Wortlaut der für die Gebrauchsinformation vorgesehenen Angaben

Liebe Patientin, lieber Patient!

Bitte lesen Sie diese Gebrauchsinformation aufmerksam, weil sie wichtige Informationen darüber enthält, was Sie bei der Anwendung dieses Arzneimittels beachten sollen. Wenden Sie sich bitte bei Fragen an Ihre Ärztin/Ihren Arzt oder an Ihre Apotheke.

Gebrauchsinformation

Wichtiger Warnhinweis zur Dosierung von Methotrexat: Methotrexat zur Therapie von rheumatologischen Erkrankungen oder Erkrankungen der Haut darf nur 1 x wöchentlich angewendet werden. Methotrexat zur Therapie von Krebserkrankungen muss sorgfältig und abhängig von der Körperoberfläche dosiert werden. Fehlerhafte Dosierung von Methotrexat kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich tödlich verlaufender, führen. Lesen Sie den Abschnitt „Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung“ dieser Gebrauchsinformation sehr sorgfältig. Sprechen Sie vor der Anwendung von Methotrexat mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie noch irgendwelche Fragen haben.

MTX 500 Hexal^®PI

Zusammensetzung

Arzneilich wirksamer Bestandteil:

1 Infusionsflasche mit 20 ml Infusionslösung enthält 548,37 mg Methotrexat-Dinatrium, entsprechend 500 mg Methotrexat.

Sonstige Bestandteile:

Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke

Darreichungsform und Inhalt

Originalpackungen mit 1 Infusionsflasche (N1) mit 20 ml Infusionslösung

Antitumormittel

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Tel.: (08024) 908-0

Fax: (08024) 908-1290

Hersteller

SALUTAS Pharma GmbH,

ein Unternehmen der HEXAL AG

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben

Anwendungsgebiete

Die Infusionsflasche mit 500 mg Methotrexat bietet sich an zur (mittel-)hochdosierten Methotrexat-Stoßtherapie mit nachfolgender Gabe von Calciumfolinat als Antidot.

Die (mittel-)hochdosierte Behandlung kann durchgeführt werden bei folgenden malignen Tumoren und Hämoblastosen:

- akute lymphatische Leukämie

- Non-Hodgkin-Lymphome

- Malignome im Kopf- und Halsbereich

- Osteosarkom

- Ovarial-Carcinom

- ZNS-Tumore

Gegenanzeigen

Wann darf MTX 500 Hexal^®PI nicht angewendet werden?

MTX 500 Hexal^®PI darf nicht angewendet werden bei

- bekannter Allergie gegen Methotrexat oder einen der sonstigen Bestandteile

- Funktionsstörungen des hämatopoetischen Systems (z.B. nach vorangegangener Strahlen- oder Chemotherapie)

- bestehenden Infektionen

• Leberschäden

• erhöhtem Alkoholkonsum

• Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min)

• Stomatitiden

• Ulcera des Magen-Darm-Traktes

• Schwangerschaft

• Stillzeit

Wann sollte MTX 500 Hexal^®PI nur mit Vorsicht angewendet werden?

Eine besonders strenge Überwachung des Patienten ist weiterhin geboten bei

- einer vorangegangenen intensiven Strahlentherapie

- reduziertem Allgemeinzustand

Wegen der potentiell lebertoxischen Wirkung wird empfohlen, während der Methotrexat-Therapie keine zusätzlichen leberschädigenden Mittel einzunehmen und auf Alkohol zu verzichten bzw. den Alkoholkonsum deutlich einzuschränken.

Da Methotrexat vorwiegend renal eliminiert wird, ist bei eingeschränkter Kreatinin-Clearance mit einer verzögerten Elimination zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Die Dosierung ist daher bei eingeschränkter Nierenfunktion der Kreatinin-Clearance und dem Verlauf des Methotrexat-Plasmaspiegels anzupassen. Durch die Anwendung von Methotrexat kann sich die Nierenfunktion verschlechtern.

Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit sogenannten “Third Space-Reservoir” (z. B. Ascites oder Pleuraexsudat), da hierdurch eine verlangsamte Ausscheidung des Zytostatikums bewirkt werden kann.

Bei Vorliegen von Risikofaktoren, wie z.B. einer - auch grenzwertig eingeschränkten - Nierenfunktion wird von der gleichzeitigen Gabe nichtsteroidaler Antirheumatika abgeraten (Verstärkung der Toxizität möglich). Auch Zustände die zur Dehydratation führen, können die Toxizität von Methotrexat aufgrund erhöhter Wirkstoffspiegel steigern.

Besondere Vorsicht ist geboten bei bestehendem insulinpflichtigen Diabetes mellitus sowie bei einer Einschränkung der Lungenfunktion.

Was muss in Schwangerschaft und Stillzeit beachtet werden?

MTX 500 Hexal^®PI darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Im ersten Trimenon der Schwangerschaft kann Methotrexat embryotoxisch und abortiv wirken. Auch bei Anwendung von Methotrexat im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft sind schwerwiegende Schädigungen des Feten zu erwarten.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung eine bestehende Schwangerschaft mit geeigneten Maßnahmen, z. B. einem Schwangerschaftstest, sicher ausgeschlossen werden.

Patientinnen und Patienten im geschlechtsreifen Alter müssen während und bis zu 3 (6) Monaten nach der Behandlung mit Methotrexat eine wirksamen Empfängnisschutz praktizieren.

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

Was ist bei älteren Menschen zu beachten?

Ältere Menschen sollten unter Behandlung mit MTX 500 Hexal^® besonders engmaschig ärztlich überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen.

Altersbedingte Einschränkung von Leber- und Nierenfunktion und geringen körpereigene Reserven des Vitamins Folsäure im Alter erfordern eine relativ niedrige Dosierung von Methotrexat.

Was ist bei Kindern zu beachten?

Zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern liegen bisher keine ausreichenden klinischen Daten und Erfahrungen vor.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Welche Vorsichtsmaßnahmen müssen beachtet werden?

Wegen der Möglichkeit schwerer Nebenwirkungen muss die Anwendung von Methotrexat in der hochdosierten Stoßtherapie Spezialisten vorbehalten bleiben, die über besondere Erfahrungen in der antineoplastischen Chemotherapie verfügen.

Die Behandlung sollte nur in der Klinik erfolgen.

Inzidenz und Schwere von Nebenwirkungen hängen von der Höhe der Dosierung und der Häufigkeit der Anwendung ab. Da es jedoch auch unter niedriger Dosierung zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmäßige Überwachung des Patienten unerlässlich.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen

Vor Therapiebeginn

Nieren- und Leberfunktionsproben zum Ausschluss einer Niereninsuffizienz bzw. einer Leberschädigung sowie kompletter Blutstatus

Während der Therapie

Folgende Kontrollen sind, soweit nichts anderes angegeben ist, während der ersten sechs Monate mindestens monatlich, danach vierteljährlich durchzuführen:

- Regelmäßige Kontrolle des Methotrexatserumspiegels

- Tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Pharynx auf Schleimhautveränderungen. Ulzerationen gehen meist den Leukozyten- bzw. Thrombozytendepressionen voraus.

- Regelmäßige Leukozyten- und Thrombozytenkontrollen (täglich bis 3mal wöchentlich)

- Regelmäßige Durchführung von Leberfunktionsproben

Vorübergehende Anstiege der Transaminasen auf das 2-3fache der Norm werden von nahezu allen Autoren in einer Häufigkeit von 13–20 % der Patienten angegeben. Die Enzyme haben im allgemeinen 4–5 Tage nach Methotrexat-Gabe ihren Höchstwert erreicht und sind nach 1–2 Wochen wieder normalisiert. Die Enzymbestimmung erlaubt keine Voraussage der Entwicklung einer morphologisch fassbaren Leberschädigung, d. h. auch bei normalen Transaminasen kann eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose, seltener auch eine Leberzirrhose vorliegen. Nach allgemeiner Übereinstimmung werden Erhöhungen der Transaminasen bis zum 3fachen der Norm toleriert und erst bei darüber hinausgehenden Werten Dosisreduktion bzw. weitere Therapiepausen erwogen.

- Regelmäßige Durchführung von Nierenfunktionsproben

Achtung: Bei grenzwertiger Nierenfunktionsleistung (z. B. im höheren Alter) sollte die Überwachung häufiger (engmaschig!) erfolgen. Dies gilt insbesondere, wenn zusätzlich Präparate gegeben werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinträchtigen, Nierenschä-digungen verursachen (z. B. nichtsteroidale Antirheumatika) oder potentiell zu Blutbildungsstörungen führen können.

- Bei länger dauernder Therapie ggf. Knochenmarksbiopsien

- Vorbereitungen für eine möglicherweise notwendige Bluttransfusion sollten getroffen werden

Wenn in der Vorgeschichte eine Hepatitis B- oder Hepatitis C- Erkrankung bestand (ggf. Antikörpertest), sollten während und nach der Behandlung die Leberfunktionsparameter überprüft werden, da eine Reaktivierung der Erkrankung nicht ausgeschlossen werden kann.

Worauf muss sonst noch geachtet werden?

Haut- und Schleimhaut-Kontakte mit Methotrexat sind zu vermeiden! Im Falle einer Kontamination die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abspülen!

Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Zytostatika auszuschließen.

Was muss im Straßenverkehr sowie bei der Arbeit mit Maschinen und bei Arbeiten ohne sicheren Halt beachtet werden?

Da bei der Anwendung von MTX 500 Hexal^®PI zentralnervöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Schwindel und Benommenheit auftreten können, kann im Einzelfall die Fähigkeit zum Fahren eines Kraftfahrzeuges und/oder zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein. Sie können dann auf unerwartete und plötzliche Ereignisse nicht mehr schnell und gezielt genug reagieren. Fahren Sie in diesen Fällen nicht selbst Auto oder andere Fahrzeuge! Bedienen Sie keine Werkzeuge oder Maschinen! Arbeiten Sie nicht ohne sicheren Halt! Dies gilt vor allem im Zusammenwirken mit Alkohol.

Wechselwirkungen

Welche Wechselwirkungen von MTX 500 Hexal® PI mit anderen Arzneimitteln sind zu beachten?

Amidopyrin-Derivate, p-Aminobenzoesäure, Barbiturate, Diphenylhydantoin (=Phenytoin), Doxorubicin, Phenylbutazon, Probenecid, Salicylate, Sulfonamide, orale Kontrazeptiva, Tetracycline sowie Tranquilizer verdrängen Methotrexat aus der Plasmaeiweißbindung und können so dessen Toxizität steigern.

Penicilline können die renale Clearance von Methotrexat im Einzelfall reduzieren, so dass erhöhte Serumkonzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität auftreten können.

Salicylate, nichtsteroidale Antiphlogistika, p-Aminohippursäure, nichtsteroidale Antiphlogistika, Cefalotin, Probenecid, Salicylate, Sulfonamide und schwache organische Säuren und können die tubuläre Sekretion von Methotrexat vermindern und insbesondere im niedrigen Dosierungsbereich von Methotrexat dessen Toxizität steigern.

Die Wahrscheinlichkeit einer lebertoxischen Wirkung von Methotrexat wird durch regelmäßigen Alkoholkonsum und die Einnahme anderer leberschädigender Medikamente erhöht. Regelmäßiger Alkoholkonsum und die gleichzeitige Einnahme anderer Mittel mit einer potentiell lebertoxischen Wirkung müssen daher vermieden werden.

Bei einer Vorbehandlung mit Medikamenten, die Nebenwirkungen auf das Knochenmark aufweisen (z.B. Amidopyrin-Derivate, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Pyrimethamin, Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Zytostatika), ist die Möglichkeit ausgeprägter Störungen der Hämatopoese zu beachten.

Die gleichzeitige Gabe von Präparaten, die einen Folatmangel verursachen (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol) kann zu erhöhter Methotrexat-Toxizität führen. Besondere Vorsicht ist auch bei bereits bestehendem Folsäuremangel geboten. Die Wirksamkeit der Therapie kann andererseits durch die gleichzeitige Gabe von Tetrahydrofolsäurepräparaten beeinträchtigt werden (z. B. “Over Rescue”).

Obwohl die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin wegen der Hemmung der Folsäuresynthese durch Sulfasalazin eine Wirkungsverstärkung von Methotrexat und damit vermehrten Nebenwirkungen verursachen kann, wurden solche in mehreren Untersuchungen an Patienten nur in seltenen Einzelfällen beobachtet.

Die Anwendung von Pyrimethamin und Cotrimoxazol in Kombination mit Methotrexat kann Panzytopenien verursachen, wahrscheinlich durch additive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase (Interaktion zwischen Sulfonamiden und Methotrexat s.o.).

Bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie wurde während der Anwendung einer Induktionstherapie, die neben Prednison, Vincristin und 6-Mercaptopurin auch Methotrexat in hoher Dosierung mit Calciumfolinat-Rescue beinhaltete, eine Verminderung des Phenytoin-Plasmaspiegels beobachtet.

Colestyramin kann die nichtrenale Elimination von Methotrexat durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislauf erhöhen.

Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat und Etretinat oder anderen Retinoiden behandelt werden, sollten engmaschig auf eine möglicherweise erhöhte Hepatotoxizität untersucht werden.

Die Anwendung von Procarbazin während einer hochdosierten Methotrexat-Therapie erhöht das Risiko einer Einschränkung der Nierenfunktion.

Gleichzeitige Anwendung von Mercaptopurin und Methotrexat kann die Bioverfügbarkeit von Mercaptopurin erhöhen, wahrscheinlich durch Hemmung der Metabolisierung von Mercaptopurin.

Bei Patienten unter Methotrexat-Therapie, die wegen eines kutanen Herpes zoster mit Kortikosteroiden behandelt wurden, trat in Einzelfällen disseminierter Herpes zoster auf.

Gleichzeitige Anwendung von Methotrexat und Theophyllin kann die Theophyllin-Clearance vermindern. Die Theophyllin-Plasmaspiegel sollten deshalb regelmäßig bestimmt werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Erythrozytenkonzentrate und Methotrexat gleichzeitig gegeben werden. Bei 2 von 14 Patienten, denen Methotrexat über 24 Stunden infundiert wurde und die nachfolgend Bluttransfusionen erhielten, wurde verstärkte Toxizität beobachtet, die auf verlängerte hohe Serumkonznetrationen von Methotrexat zurückzuführen ist.

Die Verwendung von Anästhetika auf Stickoxidbasis potenziert die Wirkung von Methotrexat auf den Folsäuremetabolismus und führt zu schwerer, nicht voraussehbarer Myelosuppression und Stomatitis. Dies kann durch Gabe von Calciumfolinat vermindert werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von L-Asparaginase antagonisiert die Wirkungen von Methotrexat.

Bei Anwendung von Methotrexat während einer Strahlentherapie kann das Risiko für das Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose erhöht sein.

Impfungen mit Lebendvakzinen sollten bei Patienten unter Methotrexat-Therapie vermieden werden. Methotrexat kann aufgrund seiner möglichen Wirkung auf das Immunsystem Impf- und Testergebnisse (immunologische Verfahren zur Erfassung der Immunreaktivität) verfälschen.

Im Tierversuch führten nichtsteroidale Antirheumatika einschließlich Salicylsäure zu einer Reduzierung der tubulären Sekretion von Methotrexat und damit zu einer Erhöhung der Toxizität.

In klinischen Studien, bei denen nichtsteroidale Antirheumatika und Salicylsäure als Begleitmedikation bei chronischer Polyarthritis eingesetzt wurden, kam es jedoch nicht zu vermehrten Nebenwirkungen. Die Behandlung mit derartigen Medikamenten kann daher unter strenger ärztlicher Überwachung während der Therapie mit Methotrexat fortgesetzt werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Methotrexat und Basistherapeutika (z. B. Goldverbindungen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Ciclosporin) ist mit einer Verstärkung der toxischen Wirkungen von Methotrexat im allgemeinen nicht zu rechnen.

Beachten Sie bitte, dass diese Angaben auch für vor kurzem angewendete Arzneimittel gelten können.

Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung

Methotrexat darf zur Behandlung von Tumoren nur unter Aufsicht eines in der Tumortherapie erfahrenen Arztes verabreicht werden.

Die Behandlung mit Methotrexat hat zur Voraussetzung, dass der Methotrexat-Serumspiegel bestimmt werden kann.

In welcher Menge und wie oft sollte MTX 500 Hexal^®PI angewendet werden?

Es hat sich bewährt, die Behandlung mit Methotrexat wie folgt einzuteilen:

- Niedrigdosierte Methotrexat-Therapie

(Einzeldosis unter 100 mg/m²KOF)

- Mittelhochdosierte Methotrexat-Therapie

(Einzeldosis 100-1000 mg/m²KOF)

- Hochdosierte Methotrexat-Therapie

(Einzeldosis über 1000 mg/m² KOF)

Bei einer Methotrexat-Dosierung etwa ab 100 mg/m²-500 mg/m²KOF muss dieser Behandlung die Gabe von Calciumfolinat (Methotrexat-Antidot) folgen (s. "Calciumfolinat-Rescue").

Da die Applikations- und Dosierungsempfehlungen für Methotrexat stark variieren, können hier nur die gebräuchlichsten Richtwerte angegeben werden. Einzelheiten sind der aktuellen Fachliteratur zu entnehmen, die Ärzten auf Wunsch zur Verfügung gestellt wird.

Soweit nicht anders verordnet, gelten die folgenden Empfehlungen für die Anwendung als i.v. Infusion (meist für Methotrexat in der Kombinationsbehandlung):

Akute lymphatische Leukämie

z. B. 500 mg/m²KOF 3 Stöße alle 3 Wochen

Non-Hodgkin-Lymphome

z. B. 7,5 g/m²KOF 1mal wöchentlich

Malignome im Kopf- und Halsbereich

z. B. 7,5 g/m²KOF 1mal wöchentlich

Ovarial-Carcinom

z. B. 1000 mg/m²KOF alle 4 Wochen

Osteosarkom

z. B. 8-12 g/m²KOF Infusion, 1mal wöchentlich

ZNS-Tumoren

z. B. 20 g/m²KOF (500 mg/kg KG) alle 2 Wochen

Calciumfolinat-Rescue

Bei einer Methotrexat-Dosierung ab etwas 100-500 mg/m²muss dieser Behandlung die Gabe von Calciumfolinat folgen.

Für die Dosierung und Anwendungsart von Calciumfolinat als Antidot bei der hochdosierten Methotrexat-Stoßtherapie gibt es keine einheitlichen Empfehlungen, so dass auf spezielle Fachliteratur verwiesen werden muss. Als Beispiel sei dei Empfehlung von A. Stacher und P. Lutz (in Kümmerle: "Klinische Pharmakologie", 4. Aufl. 1984) angeführt.

Calciumfolinat-Rescue nach Methotrexat (MTX-Therapie)

MTX- Calciumfolinat Dauer

Serumspiegel Dosis in mg/m²

24-30 h KOF

1x10^-8 10-15 48 h

-1,5x10^-6mol/l alle 6 h

1,5-5x10^-6mol/l 30 bis Plasma- alle 6 h spiegel

< 5x10^-8 mol/l

> 5x10^-6mol/l 60-100 bis Plasma- alle 6h spiegel

< 5x10^-8mol/l

Die Applikation von Calciumfolinat kann p.o., i.m. oder i.v. erfolgen. Patienten mit Resorptionsstörungen (z.B. Erbrechen) müssen jedoch vom oralen Calciumfolinat-Rescue ausgeschlossen werden.

Beginn des Rescue

Spätestens 18-30 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion

Ende des Rescue

Frühestens 72 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion. Bei Beendigung des Rescue sollte der Methotrexat-Serumspiegel unter 10^-7mol/l, besser unter 10^-8mol/l, liegen. Ein “Over-Rescue” kann zur Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Methotrexat führen (vgl. auch Abschnitt “Wechselwirkungen”). Bei unzureichendem Rescue ist bei der hochdosierten Methotrexat-Stoßtherapie mit erheblichen toxischen Nebenwirkungen zu rechnen.

Wie und wie lange wird MTX 500 Hexal^®PI angewendet?

Art und Dauer der Anwendung richten sich nach dem jeweils angewendeten Dosierungsschema und werden vom behandelnden Arzt bestimmt.

MTX Hexal^®PI wird intravenös infundiert.

Nebenwirkungen

Welche Nebenwirkungen können bei der Anwendung von MTX 500 Hexal^®PI auftreten?

Beim Auftreten von Nebenwirkungen ist je nach deren Schweregrad das Absetzen der Therapie erforderlich oder in Erwägung zu ziehen.

Hämatopoetisches System

Allgemeine Blutbildungsstörungen, Myelosuppression, Anämie, Leukopenie, Thrombopenie, Panzytopenie, Hypogammaglobulinämie, Hämorrhagien, Sepsis, sehr selten Agranulozytose.

Vor allem während der Langzeittherapie bei älteren Patienten wurde über megaloblastäreAnämien berichtet. Eine Fortsetzung der Therapie kann nach Folsäuresupplementierung und Besserung der Anämie möglich sein.

Haut und Hautanhangsgebilde

Haarausfall, Erytheme, Exantheme, Photosensibilität, Juckreiz, Zunahme von Rheumaknoten, Herpes Zoster, Urtikaria, verstärkte Pigmentierung der Haut und der Nägel, akute Paronychie, Onycholyse.

Als schwere toxische Erscheinungen: ausgedehnte herpetiforme Hauteruptionen, Vasculitis. Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)

Psoriatische Läsionen können sich bei gleichzeitiger UV-Bestrahlung verschlechtern.

Leber und Bauchspeicheldrüse

Anstieg der Transaminasen, der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins. Akute Lebernekrose, Leberverfettung, portale Fibrose, Zirrhose. Eine Pankreatitis kann auftreten.

Vereinzelt ist über akute Hepatitis und Reaktivierung einer chronischen Hepatitis berichtet worden.

Selten kann eine diabetische Stoffwechsellage auftreten.

Lunge:

Gelegentlich kann sich unabhängig von Dosis und Dauer der Behandlung mit Methotrexat eine allergisch bedingte Entzündung des Lungengerüstes und der Lungenbläschen (interstitielle Pneumonitis/Alveolitis) entwickeln.

Erste Anzeichen, die Veränderungen im Röntgenbild vorausgehen können, sind allgemeines Krankheitsgefühl, trockener Reizhusten, Kurzatmigkeit bis hin zur Luftnot und evtl. erhöhte Körpertemperaturen.

Bereits beim Verdacht auf eine Methotrexat-Pneumonitis muss die Behandlung mit Methotrexat abgebrochen und umgehend der Arzt aufgesucht werden.

Selten kommt es zu einer bindegewebigen Umwandlung des Lungengerüstes (Lungenfibrose).

Vereinzelt können auftreten Lungenentzündung, die durch den Erreger Pneumocystis-carinii verursacht wird, Luftnot und erschwerte Ausatmung wie bei Asthma bronchiale.

Magen-Darm-Trakt

Entzündungen und Ulzerationen der Mund- und Rachenschleimhäute.

Anorexie, Diarrhöe, Emesis, hämorrhagische Gastroenteritis, Nausea, Ulzerationen mit gastrointestinalen Blutungen und Perforationsgefahr.

Beim Auftreten von Stomatitiden oder Diarrhöen sollte die Therapie wegen der Gefahr einer hämorrhagischen Enteritis oder Perforation unterbrochen werden.

Urogenital-Trakt

Anurie, Azotämie, Elektrolytstörungen, Hypertonie, Hyperurikämie, Nierenfunktions­störungen bis hin zum akuten Nierenversagen, Oligurie, Erhöhung des Serumkreatinins, Zystitiden mit Ulcerationen und Hämaturie.

Da Methotrexat vorwiegend renal eliminiert wird, ist bei eingeschränkter Kreatinin-Clearance mit einer verzögerten Elimination zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Bei mangelhafter Flüssigkeitszufuhr oder unzureichender Alkalisierung des Urins ist die Nephrotoxizität gesteigert.

Vor Beginn jedes Therapie-Zyklus ist die Bestimmung der Kreatinin-Clearance obligat. Der Wert muss im Normbereich liegen.

In der hochdosierten Stoßtherapie kann es zu Ausfällungen von Methotrexat in den Nierentubuli kommen. Diese Präzipitationen werden u. a. begünstigt durch einen niedrigen pH-Wert des Urins, so dass für eine Alkalisierung des Harns sowie gleichzeitige reichliche Flüssigkeitszufuhr gesorgt werden muss. Die Therapie sollte erst beginnen, wenn ein pH-Wert von >7 gewährleistet ist. Vor Beginn der Methotrexat-Applikation empfiehlt sich z. B. die Gabe von 40 mmol HCO^3-(als NaHCO₃) in 500 ml Glukose-Lösung (5 %ig). Fortführung der Alkalisierung mit NaHCO₃entsprechend dem pH-Wert des Urins, der zwischen 7 und 8 liegen soll. Am 2. und 3. Tag nach der Methotrexat-Infusion kann die Alkalisierung mit Citraten oral weitergeführt werden. Regelmäßige Messungen des Urin-pH-Wertes vor, während und bis zu 48 Stunden nach der Methotrexat-Gabe sind erforderlich.

Störungen der Spermiogenese oder Menstruationsstörungen bilden sich nach Ende der Behandlung zurück.

Sehr selten Libidoverlust und Impotenz.

Zentrales und peripheres Nervensystem

Neurotoxizität wird besonders nach intrathekaler Anwendung und Gabe von hochdosiertem Methotrexat beobachtet.

Aphasie, Benommenheit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Lähmungen, Meningismus, Pleozytose, Psychosen, Schwindel, Geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack), Verwirrtheit, Depression, Müdigkeit, leichte Wahrnehmungsstörungen, Verstimmungen, Schmerzen, Muskelschwäche und Parästhesien in den Extremitäten. Über Druckerhöhung des Liquor cerebrospinalis wurde berichtet. Besonders nach vorangegangener Schädelbestrahlung auch bei hochdosierter parenteraler Anwendung: nekrotisierende Leukenzephalopathie mit fortschreitenden neurologischen Ausfällen; chronische Meningoenzephalopathie, Ventrikelerweiterungen als Spätfolge.

Nach intrathekaler Anwendung ist bei Patienten, die Methotrexat zur Behandlung einer akuten lymphatischen Leukämie erhalten haben, in Einzelfällen eine Arachnoiditis (Entzündung der Spinnwebenhaut) aufgetreten.

Sinnesorgane

Periorbiatles Ödem, Blepharitis, Konjunktivitis, Epiphora, Photophobie, Sehstörungen.

Bewegungsapparat

Selten Arthralgie, Myalgie und osteoporotische Erscheinungen.

Sonstige Nebenwirkungen(letztere häufiger bei Langzeit-Therapie mit Methotrexat)

Allergische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock, Eosinophilie, Fieber (bedarf Abklärung gegenüber bakterieller oder mykotischer Septikämie!), Immunsuppression, allergische Vaskulitis, Wundheilungsstörungen, Pleuraerguss, Perikarderguss, Perikardtamponade, in Einzelfällen Perikarditis, Stoffwechselstörungen.

Bei der akuten lymphatischen Leukämie kann Methotrexat einen Schmerz im linken Oberbauch bewirken (Entzündung der Milzkapsel durch Zerstörung der leukämischen Zellen).

In Einzelfällen wurde über das Auftreten von Lymphomen berichtet, die sich in einigen Fällen nach Absetzen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet haben. Eine erhöhte Inzidenz für das Auftreten von Lymphomen bei einer Methotrexat-Behandlung konnte in einer neueren Untersuchung nicht festgestellt werden.

Therapiezwischenfälle können nicht ausgeschlossen werden!

Besondere Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Methotrexat und nicht-steroidalen Antiphlogistika geboten. In diesem Zusammenhang ist über schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Todesfälle, gewöhnlich nach hohen Methotrexat-Dosen, berichtet worden.

Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.

Hinweise und Angaben zur Haltbarkeit des Arzneimittels

Das Arzneimittel soll nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Haltbarkeit nach Öffnen des Behältnisses und nach Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösung

Mit physiologischer Kochsalzlösung oder Glucoselösung zubereitete Infusionslösungen können ohne weiteren Lichtschutz bei Raumtemperatur 24 Stunden aufbewahrt werden. Während der Infusion ist kein besonderer Lichtschutz notwendig. Direkte Sonneneinstrahlung sollte vermieden werden.

Wie ist MTX 500 Hexal® aufzubewahren?

Nicht über 25°C lagern und vor Licht geschützt aufbewahren!

Die Injektionsflaschen sind zur einmaligen Entnahme bestimmt! Nicht verwendete Lösungsreste sind zu verwerfen! Entsorgungs­vorschriften für Zytostatika beachten!

Stand der Information:

Oktober 2009

Bitte bewahren Sie das Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf!