Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

Wichtiger Warnhinweis zur Dosierung von Methotrexat: Methotrexat zur Therapie von rheumatologischen oder dermatologischen Erkrankungen darf nur 1 x wöchentlich angewendet werden. Methotrexat zur Therapie von onkologischen Erkrankungen muss sorgfältig und abhängig von der Körperoberfläche dosiert werden. Fehlerhafte Dosierung von Methotrexat kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich tödlich verlaufender, führen. Das medizinische Personal und die Patienten sind entsprechend zu unterweisen.

1. Bezeichnung des Arzneimittels

MTX 50 Hexal^®injekt

Wirkstoff: Methotrexat-Dinatrium

2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung der Arzneimittel

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Folsäureanalogonaus der Gruppe der Antimetaboliten

Basistherapeutikum chronisch entzündlicher rheuma­tischer Erkrankungen

Zytostatikum

3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil

1 Injektionsflasche mit 2 ml Injektionslösung enthält:

Methotrexat-Dinatrium 54,83 mg, entsprechend Methotrexat 50 mg.

3.3 Sonstige Bestandteile

Natriumchlorid

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

4. Anwendungsgebiete

- kleinzelliges Bronchial-Carcinom

- Chorionepitheliom (Blasenmole)

- akute lymphatische Leukämie

- Malignome im Kopf- und Halsbereich

- Mamma-Carcinom

- Schwere Formen der aktivenchronischen Polyarthritis (rheumatoiden Arthritis)

a) wenn eine Therapie mit anderen Basistherapeutika oder mit NSAR nicht ausreichend wirksam ist oder nicht vertragen wird

Hinweis:

Bei chronischer Polyarthritis/rheumatoider Arthritis, schwersten Formen der Psoriasis und Psoriasis arthropatica sollte eine parenterale Behandlung nur durchgeführt werden, wenn Gründe vorliegen, die gegen eine orale Behandlung mit Methotrexat sprechen.

5. Gegenanzeigen

MTX Hexal^®darf nicht eingenommen werden bei:

- bekannter Überempfindlichkeit gegen Methotrexat oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

- Erkrankungen des blutbildenden Systems (z. B. nach vorangegangener Strahlen- oder Chemotherapie)

- Immundefizienz

- bestehenden schweren Infektionen

- Leberschäden

- erhöhtem Alkoholkonsum

- Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min)

- Stomatitiden

• Ulcera des Magen-Darm-Traktes

• Schwangerschaft

• Stillzeit

Eine besonders strenge Überwachung des Patienten ist geboten bei:

• einer vorangegangenen intensiven Strahlentherapie

• reduziertem Allgemeinzustand

• hohem Lebensalter,

• Flüssigkeitsansammlung im Bauchraum (Aszites, Pleuraerguss),

• starkem Übergewicht,

• Diabetes mellitus

• Einschränkung der Lungenfunktion

• inaktiven chronischen Infektionen aufgrund einer möglichen Aktivierung (z.B. Tuberkulose, Hepatitis B oder C); Gürtelrose (Zoster)

• früherer hochdosierter Vitamin-A-Therapie bei Schuppenflechte

• Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 60-80 ml/min)

Hinweise:

Wegen der potenziell lebertoxischen Wirkung wird empfohlen, während der Methotrexat-Therapie keine zusätzlichen leberschädigenden Mittel einzunehmen und auf Alkohol zu verzichten bzw. den Alkoholkonsum deutlich einzuschränken.

Während der Therapie mit MTX HEXAL dürfen Arzneimittel, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen können (insbesondere nichtsteroidale Antirheumatika und Antibiotika) nur mit besonderer Vorsicht eingenommen werden.

Da Methotrexat vorwiegend renal eliminiert wird, ist bei eingeschränkter Kreatinin-Clearance mit einer verzögerten Elimination zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann.

Die Dosierung ist daher bei eingeschränkter Nierenfunktion der Kreatinin-Clearance und dem Verlauf des Methotrexat-Plasmaspiegels anzupassen. Durch die Anwendung von Methotrexat kann sich die Nierenfunktion verschlechtern (s. Ziffer 6 “Nebenwirkungen”).

Bei Vorliegen von Risikofaktoren, wie z. B. einer auch grenzwertig eingeschränkten Nierenfunktion wird von der gleichzeitigen Gabe nichtsteroidaler Antirheumatika abgeraten (Verstärkung der Toxizität möglich!).

Auch Zustände (Erbrechen, Diarrhoe, Stomatitis), die zur Dehydratation führen, können die Toxizität von Methotrexat aufgrund erhöhter Wirkstoffspiegel steigern.

In solchen Fällen sollte die Anwendung mit Methotrexat bis zum Sistieren der Symptome unterbrochen werden.

Methotrexat kann aufgrund seiner möglichen Wirkung auf das Immunsystem Impf- und Testergebnisse (immu­nologische Testverfahren zur Erfassung der Immun­reaktivität) verfälschen.

Während einer Therapie mit MTX Hexal^®sollten keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen durchgeführt werden.

Psoriatische Läsionen können sich durch gleichzeitige UV-Bestrahlung verschlimmern. Durch Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat wieder auftreten (sog. ”Recall”-Reaktionen).

Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen

Tumor-Therapie:

Die Behandlung MTX 10 HEXAL hat zur Voraussetzung, dass der Methotrexat-Serumspiegel bestimmt werden kann.

Da Methotrexat vorwiegend renal eliminiert wird, ist bei eingeschränkter Kreatinin-Clearance mit einer verzögerten Elimination zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Die entsprechenden Dosierungsschemata sind daher bei eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend der Kreatinin-Clearance und dem Verlauf des Methotrexat-Serumspiegels abzuändern. Durch die Anwendung von Methotrexat kann sich die Nierenfunktion verschlechtern.

Die Plasmaeliminations-Halbwertszeit von Methotrexat ist bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen ("third space") wie Ascites oder Pleuraergüssen verlängert. Diese sind vor einer Methotrexat-Therapie möglichst zu entfernen.

Die Methotrexat-Dosierung sollte abhängig vom Verlauf des Methotrexat-Serumspiegels reduziert werden.

Die Therapie mit Methotrexat muss unter ständiger Kontrolle der Thrombozyten- und Leukozytenzahl (täglich bis einmal wöchentlich) sowie des Blutstatus (einmal wöchentlich) erfolgen. Ebenso sollten in regelmäßigen Abständen Leber- und Nierenfunktionsprüfungen sowie Urinuntersuchungen durchgeführt werden. Insbesondere bei der Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung wird die Kontrolle von Kreatinin, Harnstoff und Elektrolyten an Tag 2 und 3 empfohlen, um eine drohende Ausscheidungsstörung von Methotrexat frühzeitig zu erkennen. Täglich sollte eine Inspektion der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen erfolgen.

In Abhängigkeit von der Dosierung bzw. dem angewandten Therapieprotokoll sind Kontrollen des Methotrexat-serumspiegels erforderlich (vgl. auch die Abschnitte Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel). Bei längerdauernder Therapie sind ggf. Knochenmarksbiopsien durchzuführen. Vorbereitungen für eine möglicherweise notwendige Bluttransfusion sollten getroffen werden. Eine besonders strenge Überwachung des Patienten ist bei einer vorangegangenen intensiven Strahlentherapie, bei verminderter Leistungsfähigkeit des Knochenmarks (z. B. vorausgegangener Kombinations-Chemotherapie), reduziertem Allgemeinzustand sowie jugendlichem und hohem Alter geboten.

Rheumatoide Arthritis, schwerste Formen der Psoriasis vulgaris und Psoriasis arthropatica

Vor Therapiebeginn:

Komplettes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombo­zyten, Leberenzyme (ALT[ GPT], AST [GOT], AP), Bilirubin, Serumalbumin und Nierenretentionsparameter (ggf. mit Kreatinin-Clearance). Hepatitis-Serologie (A, B, C). ggf. Tuberkulose-Ausschluss, ggf. Thorax-Röntgen.

Während der Therapie:(im ersten Monat wöchentlich, dann zweiwöchentlich für die nächsten beiden Monate. Danach, abhängig von der Leukozytenzahl und der Stabilität des Patienten, ca. monatlich;

Bei Dosierungsänderung oder aufgrund erhöhter Wirkstoffspiegel (z.B. durch Dehydratation), gesteigerter Toxizität von Methotrexat kann auch eine häufigere Untersuchung erforderlich sein):

1. Inspektionen der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen.

2. Komplettes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten.

3. Kontrolle der leberbezogenen Enzyme im Serum: Vor­übergehende Anstiege der Transaminasen auf das 2- bis 3fache der Norm werden in einer Häufigkeit von 13 – 20 % der Patienten angegeben. Die Enzymbe­stimmung erlaubt keine verlässliche Voraussage der Entwicklung einer morphologisch fassbaren Leberschä­digung, d. h., auch bei normalen Transaminasen kann eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose, seltener auch eine Leberzirrhose vorliegen. Im Falle anhaltender Erhöhung der leberbezogenen Enzy­me sollten Dosisreduktion bzw. weitere Therapie­pausen erwogen werden. Für schwerste Formen der Psoriasis s.a. 6. Leberbiopsie.

4. Kontrolle der Nierenfunktion/Kreatinin-Werte im Serum:
Bei Erhöhung des Serum-Kreatinins sollte die Dosis reduziert werden. Bei Serum-Kreatinin-Werten von über
2 mg/dl sollte keine Therapie mit Methotrexat erfolgen.
Bei grenzwertiger Nierenfunktionsleistung (z.B. im höheren Alter) sollte die Überwachung häufiger (engmaschig) erfolgen. Dies gilt insbesondere, wenn zusätzlich Arzneimittel gegeben werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinträchtigen, Nierenschädigungen verursachen (z.B. nichtsteroi­dale Antirheumatika) oder potenziell zu Blutbil­dungsstörungen führen können.

5. Befragung bezüglich etwaiger Lungenfunktions­stö­rungen, ggf. Lungenfunktionsprüfung.

Es hat sich als sinnvoll erwiesen, zwischen Patienten mit normalem und erhöhtem Risiko für Leberschäden zu unterscheiden.

a) Patienten ohne Risikofaktoren:

Eine Leberbiopsie vor dem Erreichen einer Kumulativdosis von 1.0 - 1.5 g ist nach gegenwärtigem medizinischen Wissensstand nicht erforderlich.

b) Patienten mit Risikofaktoren:

Dazu gehören primär:

• Anamnestischer Alkoholabusus

• Persistierende Erhöhung der Leberenzyme

• Anamnestische Lebererkrankung einschließlich chronische Hepatitis B oder C

• Familienanamnese einer erblichen Lebererkrankung

und in zweiter Linie (mit wahrscheinlich geringerer Relevanz):

• Diabetes mellitus

• Adipositas

• Anamnestisch Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien

Für diese Patienten wird eine Leberbiopsie bei bzw. kurz nach der Initiierung einer Therapie mit MTX HEXAL empfohlen. Da ein kleiner Prozentsatz der Patienten aus verschiedenen Gründen die Therapie nach 2 - 4 Monaten abbricht, kann die erste Biopsie bis zu einem Zeitpunkt nach dieser Initialphase aufgeschoben werden. Sie sollte dann erfolgen, wenn eine längerfristige Therapie angenommen werden kann.

Wiederholte Leberbiopsien nach Erreichen einer Kumulativdosis von jeweils 1,0-1,5 g werden empfohlen.

In den folgenden Fällen kann von einer Leberbiopsie abgesehen werden:

• Ältere Patienten

• Patienten mit einer akuten Erkrankung

• Patienten mit Kontraindikation für eine Leberbiopsie (z.B. kardiale Instabilität, Veränderung der Blutgerinnungsparameter)

• Patienten mit geringer Lebenserwartung

Häufigere Kontrolluntersuchungen können erforderlich werden

• Während der Initialphase der Behandlung

• Bei Dosiserhöhung

• Während Episoden eines größeren Risikos für erhöhte Methotrexat-Blutspiegel (z.B. Dehydratation, eingeschränkte Nierenfunktion, zusätzlicher oder erhöhter Dosis gleichzeitig verabreichter Medikamente wie z.B. nichtsteroidale Antirheumatika)

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

MTX Hexal^®darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.

Im ersten Drittel der Schwangerschaft kann die Behandlung mit Methotrexat zum Abort führen. Schwere Missbildungen des Kindes sind bei einer Therapie während der Schwangerschaft zu erwarten.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Therapie eine bestehende Schwangerschaft mit geeigneten Maßnahmen z. B. einem Schwangerschaftstest sicher ausgeschlossen werden.

Frauen dürfen während einer Behandlung mit Methotrexat nicht schwanger werden.

Patientinnen und Patienten im geschlechtsreifen Alter müssen während und mindestens 6 Monate lang nach der Behandlung mit Methotrexat einen wirksamen Empfängnisschutz praktizieren.

Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, oder ist die Behandlung einer schwangeren Patientin unbedingt erforderlich, sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Stillzeit

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden, da Methotrexat in die Muttermilch übergeht.

Anwendung bei älteren Menschen und Kindern

Ältere Menschen sollten unter Behandlung mit MTX Hexal^® besonders engmaschig ärztlich überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen.

Altersbedingte Einschränkung von Leber- und Nierenfunktion und geringen körpereigene Reserven des Vitamins Folsäure im Alter erfordern eine relativ niedrige Dosierung von Methotrexat (siehe auch unter "Hinweise").

Zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern liegen bisher keine ausreichenden klinischen Daten und Erfahrungen vor.

6. Nebenwirkungen

Beim Auftreten von Nebenwirkungen ist, je nach deren Schweregrad, das Absetzen der Therapie erforderlich oder in Erwägung zu ziehen.

Sehr häufig: mehr als 1 von 10 Behandelten	häufig: mehr als 1 von 100 Behandelten
gelegentlich: mehr als 1 von 1 000 Behandelten	selten mehr als 1 von 10 000 Behandelten
sehr selten: 1 oder weniger von 10 000 Behandelten einschließlich Einzelfälle

Hämatopoetisches (blutbildendes) System:

Häufig Leukozytopenie (Verminderung der weißen Blutkörperchen), Thrombopenie (Mangel an Blutplättchen), Anämie

gelegentlich Agranulozytose, Panzytopenie,

Sehr selten schwere Verläufe von Knochenmarksdepression, megaloblastäre Anämien (Blutarmut in Verbindung mit einer Vergrößerung der roten Blutkörperchen) vor allem während der Langzeittherapie bei älteren Patienten.

Weiterhin können auftreten: Allgemeine Blutbildungsstörungen, Hämorrhagien, Sepsis.

Erste Anzeichen für diese lebensbedrohlichen Komplikationen können sein: Fieber, Halsschmerzen, Ulcerationen der Mundschleimhaut, grippeartige Beschwerden, starke Abgeschlagenheit, Nasenbluten und Hautblutungen.

Magen-Darm-Trakt:

Sehr häufig, vor allem innerhalb der ersten 24-48 Stunden nach Gaben von Methotrexat, ist zu rechnen mit: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen sowie Entzündungen und Ulcerationen (Geschwüre) der Mund- und Rachenschleimhaut (Stomatitis, Pharingitis), häufig Durchfall.

Gelegentlich treten Ulcerationen des Magen-Darm-Traktes mit gastrointestinalen Blutungen und Perforationsgefahr auf.

Hämorrhagische Gastroenteritis kann auftreten. Beim Auftreten von Stomatitiden oder Diarrhöen sollte die Therapie wegen der Gefahr einer hämorrhagischen Enteritis oder Perforation unterbrochen werden.

Urogenital-Trakt:

Da Methotrexat vorwiegend über die Nieren ausgeschieden wird, ist bei eingeschränkter Kreatinin-Clearance mit einer verzögerten Elimination und dadurch erhöhten, längeranhaltenden Serumkonzentrationen zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben können, wie Störungen der Nierenfunktion bis zum akuten Nierenversagen.

Bei mangelhafter Flüssigkeitszufuhr oder unzureichender Alkalisierung des Urins ist die Nephrotoxizität gesteigert.

Unter einer Therapie mit MTX HEXAL injektkann sich gelegentlich eine Ver­schlechterung der Nierenleistung mit einem Anstieg be­stimmter Laborwerte (Kreatinin, Harnstoff und Harn­säure im Serum) entwickeln.

Gelegentlich kommt es zu Entzündungen und Ulcerationen (Geschwüre) im Bereich der Harnblase (evtl. mit Hämaturie) und Scheide sowie zu Blasenentleerungsstörungen.

Sehr selten Libidoverlust, Impotenz, mangelhafte Ovogenese oder Spermatogenese, Oligospermie aufgrund von Störungen der Spermiogenese (Samenbildung) sowie Menstruationsstörungen sind selten möglich, bilden sich jedoch nach Ende der Behandlung zurück.

Weiterhin Anurie, Oligurie, Azotämie, Hyperurikämie sowie Nierenfunktionsstörungen.

Ein akutes Nierenversagen ist sehr selten möglich.

Leber und Bauchspeicheldrüse:

Sehr häufig ist zu rechnen mit einem Anstieg der Leberwerte ALAT; ASAT (GOT, GPT) und der alkalischen Phosphatase.

Gelegentlich wurde über die Entwicklung von Leberverfettung, portaler Fibrose, Leberzirrhose, akuter Lebernekrose, Abfall des Serum-Albulmins und diabetischer Stoffwechsellage berichtet (häufig trotz regelmäßig überwachter, normaler Werte der leberbezogenen Enzyme).

Sehr selten ist über akute Hepatits und Reaktivierung einer chronischen Hepatitis sowie über akuten Leberzerfall berichtet worden.

Weiterhin können die Bilirubin-Werte ansteigen sowie

eine Pankreatitis auftreten.

Das Risiko für das Auftreten von Leberschäden ist vor allem bei einer Langzeitanwendung (über 2 Jahre) mit einer Gesamtdosis über 1,5 g Methotrexat erhöht.

(Besonders gefährdet sind Patienten mit vorgeschädig­ter Leber, Diabetes mellitus, massivem Übergewicht, erhöhtem Alkoholkonsum und bei gleichzeitiger Einnahme von Medikamenten, die ebenfalls leberschädigend wirken können.)

Hinweise zur Leberbiopsie siehe Abschnitt "Gegenanzeigen".

Lunge:

Häufig kann sich unabhängig von Dosis und Dauer der Behandlung mit Methotrexat eine allergisch bedingte Entzündung des Lungengerüstes und der Lungenbläschen (interstitielle Pneumonitis/Alveolitis) entwickeln.

Erste Anzeichen, die Veränderungen im Röntgenbild vorausgehen können, sind allgemeines Krankheitsgefühl, trockener Reizhusten, Kurzatmigkeit bis hin zur Ruhedyspnoe, erhöhte Körpertemperatur.

Bereits beim Verdacht auf eine Methotrexat-Pneumonitis muss die Behandlung mit Methotrexat 10 Hexal^®abgebrochen und umgehend der Arzt aufgesucht werden.

Gelegentlich kommt es zu einer bindegewebigen Umwandlung des Lungengerüstes (Lungenfibrose).

Sehr selten können auftreten Lungenentzündung, die durch den Erreger Pneumocystis-carinii verursacht wird, Luftnot und Asthma bronchiale.

Haut und Hautanhangsgebilde:

Häufig sind zu erwarten: Erytheme (Hautrötungen), Exantheme (Hautausschläge), Pruritus (Juckreiz), gelegentlich Urtikaria, Photosensibilität (Lichtüberempfindlichkeit der Haut), verstärkte Pigmentierung der Haut, Alopezie (Haarausfall), Zoster

sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)

Sehr selten treten verstärkte Pigmentierung der Nägel und akute Paronychie und Onycholyse auf.

Psoriatische Läsionen können sich bei gleichzeitger UV-Bestrahlung verschlechtern.

Sehr selten kann es zu einer Zunahme von Anzahl und Größe von Rheumaknoten kommen.

Weiterhin können auftreten: ausgedehnte herpetiforme Hauteruptionen oder Vaskulitis (Gefäßentzündung)

Zentrales und peripheres Nervensystem

Häufig können auftreten: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit; gelegentlich: Schwindel, Verwirrtheit, Depressionen;

Sehr selten: Sehstörungen, Schmerzen, Muskelschwäche oder Parästhesien (Kribbeln) in den Extremitäten;

Sehr selten: Geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack), Krampfanfälle, Meningismus, Lähmungen, Erbrechen.

Zusätzlich für onkologische Anwendungsgebiete:

Weiterhin können auftreten (Besonders nach intrathekaler Applikation):

Ungewöhnliche cerebrale Empfindungen (wie Benommenheit, Geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack), Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Depressionen, Müdigkeit, Schwindel, leichte Wahrnehmungsstörungen, Verstimmungen), Aphasie, Erbrechen, Krampfanfälle, Lähmungen, Meningismus, Pleozytose, Psychosen.

Besonders nach vorangegangener Schädelbestrahlung, auch bei hochdosierter parenteraler Anwendung: nekrotisierende Leukenzephalopathie mit fortschreitenden neurologischen Ausfällen und als Spätfolge chronische Meningoenzephalopathie, Ventrikelerweiterungen.

Sinnesorgane

Bei Anwendung in onkologischen Indikationen können periorbiatles Ödem, Blepharitis, Konjunktivitis, Epiphora, Photophobie oder Sehstörungen auftreten

Bewegungsapparat:

Gelegentlich Arthralgie, Myalgie und osteoporotische Erscheinungen

Sonstige Nebenwirkungen(letztere häufiger bei Langzeit-Therapie mit Methotrexat):

Gelegentlich schwere allergische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock, Eosinophilie, allergische Vaskulitis, Fieber (bedarf Abklärung gegenüber bakterieller oder mykotischer Septikämie!), Hypogammaglobulinämie, Immunsuppression (Infektbegünstigung), Wundheilungsstörungen, Sepsis, Pleuraerguss, Perikarderguss, Perikardtamponade, sehr selten Perikarditis, Stoffwechselstörungen.

Sehr selten wurde über das Auftreten von Lymphomen berichtet, die sich in einigen Fällen nach Absetzen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet haben.

Eine erhöhte Inzidenz für das Auftreten von Lymphomen bei einer Methotrexat-Behandlung konnte in einer neueren Untersuchung nicht festgestellt werden.

Bei der akuten lymphatischen Leukämie kann Methotrexat einen Schmerz im linken Oberbauch bewirken (Entzündung der Milzkapsel durch Zerstörung der leukämischen Zellen).

Therapie-Zwischenfälle können nicht ausgeschlossen werden!

Das Auftreten und der Schweregrad von unerwünschten Arzneimittelwirkungen hängen ab von der Höhe der Dosierung und der Häufigkeit der Anwendung von Methotrexat. Da es jedoch auch bei niedriger Dosierung zu Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmäßige Überwachung durch den Arzt in kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich.

Bei intramuskulärer Anwendung kann es an der Injektionsstelle gelegentlich zu lokalen Nebenwirkungen (brennendes Gefühl) oder Gewebeschäden (sterile Abszessbildung, Untergang von Fettgewebe) kommen.

Verkehrs- und Reaktionshinweis

Da bei der Anwendung von MTX Hexal^®zentralnervöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Schwindel und Benommenheit auftreten können, kann im Einzelfall die Fähigkeit zum Fahren eines Kraftfahrzeuges und/oder zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein. Sie können dann auf unerwartete und plötzliche Ereignisse nicht mehr schnell und gezielt genug reagieren. Fahren Sie in diesen Fällen nicht selbst Auto oder andere Fahrzeuge! Bedienen Sie keine Werkzeuge oder Maschinen! Arbeiten Sie nicht ohne sicheren Halt! Dies gilt vor allem im Zusammenwirken mit Alkohol.

7. Wechselwirkungen

Die Wahrscheinlichkeit einer lebertoxischen Wirkung von Methotrexat wird durch regelmäßigen Alkoholkonsum und die Einnahme anderer leberschädigender Medikamente erhöht. Regelmäßiger Alkoholkonsum und die gleichzeitige Einnahme anderer Mittel mit einer potentiell lebertoxischen Wirkung müssen daher vermieden werden.

Salicylate, Amidopyrin-Derivate, Phenylbutazon, p-Aminobenzoesäure, Barbiturate, Diphenylhydantoin (=Phenytoin), Doxorubicin, Probenecid, Sulfonamide, orale Kontrazeptiva, Tetracycline sowie Tranquilizer verdrängen Methotrexat aus der Plasmaeiweißbindung. Dadurch wird die biologische Verfügbarkeit und somit die Toxizität gesteigert (indirekte Dosiserhöhung).

Penicilline können die renale Clearance von Methotrexat im Einzelfall reduzieren , so dass erhöhte Serumkonzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität auftreten können.

Salicylate, nichtsteroidale Antiphlogistika, p-Aminohippursäure, Cefalotin, Probenecid, Sulfonamide und schwache organische Säuren können die tubuläre Sekretion von Methotrexat vermindern (indirekte Dosiserhöhung) und insbesondere im niedrigen Dosierungsbereich von Methotrexat dessen Toxizität steigern.

Bei einer Vorbehandlung mit Medikamenten, die Nebenwirkungen auf das Knochenmark aufweisen (z. B. Amidopyrin-Derivate, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Pyrimethamin, Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol und Zytostatika), ist die Möglichkeit ausgeprägter Störungen der Hämatopoese (Blutbildung) zu beachten.

Die gleichzeitige Gabe von Präparaten, die einen Folatmangel verursachen (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol) kann zu erhöhter Methotrexat-Toxizität führen. Besondere Vorsicht ist auch bei bereits bestehendem Folsäuremangel geboten. Die Wirksamkeit der Therapie kann andererseits durch die gleichzeitige Gabe von Tetrahydrofolsäurepräparaten beeinträchtigt werden (z. B. “Over Rescue”).

Obwohl die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin wegen der Hemmung der Folsäuresynthese durch Sulfasalazin eine Wirkungsverstärkung von Methotrexat und damit vermehrten Nebenwirkungen verursachen kann, wurden solche in mehreren Untersuchungen an Patienten nur in seltenen Einzelfällen beobachtet.

Die Anwendung von Pyrimethamin und Cotrimoxazol in Kombination mit Methotrexat kann Panzytopenien verursachen, wahrscheinlich durch additive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase (Interaktion zwischen Sulfonamiden und Methotrexat s.o.).

Bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie wurde während der Anwendung einer Induktionstherapie, die neben Prednison, Vincristin und 6-Mercaptopurin auch Methotrexat in hoher Dosierung mit Calciumfolinat-Rescue beinhaltete, eine Verminderung des Phenytoin-Plasmaspiegels beobachtet.

Colestyramin kann die nichtrenale Elimination von Methotrexat durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislauf erhöhen.

Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat und Etretinat oder anderen Retinoiden behandelt werden, sollten engmaschig auf eine möglicherweise erhöhte Hepatotoxizität untersucht werden.

Die Anwendung von Procarbazin während einer hochdosierten Methotrexat-Therapie erhöht das Risiko einer Einschränkung der Nierenfunktion.

Gleichzeitige Anwendung von Mercaptopurin und Methotrexat kann die Bioverfügbarkeit von Mercaptopurin erhöhen, wahrscheinlich durch Hemmung der Metabolisierung von Mercaptopurin.

Bei Patienten unter Methotrexat-Therapie, die wegen eines kutanen Herpes zoster mit Kortikosteroiden behandelt wurden, trat in Einzelfällen disseminierter Herpes zoster auf.

Gleichzeitige Anwendung von Methotrexat und Theophyllin kann die Theophyllin-Clearance vermindern. Die Theophyllin-Plasmaspiegel sollten deshalb regelmäßig bestimmt werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Erythrozytenkonzentrate und Methotrexat gleichzeitig gegeben werden. Bei 2 von 14 Patienten , denen Methotrexat über 24 Stunden infundiert wurde und die nachfolgend Bluttransfusionen erhielten, wurde verstärkte Toxizität beobachtet, die auf verlängerte hohe Serumkonznetrationen von Methotrexat zurückzuführen ist.

Die Verwendung von Anästhetika auf Stickoxidbasis potenziert die Wirkung von Methotrexat auf den Folsäuremetabolismus und führt zu schwerer, nicht voraussehbarer Myelosuppression und Stomatitis. Dies kann durch Gabe von Calciumfolinat vermindert werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von L-Asparaginase antagonisiert die Wirkungen von Methotrexat.

Bei Anwendung von Methotrexat während einer Strahlentherapie kann das Risiko für das Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose erhöht sein.

Impfungen mit Lebendvakzinen sollten bei Patienten unter Methotrexat-Therapie vermieden werden. Methotrexat kann aufgrund seiner möglichen Wirkung auf das Immunsystem Impf- und Testergebnisse (immunologische Verfahren zur Erfassung der Immunreaktivität) verfälschen.

Im Tierversuch führten nichtsteroidale Antirheumatika einschließlich Salicylsäure zu einer Reduzierung der tubulären Sekretion von Methotrexat und damit zu einer Erhöhung der Toxizität.

In klinischen Studien, bei denen nichtsteroidale Antirheumatika und Salicylsäure als Begleitmedikation bei chronischer Polyarthritis eingesetzt wurden, kam es jedoch nicht zu vermehrten Nebenwirkungen. Die Behandlung mit derartigen Medikamenten kann daher unter strenger ärztlicher Überwachung während der Therapie mit Methotrexat fortgesetzt werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von MTX Hexal^®injekt und Basistherapeutika (z. B. Goldverbindungen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Ciclosporin) ist mit einer Verstärkung der toxischen Wirkungen von Methotrexat im allgemeinen nicht zu rechnen.

8. Warnhinweise

MTX Hexal^®injekt sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der betreffenden Erkrankung mit Methotrexat angewendet werden.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Die Behandlung mit Methotrexat hat zur Voraussetzung, dass der Methotrexat-Serumspiegel bestimmt werden kann. Es hat sich bewährt, die Behandlung mit Methotrexat wie folgt einzuteilen:

- Niedrigdosierte Therapie:

Einzeldosis unter 100 mg/m²KOF

- Mittelhochdosierte Therapie:

Einzeldosis 100-1000 mg/m²KOF

- Hochdosierte Therapie:

Einzeldosis über 1000 mg/m²KOF

Bei einer Methotrexat-Dosierung ab etwa 100-500 mg/m²KOF muss dieser Behandlung die Gabe von Calciumfolinat (Methotrexat-Antidot) folgen (s. “Calciumfolinat-Rescue”).

Tumorerkrankungen

Methotrexat darf zur Behandlung von Tumoren nur unter Aufsicht eines in der Tumortherapie erfahrenen Arztes verabreicht werden. Da die Applikations- und Dosierungsempfehlungen für Methotrexat stark variieren, können hier nur die gebräuchlichsten Richtwerte angegeben werden. Einzelheiten sind der aktuellen Fachliteratur zu entnehmen, die auf Wunsch zur Verfügung gestellt wird. Soweit nicht anders verordnet, gelten die folgenden Empfehlungen (meist für Methotrexat in der Kombinationsbehandlung):

Systemische Anwendung bei Tumorerkrankungen

(i.v. bzw. i.m. Injektion oder i.v. bzw. i.a. Infusion):

Anwendungsgebiet Dosierungsbereich Anwendungsart

(Einzeldosis)

Kleinzelliges 15-40 mg/m² z. B. 25 mg/m²i.v.

Bronchial-Carcinom alle 3 Wochen

Cervix-Carcinom 3-20 mg/m² z. B. 5 mg i.v.

Tag 1-5, alle 3 Wochen

Chorionepitheliom 10-60 mg/m² z. B. 15-25 mg i.v.

(Blasenmole) Tag 1-5, alle 7-14 Tage

Akute lymphatische 10-500 mg/m² z. B. 15 mg/m²i.v.

Leukämie 1mal wöchentlich

(bei niedriger Dosierung)

Non-Hodgkin-Lymphom 20 mg/m²-7,5 g/m² z. B. 20 mg/m²i.m.

alle 2 Wochen

(bei niedriger Dosierung)

Malignome im Kopf- 12 mg/m²--7,5 g/m² z. B. 20 mg i.v.

und Halsbereich Tag 1 und 4, alle 4-6 Wochen (bei niedriger Dosie­rung) oder z. B. 50 mg/m²(1 mg/kg) i. a. Infusion über 1 Stunde an 5-7 aufeinander­folgenden Tagen

Mamma-Carcinom 15-40 mg/m² z. B. 40 mg/m²i.v.

Tag 1 und 8 alle 2 Wochen

Ovarial-Carcinom 40-1000 mg/m² z. B. 40 mg/m²i.v.

Tag 1 und 8 alle 4-5 Wochen (bei niedriger Dosierung)

ZNS-Tumoren 10 mg/m²-20 g/m² z. B. 10 mg/m²i.v.

bzw. 500 mg/kg 1mal wöchentlich (bei niedriger Dosierung)

Intrathekale Anwendung

Dosierungsempfehlung:

8-12 mg/m²KOF oder 0,2-0,5 mg/kg KG (in der Regel nicht mehr als 15 mg) anfänglich alle (2-) 3 Tage. Nach Abklingen der Symptome wöchentliche, später monatliche Abstände bis zur Normalisierung des Liquor-Befundes. Eine prophylaktische intrathekale Applikation von Methotrexat sollte alle 6-8 Wochen erfolgen.

Bei Kindern unter 3 Jahren sollte eine Dosis von 10 mg/m²KOF nicht überschritten werden.

Dosierungsempfehlung nach Bleyer:

Alter (Jahre) <1 1 2 >3

Dosis (mg Methotrexat) 6 8 10 12

MTX 5 Hexal^®injekt und MTX 10 Hexal^®injekt können ohne weitere Verdünnung zur intrathekalen Applikation verwendet werden. MTX 25 Hexal^®injekt und MTX 50 Hexal^®injekt sollten verdünnt werden, da mit der intrathekalen Injektion hochkonzentrierter Lösungen (z. B. 25 mg/ml) noch wenig Erfahrung vorliegt. Zur Verdünnung sollten die nachstehend genannten Lösungen verwendet werden: Wasser für Injektionszwecke, Lactat- (1/6 molar) bzw. Ringer-Lactat-Lösung sowie Elliot-B-Lösung. Die empfohlene Konzentration liegt bei 5 mg/ml.

Bei der Lumbalpunktion wird zunächst soviel Liquor entnommen, wie anschließend Methotrexat-Lösung eingespritzt werden soll. Danach wird das Zytostatikum langsam injiziert. Nach der Injektion werden 50-100 % des applizierten Volumens 3-5mal aspiriert und reinjiziert, um eine gute Mischung des Zytostatikums mit dem Liquor zu gewährleisten.

Calciumfolinat-Rescue

Bei einer Methotrexat-Dosierung ab etwa 100-500 mg/m²muss dieser Behandlung die Gabe von Calciumfolinat folgen. Für die Dosierung und Anwendungsart von Calciumfolinat als Antidot bei der hochdosierten Methotrexat-Stoßtherapie gibt es keine einheitlichen Empfehlungen, so dass auf spezielle Fachliteratur verwiesen werden muss. Als Beispiel sei die Empfehlung von A. Stacher und P. Lutz (in Kümmerle: “Klinische Pharmakologie”, 4. Aufl. 1984) angeführt.

Calciumfolinat-Rescue nach Methotrexat (MTX)-Therapie

MTX- Calciumfolinat- Dauer

Serumspiegel Dosis

24-30 h

1x10^-8 10-15 48 h

-1,5x10^-6mol/l alle 6 h

1,5-5x10^-6mol/l 30 bis Plasma- alle 6 h spiegel

< 5x10^-8 mol/l

> 5x10^-6mol/l 60-100 bis Plasma- alle 6h spiegel

< 5x10^-8mol/l

Die Applikation von Calciumfolinat kann p.o., i.m. oder i.v. erfolgen. Patienten mit Resorptionsstörungen (z. B. Erbrechen) müssen jedoch vom oralen Calciumfolinat-Rescue ausgeschlossen werden.

Beginn des Rescue

Spätestens 18-30 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion

Ende des Rescue

Frühestens 72 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion. Bei Beendigung des Rescue sollte der Methotrexat-Serumspiegel unter 10^-7mol/l, besser unter 10^-8 mol/l, liegen.

Ein “Over-Rescue” kann zur Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Methotrexat führen (vgl. auch Ziffer 7 “Wechselwirkungen”). Bei unzureichendem Rescue ist bei der hochdosierten Methotrexat-Stoßtherapie mit erheblichen toxischen Nebenwirkungen zu rechnen.

Rheumatoide Arthritis/schwerste Formen der Psoriasis vulgaris

Die Einnahme bzw. Injektion von MTX HEXAL^®injekt erfolgt einmal wöchentlich. Auf die Besonderheit der einmal wöchentlichen Gabe ist der Patient/die Patientin aus­drücklich hinzuweisen! Es empfiehlt sich, einen be­stimmten, geeigneten Wochentag als Tag der Einnahme/ Injektion ausdrücklich festzulegen.

Aufgrund der im Alter verminderten Leber- und Nieren­funktionsleistungen und niedriger Folatreserven sollen in höherem Lebensalter relativ niedrige Dosierungen angewandt werden.

Rheumatoide Arthritis:

Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich oral, als intramuskuläre, in­travenöse oder subcutane Applikation.

Die orale Dosis kann auch auf drei Einzelgaben zu je 2,5 mg Methotrexat ver­teilt werden, die einmal wöchentlich jeweils im Ab­stand von 12 Stunden genommen werden.

Je nach Krankheitsaktivität kann bei guter Verträg­lichkeit die Initialdosis schrittweise um 2,5 mg ge­steigert werden. Eine Wochendosis von 20 mg Methotre­xat sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden. Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses sollte - soweit möglich - die Dosierung schrittweise reduziert werden bis zur niedrigsten noch wirksamen Erhaltungsdosis.

Schwerste Formen der Psoriasis :

Empfohlene Initialdosis (bezogen auf einen durchschnittlichen Erwachsenen von 70 kg Körpergewicht): Es wird eine einmalige Testdosis von 2,5 bis 5 mg zur Abschätzung der Toxizität empfohlen.

Bei unveränderten Laborparametern eine Woche später Fortführung mit ca. 7,5 mg. Die Dosis wird unter Überwachung der Laborparameter schrittweise (in Schritten von 5 - 7,5 mg pro Woche) gesteigert, bis ein optimales Therapieergebnis erreicht wird. Eine Wochendosis von 30 mg Methotrexat sollte im allgemeinen nicht überschritten werden.

Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses sollte, soweit möglich, die Dosierung schrittweise re­duziert werden bis zur niedrigsten beim einzelnen Patienten noch wirksamen Er­haltungsdosis.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei verminderter Nierenfunktionsleistung sollte die Methotrexat-Dosis wie folgt angepasst werden:

Kreatinin-Clearance > 80 ml / min angegebene

Standarddosis

Kreatinin-Clearance = 80 ml / min 75 % der ange­gebenen

Standarddosis

Kreatinin-Clearance = 60 ml / min 63 % der angegebenen

Standarddosis

Kreatinin-Clearance < 60 ml / min Verwendung einer

Alternativtherapie

Besonderer Hinweis

Haut- und Schleimhaut-Kontakte mit Methotrexat sind zu vermeiden! Im Falle einer Kontamination die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abspülen!

11. Art und Dauer der Anwendung

Tumorerkrankungen:

Art und Dauer der Anwendung bei Tumorerkrankungen richten sich nach dem jeweils angewendeten Dosierungsschema und werden vom behandelnden Arzt bestimmt.

Die Injektionslösung kann intravenös, intramuskulär oder intrathekal injiziert bzw. als intravenöse oder intraarterielle Infusion verabreicht werden.

Rheumatoide Arthritis/schwerste Formen der Psoriasis vulgaris

MTX HEXAL^®injekt kann intramuskulär, intravenös oder subcutan injiziert werden. Eine i.v.-Gabe sollte als Bolusinjektion erfolgen.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behan­delnde Arzt.

Die MTX HEXAL^®injekt-Behandlung der chronischen Polyarthritisund der schwersten Formen der Psoriasis stellen eine längerfristige Behandlung dar.

Chronische Polyarthritis:

Mit einem Ansprechen auf die Therapie bei chronischer Polyarthritis ist etwa nach 4 – 8 Wochen zu rechnen. Nach Absetzen der Behandlung kann es zu einem Wieder­auftreten der Symptome kommen.

Schwerste Formen der Psoriasis:

Ein Ansprechen der Therapie tritt im allgemeinen nach 2 – 6 Wochen ein. Danach wird die Therapie entspre­chend des klinischen Bildes und den Laborparameter­veränderungen weitergeführt oder abgesetzt.

Hinweise:

Methotrexat-Lösungen sind kompatibel mit Glucose-Lösung, isotonischer Kochsalzlösung, Lactat- (1/6-molar) bzw. Ringer-Lactat-Lösung, Ringer-Lösung sowie Elliott-B-Lösung.

Die Injektionsflaschen sind zur einmaligen Entnahme bestimmt.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Symptome einer Überdosierung:

Die Erfahrung seit Markteinführung zeigte, dass eine Methotrexat-Überdosierung im allgemeinen nach oraler Anwendung, aber auch nach intravenöser oder intramuskulärer Anwendung auftraten. In den Berichten zur oralen Überdosierung wurde versehentlich die Wochendosis täglich eingenommen (als Gesamtdosis oder in mehreren Einzelgaben unterteilt). Die einer oralen Überdosierung folgenden Symptome betreffen hauptsächlich das hämatopoetische und gastrointestinale System. Es traten z.B. Leukopenie, thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Mukositis, stomatitis, Mundgeschwüre, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen und gastrointestinale Blutungen auf. In einigen Fällen gab es keine Anzeichen einer Intoxikation. Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund einer Überdosierung. In diesen Fällen wurde auch über Sepsis, septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet. Vgl. außerdem Ziffer 6 “Nebenwirkungen”.

Therapie bei Überdosierungen:

Sofort 6-12 mg Calciumfolinat i.v. oder i.m., anschließend mehrfach (mindestens 4mal) die gleiche Dosis in 3-6stündigen Abständen. Sollte die Intoxikation durch eine erheblich verzögerte Elimination (Methotrexat-Serumspiegel) verursacht sein, z. B. bei akuter Niereninsuffizienz, kann eine Hämodialyse/Hämoperfusion in Erwägung gezogen werden, da Methotrexat dadurch offensichtlich erfolgreich eliminiert werden kann (Einzelheiten vgl. Cancer 62 (1988) 884-888).

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Methotrexat gehört als kompetitiver Folsäureantagonist in die Reihe der Antimetaboliten.

Seine Affinität zur Dihydrofolat-Reduktase ist etwa 105 mal höher als deren physiologisches Substrat Dihydrofolsäure.

Durch die Hemmung der Bildung des Produktes Tetrahydrofolsäure wird die Synthese von Thymidin und Purin beeinträchtigt.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Akute Toxizität

Die LD₅₀beträgt:

orale Gabe:

- Ratte: 317 mg/kg KG

- Hund: 120 mg/kg KG

i.v. Gabe:

- Maus: 36-90 mg/kg KG

- Ratte: 80-100 mg/kg KG

(36 mg/kg KG bei gerade abgesetzten Ratten)

i.p. Gabe an fünf aufeinanderfolgenden Tagen, 14 Tage Nachbeobachtungszeit:

- Maus: 9,7 ± 1,5 mg/kg KG/Tag

- Ratte: 5,6 ± 1,7 mg/kg KG/Tag

s.c. Gabe:

- Ratte: 58 mg/kg KG

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Maus, Ratte und Hund zeigten sich toxische Effekte in Form von gastrointestinalen Läsionen, Knochenmarksdepression und Hepatotoxizität.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

In Langzeituntersuchungen an Ratten, Mäusen und Hamstern ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Methotrexat.

Methotrexat induziert in vitro und in vivo Gen- und Chromosomenmutationen. Es besteht der Verdacht einer mutagenen Wirkung am Menschen.

Reproduktionstoxikologie

Methotrexat hat nach Verabreichung im ersten Trimenon der Schwangerschaft beim Menschen teratogene Wirkungen (kraniofaziale, kardiovaskuläre und Extremitäten-Fehlbildungen) gezeigt. Aus den bisher bekannten 42 exponierten Schwangerschaften ergibt sich ein Fehlbildungsrisiko von ca. 1:14. Bei Beendigung der Methotrexat-Therapie vor der Konzeption sind normale Schwangerschaften beschrieben worden.

Teratogene Wirkungen sind bei vier Spezies (Kaninchen, Katze, Maus, Ratte) festgestellt worden. Fehlbildungen, die denen beim Menschen vergleichbar wären, traten beim Rhesusaffen nicht auf.

13.3 Pharmakokinetik

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Methotrexat entspricht etwa dem Gesamtkörperwasser (Vd = 0,69 l/kg bzw. 27,9 l/m2). Die Plasmaeiweißbindung beträgt ca. 50 %.

Die Liquorgängigkeit ist insbesondere im niedrigen Dosisbereich gering (Liquor/Plasma-Verhältnis maximal 1:40). Methotrexat tritt in den sog. “third space” (Pleuraexsudat, Aszites) über und wird aus diesem verzögert wieder freigesetzt (mögliche Toxizitätssteigerung!).

Konzentration in Geweben

Methotrexat erreicht die höchsten Konzentrationen in Dick- und Dünndarm, Gallenblase, Haut, Leber, Milz, Niere.

Übergang in die Muttermilch

Methotrexat geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Nach Gabe von 22,5 mg/Tag wurde ein Milch-Plasma-Konzentrationsverhältnis von 0,08 gefunden. Sollte eine Anwendung während der Stillzeit erforderlich sein, ist abzustillen.

Biologische Halbwertszeiten

Methotrexat besitzt nach i.v. Applikation eine Verteilungshalbwertszeit von 0,75 Stunden, die von einer biphasischen Elimination mit Halbwertszeiten von 2-4 und 12-24 Stunden gefolgt wird.

Metabolismus

Methotrexat wird zu 7-Hydroxymethotrexat und intrazellulär zu Methotrexatpolyglutamaten metabolisiert. 7-Hydroxymethotrexat besitzt etwa 1/200 der Aktivität von Methotrexat. 80 % (im hohen Dosisbereich) - 90 % (im niedrigen Dosisbereich) der verabreichten Dosis wird unverändert ausgeschieden.

Elimination

Methotrexat wird überwiegend renal eliminiert. Die Konzentration in der Gallenflüssigkeit kann um den Faktor 104 größer sein als die Serumkonzentration.

Methotrexat unterliegt einem ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf, so daß maximal 10 % der verabreichten Dosis über die Faeces ausgeschieden werden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist mit einer verzögerten Elimination zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann.

14. Sonstige Hinweise

Schwangerschaft und Stillzeit:

s. Ziffer 5 “Gegenanzeigen” und Ziffern 13.2 “Toxikologische Eigenschaften” und 13.3 “Pharmakokinetik”.

Wegen seiner hepatotoxischen Wirkung ist während einer Methotrexat-Therapie auf Alkoholkonsum und die Anwendung von hepatotoxischen und potentiell hepatotoxischen Mitteln zu verzichten.

Die klinische Pharmakologie von Methotrexat bei Patienten in höherem Lebensalter ist noch nicht voll untersucht. Aufgrund der im Alter verminderten Leber- und Nierenfunktionsleistung sowie verringerter Folatreserven sollen bei Patienten in höherem Lebensalter relativ niedrige Dosierungen angewendet werden. Ferner sollen die Patienten in kurzen zeitlichen Abständen auf frühe Zeichen einer Toxizität untersucht werden.

Inzidenz und Schwere von Nebenwirkungen hängen ab von der Höhe der Dosierung und der Häufigkeit der Anwendung. Da es jedoch auch unter niedriger Dosierung zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmäßige Überwachung des Patienten unerläßlich.

15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Die Arzneimittel sollen nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Die Injektionsflaschen sind zur einmaligen Entnahme bestimmt. Nicht verwendete Lösungsreste sind zu verwerfen (Entsorgungsvorschriften beachten!)

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Nicht über 25 °C lagern und vor Licht geschützt aufbewahren!

Mit physiologischer Kochsalz-Lösung oder Glucose-Lösung zubereitete Infusionslösungen können ohne weiteren Lichtschutz bei Raumtemperatur 24 Stunden aufbewahrt werden. Während der Infusion ist kein besonderer Lichtschutz notwendig. Direkte Sonneneinstrahlung sollte vermieden werden.

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Originalpackungen mit

1 (N1) und 10 (N2) Injektionsflaschen

18. Stand der Information

Oktober 2009

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-444

E-Mail: medwiss@hexal-onkologie.de