.2006):

Spezies	sensibel	resistent
Staphylococcus spp.	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
S. pneumoniae	≤ 0,5 mg/l	> 0,5 mg/l
Streptococcus Gruppen A, B, C, G	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
H. influenzae und M. catarrhalis	≤ 0,5 mg/l	> 0,5 mg/l
Enterobacteriaceae	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Keiner Spezies zuzuordnende Grenzwerte*	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
* Keiner Spezies zuzuordnende Grenzwerte wurden hauptsächlich auf Basis von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten ermittelt und sind unabhängig von der MHK-Verteilung bestimmter Spezies. Sie sind nur anwendbar auf Spezies, die keine Spezies-spezifischen Grenzwerte haben und sind nicht anwendbar auf Spezies, bei denen die Interpretationskriterien noch zu bestimmen sind (Gram-negative Anaerobier).

Die Grenzwerte des Clinical and Laboratory Standards Institutes^TM(CLSI, ehemals NCCLS) sind in der unten stehenden Tabelle für die MHK-Bestimmung (mg/l) oder den Diffusionstest (Hemmhofdurchmesser [mm]) unter Verwendung eines 5 μg Moxifloxacin-Testplättchens aufgeführt.

Clinical and Laboratory Standards Institute^TM(CLSI) MHK- und Diffusionstest-Grenzwerte für Staphylococcusspp. und anspruchsvolle Erreger (M100-S17, 2007) sowie MHK-Grenzwerte für Anaerobier (M11-A7, 2007):

Spezies	sensibel	intermediär	resistent
S. pneumoniae	≤ 1 mg/l ≥ 18 mm	2 mg/l 15 - 17 mm	≥ 4 mg/l ≤ 14 mm
Haemophilus spp.	≤ 1 mg/l ≥ 18 mm	- -	- -
Staphylococcus spp.	≤ 0,5 mg/l ≥ 24 mm	1 mg/l 21-23 mm	≥ 2 mg/l ≤ 20 mm
Anaerobier	≤ 2 mg/l	4 mg/l	≥ 8 mg/l

Die Häufigkeit der erworbenen Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren, und lokale Informationen über Resistenzen sind wünschenswert, insbesondere wenn schwere Infektionen behandelt werden. Bei Bedarf sollte der Rat eines Experten eingeholt werden, wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz den Nutzen des Wirkstoffes bei mindestens einigen Infektionen in Frage stellt.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus* (Methicillin-empfindlich) Streptococcus agalactiae (Gruppe B) Streptococcus milleri Gruppe* (S. anginosus, S. constellatus und S. intermedius) Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* (Gruppe A)

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Klebsiella pneumoniae*# Moraxella (Branhamella) catarrhalis*

Anaerobe Mikroorganismen Fusobacterium spp. Peptostreptococcus spp. Prevotella spp.

„Andere” Mikroorganismen Chlamydia (Chlamydophila) pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Coxiella burnetii Legionella pneumophila Mycoplasma genitalium Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae*

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)+

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca Neisseria gonorrhoeae*+

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Pseudomonas aeruginosa

* In klinischen Studien in den zugelassenen Indikationen wurde die Wirksamkeit bei empfindlichen Stämmen zufriedenstellend nachgewiesen. # ESBL-produzierende Stämme sind im Allgemeinen resistent gegenüber Fluorchinolonen + Resistenzrate > 50 % in einem oder mehreren EU-Ländern

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption und Bioverfügbarkeit

Nach oraler Gabe wird Moxifloxacin schnell und nahezu vollständig resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 91 %.

Nach Einzeldosen zwischen 50 und 800 mg Moxifloxacin und nach 10tägiger Gabe von bis zu 600 mg einmal täglich ist die Pharmakokinetik linear. Plasmaspitzenkonzentrationen von 3,1 mg/l werden 0,5 bis 4 Stunden nach Einnahme von 400 mg erreicht. Im Steady-State (400 mg einmal täglich) werden maximale und minimale Plasmakonzentrationen von 3,2 bzw. 0,6 mg/l erreicht. Im Steady-State ist die Exposition innerhalb des Dosierungsintervalls ca. 30 % höher als nach erstmaliger Gabe.

Verteilung

Moxifloxacin wird sehr schnell in den Extravasalraum verteilt; nach einer Gabe von 400 mg beträgt die AUC ca. 35 mg·h/l. Das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) beträgt ca. 2 l/kg. In-vitro- und ex-vivo-Untersuchungen ergaben eine Proteinbindung von ca. 40 - 42 % unabhängig von der Wirkstoffkonzentration. Moxifloxacin wird hauptsächlich an Serumalbumin gebunden.

Folgende Maximalkonzentrationen (geometrischer Mittelwert) wurden nach einmaliger oraler Gabe von 400 mg Moxifloxacin gemessen:

Gewebe	Konzentration	Verhältnis: Gewebe/Plasma
Plasma	3,1 mg/l	-
Speichel	3,6 mg/l	0,75 - 1,3
Blasenflüssigkeit	1,61 mg/l	1,71
Bronchialschleimhaut	5,4 mg/kg	1,7 - 2,1
Alveolarmakrophagen	56,7 mg/kg	18,6 - 70,0
Epithealer Flüssigkeitsfilm	20,7 mg/l	5 - 7
Kieferhöhlen	7,5 mg/kg	2,0
Siebbeinzellen	8,2 mg/kg	2,1
Nasenpolypen	9,1 mg/kg	2,6
Interstitielle Flüssigkeit	1,02 mg/l	0,8 - 1,42,3
Weiblicher Genitaltrakt*	10,24 mg/kg	1,724
* intravenöse Verabreichung einer 400 mg Einzeldosis 1 10 Stunden nach Verabreichung 2 freie Konzentration 3 von 3 Stunden bis 36 Stunden nach Verabreichung 4 am Ende der Infusion

Metabolismus

Moxifloxacin unterliegt einer Phase-II-Biotransformation und wird renal und biliär unverändert und in Form einer Sulfo-Verbindung (M1) und eines Glucuronids (M2) ausgeschieden. Die einzigen für den Menschen relevanten Metaboliten M1 und M2 sind mikrobiologisch inaktiv.

In klinischen Phase I- und in-vitro-Studien wurden keine stoffwechselrelevanten pharmakokinetischen Interaktionen mit anderen Wirkstoffen infolge Phase-I-Biotransformation unter Beteiligung von Cytochrom P-450-Enzymen beobachtet. Es gibt keinen Hinweis auf einen oxidativen Metabolismus.

Elimination

Moxifloxacin wird aus dem Plasma mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von ca. 12 Stunden eliminiert. Die durchschnittliche scheinbare Gesamt-Körper-Clearance nach Gabe von 400 mg liegt im Bereich von 179 bis 246 ml/min. Die renale Clearance erreichte etwa 24-53 ml/min und lässt auf eine partielle tubuläre Reabsorption der Substanz in der Niere schließen.

Nach einer Gabe von 400 mg werden im Urin (ca. 19 % unverändert, ca. 2,5 % als M1 und ca. 14 % als M2) und in den Faeces (ca. 25 % unverändert und ca. 36 % als M1, keine Ausscheidung von M2) insgesamt etwa 96 % wiedergefunden.

Die gleichzeitige Gabe von Moxifloxacin und Ranitidin oder Probenecid veränderte die renale Clearance des Wirkstoffes nicht.

Bei gesunden Probanden mit niedrigerem Körpergewicht (wie Frauen) und bei älteren Probanden werden höhere Plasmakonzentrationen beobachtet.

Bei Niereninsuffizienz (einschließlich Kreatinin-Clearance > 20 ml/min/1,73 m²) ist die Pharmakokinetik von Moxifloxacin nicht signifikant verändert. Die Konzentrationen des Metaboliten M2 (Acylglukuronid des Moxifloxacins) steigen mit abnehmender Nierenfunktion auf das bis zu 2,5fache an (bei einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min/1,73 m²).

Die bisherigen pharmakokinetischen Untersuchungen bei Patienten mit Leberinsuffizienz (Child-Pugh A, B) lassen keine eindeutigen Schlussfolgerungen über Veränderungen gegenüber Lebergesunden zu. Eingeschränkte Leberfunktion geht mit einer Erhöhung der Plasmaspiegel des Metaboliten M1 einher. Die Spiegel des unveränderten Wirkstoffes bleiben vergleichbar mit denen bei gesunden Freiwilligen. Es gibt keine ausreichende Erfahrung über die klinische Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Ratten und Affen wurde ein Einfluss auf das hämatopoetische System (leichter Abfall der Erythrozyten- und Thrombozytenzahl) beobachtet. Wie bei anderen Chinolonen wurde bei Ratten, Affen und Hunden Hepatotoxizität (erhöhte Leberenzyme und vacuoläre Degeneration) beobachtet. Bei Affen trat ZNS-Toxizität (Krämpfe) auf. Diese Effekte wurden nur nach Gabe hoher Moxifloxacin-Dosen oder nach längerer Behandlung beobachtet.

Moxifloxacin war, wie andere Chinolone auch, in vitroin Bakterien und Säugerzellen genotoxisch. Da diese Effekte auf die Interaktion mit der bakteriellen Gyrase und - in wesentlich höheren Konzentrationen - auf die Interaktion mit der Topoisomerase II in Säugerzellen zurückgeführt werden können, kann ein Schwellenwert für die Genotoxizität angenommen werden. In in-vivo-Tests wurde trotz sehr hoher Moxifloxacin-Dosen kein Hinweis auf Genotoxizität gefunden. Daher ist bei therapeutischer Dosierung beim Menschen ein ausreichender Sicherheitsabstand gegeben. In einem Initiations-Promotionsmodell an Ratten wurden keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung von Moxifloxacin gefunden.

Viele Chinolone sind photoreaktiv und können phototoxische, photomutagene und photokanzerogene Effekte auslösen. Im Gegensatz dazu erwies sich Moxifloxacin in einem umfassenden Programm von in-vitro-und in-vivo-Untersuchungen als frei von phototoxischen und photogenotoxischen Eigenschaften. Unter gleichen Bedingungen traten bei anderen Chinolonen bereits Effekte auf.

Bei hohen Konzentrationen hemmt Moxifloxacin die schnelle Komponente des „delayed-rectifier“ Kaliumausstroms am Herzen und kann so das QT-Intervall verlängern. In toxikologischen Studien an Hunden mit oralen Dosen von ≥ 90 mg/kg, die zu Plasmakonzentrationen ≥ 16 mg/l führten, wurden QT-Intervallverlängerungen aber keine Arrhythmien ausgelöst. Nur nach sehr hoher intravenöser Gabe von mehr als dem 50fachen der humantherapeutischen Dosis (> 300 mg/kg), die zu Plasmakonzentrationen von ≥ 200 mg/l (mehr als das 40fache des therapeutischen Spiegels) führten, wurden bei Hunden reversible, nicht-tödliche ventrikuläre Arrhythmien beobachtet.

Von Chinolonen ist bekannt, dass sie Schädigungen im Knorpel der großen Gelenke bei nicht ausgewachsenen Tieren verursachen. Die niedrigste orale Dosierung von Moxifloxacin, die bei Junghunden Gelenks-Toxizität hervorrief, war viermal höher als die empfohlene therapeutische Dosis von 400 mg (bei einem angenommenen Körpergewicht von 50 kg) auf einer mg/kg Basis mit zwei- bis dreifach höheren Plasmakonzentrationen als jene bei der höchsten therapeutischen Dosis.

Toxizitätsuntersuchungen an Ratten und Affen (wiederholte Gabe bis zu 6 Monaten) ergaben keinen Hinweis auf ein okulotoxisches Risiko. Bei Hunden ergaben hohe orale Dosen (> 60 mg/kg, die zu Plasmakonzentrationen ≥ 20 mg/l führten) Veränderungen im Elektroretinogramm und in Einzelfällen eine Atrophie der Retina.

Reproduktionsstudien mit Ratten, Kaninchen und Affen weisen darauf hin, dass Moxifloxacin plazentagängig ist. Studien an Ratten (p.o. und i.v.) und Affen (p.o.) zeigten keinen Anhaltspunkt für Teratogenität oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit nach Verabreichung von Moxifloxacin. Bei Kaninchenfeten wurden etwas häufiger Wirbel- und Rippenmissbildungen beobachtet, allerdings nur bei deutlich maternal toxischer Dosis (20 mg/kg i.v.). Bei Plasmakonzentrationen im humantherapeutischen Bereich gab es bei Affen und Kaninchen eine erhöhte Inzidenz von Aborten. Bei Ratten wurden bei Dosierungen, die auf einer mg/kg Basis 63-mal höher waren als die höchste empfohlene Dosis und zu Plasmakonzentrationen im humantherapeutischen Bereich führten, vermindertes Körpergewicht der Feten, erhöhter pränataler Verlust, eine leicht verlängerte Dauer der Tragzeit und eine erhöhte Spontanaktivität einiger männlicher und weiblicher Nachkommen beobachtet.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (ph. Eur.) [pflanzlich]

Talkum

Filmüberzug:

Hypromellose

Macrogol 4000

Eisen(III)-oxid

Titandioxid

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen mit 5, 7 und 10 Filmtabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

F5 8. Zulassungsnummer

78914.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig