Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

Wichtiger Warnhinweis zur Dosierung von Methotrexat: Methotrexat zur Therapie von rheumatologischen oder dermatologischen Erkrankungen darf nur 1 x wöchentlich angewendet werden. Methotrexat zur Therapie von onkologischen Erkrankungen muss sorgfältig und abhängig von der Körperoberfläche dosiert werden. Fehlerhafte Dosierung von Methotrexat kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich tödlich verlaufender, führen. Das medizinische Personal und die Patienten sind entsprechend zu unterweisen.

1. Bezeichnung des Arzneimittels

MTX 500 Hexal^®PI

Wirkstoff: Methotrexat-Dinatrium

2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Zytostatikum aus der Gruppe der Antimetaboliten

3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil

MTX 500 Hexal^®PI

1 Infusionsflasche mit 20 ml Infusionslösung enthält:

Methotrexat-Dinatrium 548,37 mg, entsprechend Methotrexat 500 mg.

3.3 Sonstige Bestandteile

Natriumchlorid

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

4. Anwendungsgebiete

MTX 500 Hexal^®PI

Die Infusionsflasche mit 500 mg Methotrexat bietet sich an zur (mittel-)hochdosierten Methotrexat-Stoßtherapie mit nachfolgender Gabe von Calciumfolinat als Antidot.

Die (mittel-)hochdosierte bzw. hochdosierte Behandlung kann durchgeführt werden bei malignen Tumoren und Haemoblastosen wie z. B.:

- akute lymphatische Leukämie

- Non-Hodgkin-Lymphom

- Malignome im Kopf- und Halsbereich

- Osteosarkom

- Ovarial-Carcinom

- ZNS-Tumoren

5. Gegenanzeigen

MTX Hexal^®PI darf nicht angewendet werden bei

• bekannter Allergie gegen Methotrexat oder einen der sonstigen Bestandteile

• Funktionsstörungen des hämatopoetischen Systems (z.B. nach vorangegangener Strahlen- oder Chemotherapie)

• bestehenden Infektionen

• Leberschäden

• erhöhtem Alkoholkonsum

• Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min)

• Stomatitiden

• Ulcera des Magen-Darm-Traktes

• Schwangerschaft

• Stillzeit

Eine besonders strenge Überwachung des Patienten ist weiterhin geboten bei

- einer vorangegangenen intensiven Strahlentherapie

- reduziertem Allgemeinzustand

Wegen der potentiell lebertoxischen Wirkung wird empfohlen, während der Methotrexat-Therapie keine zusätzlichen leberschädigenden Mittel einzunehmen und auf Alkohol zu verzichten bzw. den Alkoholkonsum deutlich einzuschränken.

Da Methotrexat vorwiegend renal eliminiert wird, ist bei eingeschränkter Kreatinin-Clearance mit einer verzögerten Elimination zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Die Dosierung ist daher bei eingeschränkter Nierenfunktion der Kreatinin-Clearance und dem Verlauf des Methotrexat-Plasmaspiegels anzupassen. Durch die Anwendung von Methotrexat kann sich die Nierenfunktion verschlechtern.

Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit sogenannten “Third Space-Reservoir” (z. B. Ascites oder Pleuraexsudat), da hierdurch eine verlangsamte Ausscheidung des Zytostatikums bewirkt werden kann.

Bei Vorliegen von Risikofaktoren, wie z.B. einer - auch grenzwertig eingeschränkten - Nierenfunktion wird von der gleichzeitigen Gabe nichtsteroidaler Antirheumatika abgeraten (Verstärkung der Toxizität möglich). Auch Zustände die zur Dehydratation führen, können die Toxizität von Methotrexat aufgrund erhöhter Wirkstoffspiegel steigern.

Besondere Vorsicht ist geboten bei bestehendem insulinpflichtigen Diabetes mellitus sowie bei einer Einschränkung der Lungenfunktion.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

MTX Hexal^®PI darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Im ersten Trimenon der Schwangerschaft kann Methotrexat embryotoxisch und abortiv wirken. Auch bei Anwendung von Methotrexat im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft sind schwerwiegende Schädigungen des Feten zu erwarten.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung eine bestehende Schwangerschaft mit geeigneten Maßnahmen, z. B. einem Schwangerschaftstest, sicher ausgeschlossen werden.

Patientinnen und Patienten im geschlechtsreifen Alter müssen während und bis zu 3 (6) Monaten nach der Behandlung mit Methotrexat eine wirksamen Empfängnisschutz praktizieren.

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

Anwendung bei älteren Menschen und Kindern

Ältere Menschen sollten unter Behandlung mit MTX Hexal^® PI besonders engmaschig ärztlich überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen.

Altersbedingte Einschränkung von Leber- und Nierenfunktion und geringen körpereigene Reserven des Vitamins Folsäure im Alter erfordern eine relativ niedrige Dosierung von Methotrexat.

Zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern liegen bisher keine ausreichenden klinischen Daten und Erfahrungen vor.

6. Nebenwirkungen

Beim Auftreten von Nebenwirkungen ist je nach deren Schweregrad das Absetzen der Therapie erforderlich oder in Erwägung zu ziehen.

Hämatopoetisches System

Allgemeine Blutbildungsstörungen, Myelosuppression, Anämie, Leukopenie, Thrombopenie, Panzytopenie, Hypogammaglobulinämie, Hämorrhagien, Sepsis, sehr selten Agranulozytose.

Vor allem während der Langzeittherapie bei älteren Patienten wurde über megaloblastäreAnämien berichtet. Eine Fortsetzung der Therapie kann nach Folsäuresupplementierung und Besserung der Anämie möglich sein.

Haut und Hautanhangsgebilde

Haarausfall, Erytheme, Exantheme, Photosensibilität, Juckreiz, Zunahme von Rheumaknoten, Herpes Zoster, Urtikaria, verstärkte Pigmentierung der Haut und der Nägel, akute Paronychie, Onycholyse.

Als schwere toxische Erscheinungen: ausgedehnte herpetiforme Hauteruptionen, Vasculitis. Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)

Psoriatische Läsionen können sich bei gleichzeitiger UV-Bestrahlung verschlechtern.

Leber und Bauchspeicheldrüse

Anstieg der Transaminasen, der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins. Akute Lebernekrose, Leberverfettung, portale Fibrose, Zirrhose. Eine Pankreatitis kann auftreten.

Vereinzelt ist über akute Hepatitis und Reaktivierung einer chronischen Hepatitis berichtet worden.

Selten kann eine diabetische Stoffwechsellage auftreten.

Lunge:

Gelegentlich kann sich unabhängig von Dosis und Dauer der Behandlung mit Methotrexat eine allergisch bedingte Entzündung des Lungengerüstes und der Lungenbläschen (interstitielle Pneumonitis/Alveolitis) entwickeln.

Erste Anzeichen, die Veränderungen im Röntgenbild vorausgehen können, sind allgemeines Krankheitsgefühl, trockener Reizhusten, Kurzatmigkeit bis hin zur Luftnot und evtl. erhöhte Körpertemperaturen.

Bereits beim Verdacht auf eine Methotrexat-Pneumonitis muss die Behandlung mit Methotrexat abgebrochen und umgehend der Arzt aufgesucht werden.

Selten kommt es zu einer bindegewebigen Umwandlung des Lungengerüstes (Lungenfibrose).

Vereinzelt können auftreten Lungenentzündung, die durch den Erreger Pneumocystis-carinii verursacht wird, Luftnot und erschwerte Ausatmung wie bei Asthma bronchiale.

Magen-Darm-Trakt

Entzündungen und Ulzerationen der Mund- und Rachenschleimhäute.

Anorexie, Diarrhöe, Emesis, hämorrhagische Gastroenteritis, Nausea, Ulzerationen mit gastrointestinalen Blutungen und Perforationsgefahr.

Beim Auftreten von Stomatitiden oder Diarrhöen sollte die Therapie wegen der Gefahr einer hämorrhagischen Enteritis oder Perforation unterbrochen werden.

Urogenital-Trakt

Anurie, Azotämie, Elektrolytstörungen, Hypertonie, Hyperurikämie, Nierenfunktions­störungen bis hin zum akuten Nierenversagen, Oligurie, Erhöhung des Serumkreatinins, Zystitiden mit Ulcerationen und Hämaturie.

Da Methotrexat vorwiegend renal eliminiert wird, ist bei eingeschränkter Kreatinin-Clearance mit einer verzögerten Elimination zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Bei mangelhafter Flüssigkeitszufuhr oder unzureichender Alkalisierung des Urins ist die Nephrotoxizität gesteigert.

Vor Beginn jedes Therapie-Zyklus ist die Bestimmung der Kreatinin-Clearance obligat. Der Wert muss im Normbereich liegen.

In der hochdosierten Stoßtherapie kann es zu Ausfällungen von Methotrexat in den Nierentubuli kommen. Diese Präzipitationen werden u. a. begünstigt durch einen niedrigen pH-Wert des Urins, so dass für eine Alkalisierung des Harns sowie gleichzeitige reichliche Flüssigkeitszufuhr gesorgt werden muss. Die Therapie sollte erst beginnen, wenn ein pH-Wert von >7 gewährleistet ist. Vor Beginn der Methotrexat-Applikation empfiehlt sich z. B. die Gabe von 40 mmol HCO^3-(als NaHCO₃) in 500 ml Glukose-Lösung (5 %ig). Fortführung der Alkalisierung mit NaHCO₃entsprechend dem pH-Wert des Urins, der zwischen 7 und 8 liegen soll. Am 2. und 3. Tag nach der Methotrexat-Infusion kann die Alkalisierung mit Citraten oral weitergeführt werden. Regelmäßige Messungen des Urin-pH-Wertes vor, während und bis zu 48 Stunden nach der Methotrexat-Gabe sind erforderlich.

Störungen der Spermiogenese oder Menstruationsstörungen bilden sich nach Ende der Behandlung zurück.

Sehr selten Libidoverlust und Impotenz.

Zentrales und peripheres Nervensystem

Neurotoxizität wird besonders nach intrathekaler Anwendung und Gabe von hochdosiertem Methotrexat beobachtet.

Aphasie, Benommenheit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Lähmungen, Meningismus, Pleozytose, Psychosen, Schwindel, Geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack), Verwirrtheit, Depression, Müdigkeit, leichte Wahrnehmungsstörungen, Verstimmungen, Schmerzen, Muskelschwäche und Parästhesien in den Extremitäten. Über Druckerhöhung des Liquor cerebrospinalis wurde berichtet. Besonders nach vorangegangener Schädelbestrahlung auch bei hochdosierter parenteraler Anwendung: nekrotisierende Leukenzephalopathie mit fortschreitenden neurologischen Ausfällen; chronische Meningoenzephalopathie, Ventrikelerweiterungen als Spätfolge.

Nach intrathekaler Anwendung ist bei Patienten, die Methotrexat zur Behandlung einer akuten lymphatischen Leukämie erhalten haben, in Einzelfällen eine Arachnoiditis (Entzündung der Spinnwebenhaut) aufgetreten.

Sinnesorgane

Periorbiatles Ödem, Blepharitis, Konjunktivitis, Epiphora, Photophobie, Sehstörungen.

Bewegungsapparat

Selten Arthralgie, Myalgie und osteoporotische Erscheinungen.

Sonstige Nebenwirkungen(letztere häufiger bei Langzeit-Therapie mit Methotrexat)

Allergische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock, Eosinophilie, Fieber (bedarf Abklärung gegenüber bakterieller oder mykotischer Septikämie!), Immunsuppression, allergische Vaskulitis, Sepsis, Wundheilungsstörungen, Pleuraerguss, Perikarderguss, Perikardtamponade, in Einzelfällen Perikarditis, Stoffwechselstörungen.

Bei der akuten lymphatischen Leukämie kann Methotrexat einen Schmerz im linken Oberbauch bewirken (Entzündung der Milzkapsel durch Zerstörung der leukämischen Zellen).

In Einzelfällen wurde über das Auftreten von Lymphomen berichtet, die sich in einigen Fällen nach Absetzen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet haben. Eine erhöhte Inzidenz für das Auftreten von Lymphomen bei einer Methotrexat-Behandlung konnte in einer neueren Untersuchung nicht festgestellt werden.

Therapiezwischenfälle können nicht ausgeschlossen werden!

Besondere Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Methotrexat und nicht-steroidalen Antiphlogistika geboten. In diesem Zusammenhang ist über schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Todesfälle, gewöhnlich nach hohen Methotrexat-Dosen, berichtet worden.

Verkehrs- und Reaktionshinweis

Da bei der Anwendung von MTX Hexal^®PI zentralnervöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Schwindel und Benommenheit auftreten können, kann im Einzelfall die Fähigkeit zum Fahren eines Kraftfahrzeuges und/oder zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein. Sie können dann auf unerwartete und plötzliche Ereignisse nicht mehr schnell und gezielt genug reagieren. Fahren Sie in diesen Fällen nicht selbst Auto oder andere Fahrzeuge! Bedienen Sie keine Werkzeuge oder Maschinen! Arbeiten Sie nicht ohne sicheren Halt! Dies gilt vor allem im Zusammenwirken mit Alkohol.

7. Wechselwirkungen

Amidopyrin-Derivate, p-Aminobenzoesäure, Barbiturate, Diphenylhydantoin (=Phenytoin), Doxorubicin, Phenylbutazon, Probenecid, Salicylate, Sulfonamide, orale Kontrazeptiva, Tetracycline sowie Tranquilizer verdrängen Methotrexat aus der Plasmaeiweißbindung und können so dessen Toxizität steigern.

Penicilline können die renale Clearance von Methotrexat im Einzelfall reduzieren, so dass erhöhte Serumkonzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität auftreten können.

Salicylate, nichtsteroidale Antiphlogistika, p-Aminohippursäure, nichtsteroidale Antiphlogistika, Cefalotin, Probenecid, Salicylate, Sulfonamide und schwache organische Säuren und können die tubuläre Sekretion von Methotrexat vermindern und insbesondere im niedrigen Dosierungsbereich von Methotrexat dessen Toxizität steigern.

Die Wahrscheinlichkeit einer lebertoxischen Wirkung von Methotrexat wird durch regelmäßigen Alkoholkonsum und die Einnahme anderer leberschädigender Medikamente erhöht. Regelmäßiger Alkoholkonsum und die gleichzeitige Einnahme anderer Mittel mit einer potentiell lebertoxischen Wirkung müssen daher vermieden werden.

Bei einer Vorbehandlung mit Medikamenten, die Nebenwirkungen auf das Knochenmark aufweisen (z.B. Amidopyrin-Derivate, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Pyrimethamin, Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Zytostatika), ist die Möglichkeit ausgeprägter Störungen der Hämatopoese zu beachten.

Die gleichzeitige Gabe von Präparaten, die einen Folatmangel verursachen (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol) kann zu erhöhter Methotrexat-Toxizität führen. Besondere Vorsicht ist auch bei bereits bestehendem Folsäuremangel geboten. Die Wirksamkeit der Therapie kann andererseits durch die gleichzeitige Gabe von Tetrahydrofolsäurepräparaten beeinträchtigt werden (z. B. “Over Rescue”).

Obwohl die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin wegen der Hemmung der Folsäuresynthese durch Sulfasalazin eine Wirkungsverstärkung von Methotrexat und damit vermehrten Nebenwirkungen verursachen kann, wurden solche in mehreren Untersuchungen an Patienten nur in seltenen Einzelfällen beobachtet.

Die Anwendung von Pyrimethamin und Cotrimoxazol in Kombination mit Methotrexat kann Panzytopenien verursachen, wahrscheinlich durch additive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase (Interaktion zwischen Sulfonamiden und Methotrexat s.o.).

Bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie wurde während der Anwendung einer Induktionstherapie, die neben Prednison, Vincristin und 6-Mercaptopurin auch Methotrexat in hoher Dosierung mit Calciumfolinat-Rescue beinhaltete, eine Verminderung des Phenytoin-Plasmaspiegels beobachtet.

Colestyramin kann die nichtrenale Elimination von Methotrexat durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislauf erhöhen.

Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat und Etretinat oder anderen Retinoiden behandelt werden, sollten engmaschig auf eine möglicherweise erhöhte Hepatotoxizität untersucht werden.

Die Anwendung von Procarbazin während einer hochdosierten Methotrexat-Therapie erhöht das Risiko einer Einschränkung der Nierenfunktion.

Gleichzeitige Anwendung von Mercaptopurin und Methotrexat kann die Bioverfügbarkeit von Mercaptopurin erhöhen, wahrscheinlich durch Hemmung der Metabolisierung von Mercaptopurin.

Bei Patienten unter Methotrexat-Therapie, die wegen eines kutanen Herpes zoster mit Kortikosteroiden behandelt wurden, trat in Einzelfällen disseminierter Herpes zoster auf.

Gleichzeitige Anwendung von Methotrexat und Theophyllin kann die Theophyllin-Clearance vermindern. Die Theophyllin-Plasmaspiegel sollten deshalb regelmäßig bestimmt werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Erythrozytenkonzentrate und Methotrexat gleichzeitig gegeben werden. Bei 2 von 14 Patienten, denen Methotrexat über 24 Stunden infundiert wurde und die nachfolgend Bluttransfusionen erhielten, wurde verstärkte Toxizität beobachtet, die auf verlängerte hohe Serumkonznetrationen von Methotrexat zurückzuführen ist.

Die Verwendung von Anästhetika auf Stickoxidbasis potenziert die Wirkung von Methotrexat auf den Folsäuremetabolismus und führt zu schwerer, nicht voraussehbarer Myelosuppression und Stomatitis. Dies kann durch Gabe von Calciumfolinat vermindert werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von L-Asparaginase antagonisiert die Wirkungen von Methotrexat.

Bei Anwendung von Methotrexat während einer Strahlentherapie kann das Risiko für das Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose erhöht sein.

Impfungen mit Lebendvakzinen sollten bei Patienten unter Methotrexat-Therapie vermieden werden. Methotrexat kann aufgrund seiner möglichen Wirkung auf das Immunsystem Impf- und Testergebnisse (immunologische Verfahren zur Erfassung der Immunreaktivität) verfälschen.

Im Tierversuch führten nichtsteroidale Antirheumatika einschließlich Salicylsäure zu einer Reduzierung der tubulären Sekretion von Methotrexat und damit zu einer Erhöhung der Toxizität.

In klinischen Studien, bei denen nichtsteroidale Antirheumatika und Salicylsäure als Begleitmedikation bei chronischer Polyarthritis eingesetzt wurden, kam es jedoch nicht zu vermehrten Nebenwirkungen. Die Behandlung mit derartigen Medikamenten kann daher unter strenger ärztlicher Überwachung während der Therapie mit Methotrexat fortgesetzt werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Methotrexat und Basistherapeutika (z. B. Goldverbindungen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Ciclosporin) ist mit einer Verstärkung der toxischen Wirkungen von Methotrexat im allgemeinen nicht zu rechnen.

8. Warnhinweise

Wegen der Möglichkeit schwerer Nebenwirkungen muss die Anwendung von Methotrexat in der hochdosierten Stoßtherapie Spezialisten vorbehalten bleiben, die über besondere Erfahrungen in der antineoplastischen Therapie verfügen.

Die Behandlung sollte nur in der Klinik erfolgen.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Methotrexat darf zur Behandlung von Tumoren nur unter Aufsicht eines in der Tumortherapie erfahrenen Arztes verabreicht werden.

Die Behandlung mit Methotrexat hat zur Voraussetzung, dass der Methotrexat-Serumspiegel bestimmt werden kann.

Es hat sich bewährt, die Behandlung mit Methotrexat wie folgt einzuteilen:

- Niedrigdosierte Methotrexat-Therapie

(Einzeldosis unter 100 mg/m²KOF)

- Mittelhochdosierte Methotrexat-Therapie

(Einzeldosis 100-1000 mg/m²KOF)

- Hochdosierte Methotrexat-Therapie

(Einzeldosis über 1000 mg/m² KOF)

Bei einer Methotrexat-Dosierung etwa ab 100-500 mg/m²KOF muss dieser Behandlung die Gabe von Calciumfolinat (Methotrexat-Antidot) folgen (s. "Calciumfolinat-Rescue").

Da die Applikations- und Dosierungsempfehlungen für Methotrexat stark variieren, können hier nur die gebräuchlichsten Richtwerte angegeben werden. Einzelheiten sind der aktuellen Fachliteratur zu entnehmen, die Ärzten auf Wunsch zur Verfügung gestellt wird.

Soweit nicht anders verordnet, gelten die folgenden Empfehlungen für die Anwendung als i.v. Infusion (meist für Methotrexat in der Kombinationsbehandlung):

Akute lymphatische Leukämie

z. B. 500 mg/m²KOF 3 Stöße alle 3 Wochen

Non-Hodgkin-Lymphome

z. B. 7,5 g/m²KOF 1mal wöchentlich

Malignome im Kopf- und Halsbereich

z. B. 7,5 g/m²KOF 1mal wöchentlich

Ovarial-Carcinom

z. B. 1000 mg/m²KOF alle 4 Wochen

Osteosarkom

z. B. 8-12 g/m²KOF Infusion, 1mal wöchentlich

ZNS-Tumoren

z. B. 20 g/m²KOF (500 mg/kg KG) alle 2 Wochen

Besonderer Hinweis

Haut- und Schleimhautkontakte mit Methotrexat sind zu vermeiden! Im Falle einer Kontamination die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abspülen!

Calciumfolinat-Rescue

Bei einer Methotrexat-Dosierung ab etwas 100-500 mg/m²muss dieser Behandlung die Gabe von Calciumfolinat folgen.

Für die Dosierung und Anwendungsart von Calciumfolinat als Antidot bei der hochdosierten Methotrexat-Stoßtherapie gibt es keine einheitlichen Empfehlungen, so dass auf spezielle Fachliteratur verwiesen werden muss. Als Beispiel sei dei Empfehlung von A. Stacher und P. Lutz (in Kümmerle: "Klinische Pharmakologie", 4. Aufl. 1984) angeführt (s. Tabelle).

Tabelle

Calciumfolinat-Rescue nach Methotrexat (MTX-Therapie)

MTX- Calciumfolinat Dauer

Serumspiegel Dosis in mg/m²

24-30 h KOF

1x10^-8 10-15 48 h

-1,5x10^-6mol/l alle 6 h

1,5-5x10^-6mol/l 30 bis Plasma- alle 6 h spiegel

< 5x10^-8 mol/l

> 5x10^-6mol/l 60-100 bis Plasma- alle 6h spiegel

< 5x10^-8mol/l

Die Applikation von Calciumfolinat kann p.o., i.m. oder i.v. erfolgen. Patienten mit Resorptionsstörungen (z.B. Erbrechen) müssen jedoch vom oralen Calciumfolinat-Rescue ausgeschlossen werden.

Beginn des Rescue

Spätestens 18-30 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion

Ende des Rescue

Frühestens 72 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion. Bei Beendigung des Rescue sollte der Methotrexat-Serumspiegel unter 10^-7mol/l, besser unter 10^-8mol/l, liegen. Ein “Over-Rescue” kann zur Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Methotrexat führen (vgl. auch Abschnitt “Wechselwirkungen”). Bei unzureichendem Rescue ist bei der hochdosierten Methotrexat-Stoßtherapie mit erheblichen toxischen Nebenwirkungen zu rechnen.

11. Art und Dauer der Anwendung

Art und Dauer der Anwendung richten sich nach dem jeweils angewendeten Dosierungsschema und werden vom behandelnden Arzt bestimmt.

MTX Hexal^®PI wird intravenös infundiert.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Symptome einer Überdosierung:

Toxische Nebenwirkungen von Methotrexat betreffen hauptsächlich das hämatopoetische System.

Vgl. außerdem Ziffer 6 “Nebenwirkungen”.

Therapie bei Überdosierungen:

Zur Prävention und Therapie toxischer Nebenwirkungen von Methotrexat steht Calciumfolinat als spezifisches Antidot zur Verfügung.

Prävention:

s. Ziffer 10 “Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben: Calciumfolinat-Rescue”

Therapie:

Sofort 6-12 mg Calciumfolinat i.v. oder i.m., anschließend mehrfach (mindestens 4mal) die gleiche Dosis in 3-6stündigen Abständen.

Sollte die Intoxikation durch eine erheblich verzögerte Elimination (Methotrexat-Serumspiegel) verursacht sein (z. B. akute Niereninsuffizienz), kann eine Hämodialyse/Hämoperfusion in Erwägung gezogen werden, da Methotrexat dadurch offensichtlich erfolgreich eliminiert werden kann (Einzelheiten vgl. Cancer 62 (1988) 884-888).

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Methotrexat gehört als kompetitiver Folsäureantagonist in die Reihe der Antimetaboliten.

Seine Affinität zur Dihydrofolat-Reduktase ist etwa 105 mal höher als deren physiologisches Substrat Dihydrofolsäure. Durch die Hemmung der Bildung des Produktes Tetrahydrofolsäure wird die Synthese von Thymidin und Purin beeinträchtigt.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Akute Toxizität

Die LD₅₀beträgt:

orale Gabe

- Ratte: 317 mg/kg KG

- Hund: 120 mg/kg KG

i.v. Gabe

- Maus: 36-90 mg/kg KG

- Ratte: 80-100 mg/kg KG

(36 mg/kg KG bei gerade abgesetzten Ratten)

i.p. Gabe an fünf aufeinanderfolgenden Tagen, 14 Tage Nachbeobachtungszeit

- Maus: 9,7±1,5 mg/kg KG/Tag

- Ratte: 5,6±1,7 mg/kg KG/Tag

s.c. Gabe

- Ratte: 58 mg/kg KG

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Maus, Ratte und Hund zeigten sich toxische Effekte in Form von gastrointestinalen Läsionen, Knochenmarksdepression und Hepatotoxizität.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

In Langzeituntersuchungen an Ratten, Mäusen und Hamstern ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Methotrexat.

Methotrexat induziert in vitro und in vivo Gen- und Chromosomenmutationen. Es besteht der Verdacht einer mutagenen Wirkung am Menschen.

Reproduktionstoxikologie

Methotrexat hat nach Verabreichung im ersten Trimenon der Schwangerschaft beim Menschen teratogene Wirkungen (kraniofaziale, kardiovaskuläre und Extremitäten-Fehlbildungen) gezeigt.

Aus den bisher bekannten 42 exponierten Schwangerschaften ergibt sich ein Fehlbildungsrisiko von ca. 1:14.

Bei Beendigung der Methotrexat-Therapie vor der Konzeption sind normale Schwangerschaften beschrieben worden.

Teratogene Wirkungen sind bei vier Spezies (Kaninchen, Katze, Maus, Ratte) festgestellt worden. Fehlbildungen, die denen beim Menschen vergleichbar wären, traten beim Rhesusaffen nicht auf.

Methotrexat geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Nach Gabe von 22,5 mg/Tag wurde ein Milch-Plasma-Konzentrationsverhältnis von 0,08 gefunden. Sollte eine Anwendung während der Stillzeit erforderlich sein, ist abzustillen.

13.3 Pharmakokinetik

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Methotrexat entspricht etwa dem Gesamtkörperwasser (Vd=0,69 l/kg bzw. 27,9 l/m²). Die Plasmaeiweißbindung beträgt ca. 50 %.

Die Liquorgängigkeit ist insbesondere im niedrigen Dosisbereich gering (Liquor/Plasma-Verhältnis maximal 1:40).

Methotrexat tritt in den sog. “third space” (Pleuraexsudat, Aszites) über und wird aus diesem verzögert wieder freigesetzt (mögliche Toxizitätssteigerung!).

Konzentration in Geweben

Methotrexat erreicht die höchsten Konzentrationen in Dick- und Dünndarm, Gallenblase, Haut, Leber, Milz, Niere.

Übergang in die Muttermilch

Methotrexat tritt in die Muttermilch über (Milch/Plasma-Verhältnis 0,08 bei einer Dosis von 22,5 mg).

Biologische Halbwertszeiten

Methotrexat besitzt nach i.v. Applikation eine Verteilungshalbwertszeit von 0,75 Stunden, die von einer biphasischen Elimination mit Halbwertszeiten von 2-4 und 12-24 Stunden gefolgt wird.

Metabolismus

Methotrexat wird zu 7-Hydroxymethotrexat und intrazellulär zu Methotrexatpolyglumaten metabolisiert.

7-Hydroxymethotrexat besitzt etwa 1/200 der Aktivität von Methotrexat. 80 % (im hohen Dosisbereich) -90 % (im niedrigen Dosisbereich) der verabreichten Dosis wird unverändert ausgeschieden.

Elimination

Methotrexat wird überwiegend renal eliminiert. Die Konzentration in der Gallenflüssigkeit kann um den Faktor 104 größer sein als die Serumkonzentration.

Methotrexat unterliegt einem ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf, so dass maximal 10 % der verabreichten Dosis über die Faeces ausgeschieden werden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist mit einer verzögerten Elimination zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann.

14. Sonstige Hinweise

Wegen der Möglichkeit schwerer Nebenwirkungen muss die Anwendung von Methotrexat in der hochdosierten Stoßtherapie Spezialisten vorbehalten bleiben, die über besondere Erfahrungen in der antineoplastischen Chemotherapie verfügen.

Die Behandlung sollte nur in der Klinik erfolgen.

Inzidenz und Schwere von Nebenwirkungen hängen von der Höhe der Dosierung und der Häufigkeit der Anwendung ab. Da es jedoch auch unter niedriger Dosierung zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmäßige Überwachung des Patienten unerlässlich.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen

Vor Therapiebeginn

Nieren- und Leberfunktionsproben zum Ausschluss einer Niereninsuffizienz bzw. einer Leberschädigung sowie kompletter Blutstatus

Während der Therapie

Folgende Kontrollen sind, soweit nichts anderes angegeben ist, während der ersten sechs Monate mindestens monatlich, danach vierteljährlich durchzuführen:

- Regelmäßige Kontrolle des Methotrexatserumspiegels

- Tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Pharynx auf Schleimhautveränderungen. Ulzerationen gehen meist den Leukozyten- bzw. Thrombozytendepressionen voraus.

- Regelmäßige Leukozyten- und Thrombozytenkontrollen (täglich bis 3mal wöchentlich)

- Regelmäßige Durchführung von Leberfunktionsproben

Vorübergehende Anstiege der Transaminasen auf das 2-3fache der Norm werden von nahezu allen Autoren in einer Häufigkeit von 13–20 % der Patienten angegeben. Die Enzyme haben im allgemeinen 4–5 Tage nach Methotrexat-Gabe ihren Höchstwert erreicht und sind nach 1–2 Wochen wieder normalisiert. Die Enzymbestimmung erlaubt keine Voraussage der Entwicklung einer morphologisch fassbaren Leberschä-digung, d. h. auch bei normalen Transaminasen kann eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose, seltener auch eine Leberzirrhose vorliegen. Nach allgemeiner Übereinstimmung werden Erhöhungen der Transaminasen bis zum 3fachen der Norm toleriert und erst bei darüber hinausgehenden Werten Dosisreduktion bzw. weitere Therapiepausen erwogen.

- Regelmäßige Durchführung von Nierenfunktionsproben

Achtung: Bei grenzwertiger Nierenfunktionsleistung (z. B. im höheren Alter) sollte die Überwachung häufiger (engmaschig!) erfolgen. Dies gilt insbesondere, wenn zusätzlich Präparate gegeben werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinträchtigen, Nierenschä-digungen verursachen (z. B. nichtsteroidale Antirheumatika) oder potentiell zu Blutbildungsstörungen führen können.

- Bei länger dauernder Therapie ggf. Knochenmarksbiopsien

- Vorbereitungen für eine möglicherweise notwendige Bluttransfusion sollten getroffen werden

Wenn in der Vorgeschichte eine Hepatitis B- oder Hepatitis C- Erkrankung bestand (ggf. Antikörpertest), sollten während und nach der Behandlung die Leberfunktionsparameter überprüft werden, da eine Reaktivierung der Erkrankung nicht ausgeschlossen werden kann.

Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Zytostatika auszuschließen.

15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Die Arzneimittel sollen nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Die Infusionsflaschen sind zur einmaligen Entnahme bestimmt. Nicht verwendete Lösungsreste sind zu verwerfen (Entsorgungsvorschriften beachten!).

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Nicht über 25 °C lagern vor Licht geschützt aufbewahren!

Mit physiologischer Kochsalz-Lösung oder Glucose-Lösung zubereitete Infusionslösungen können ohne weiteren Lichtschutz bei Raumtemperatur 24 Stunden aufbewahrt werden.

Während der Infusion ist kein besonderer Lichtschutz notwendig. Direkte Sonneneinstrahlung sollte jedoch vermieden werden.

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

MTX 500 Hexal^®PI

Originalpackungen mit

1 (N1) Infusionsflasche mit 20 ml Infusionslösung

18. Stand der Information

Oktober 2009

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Tel.: (08024) 908-0

Fax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com