Document: 14.03.2008   Fachinformation (deutsch) change

• 13.08.2009   Fachinformation (deutsch)
• 14.03.2008   Fachinformation (deutsch)

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

MTX HEXAL FS 7,5 mg/ml Injektionslösung, Fertigspritze

Methotrexat

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Injektionslösung enthält 7,5 mg Methotrexat (als Methotrexat-Dinatrium).

1 Fertigspritze mit 0,33 ml Injektionslösung enthält 2,5 mg Methotrexat.

1 Fertigspritze mit 1 ml Injektionslösung enthält 7,5 mg Methotrexat.

1 Fertigspritze mit 1,33 ml Injektionslösung enthält 10 mg Methotrexat.

1 Fertigspritze mit 2 ml Injektionslösung enthält 15 mg Methotrexat.

1 Fertigspritze mit 2,67 ml Injektionslösung enthält 20 mg Methotrexat.

1 Fertigspritze mit 3,33 ml Injektionslösung enthält 25 mg Methotrexat.

Sonstige Bestandteile:

0,06 mmol (1,3 mg) Natrium pro Fertigspritze mit 0,33 ml

0,17 mmol (4,0 mg) Natrium pro Fertigspritze mit 1 ml

0,23 mmol (5,3 mg) Natrium pro Fertigspritze mit 1,33 ml

0,35 mmol (8,0 mg) Natrium pro Fertigspritze mit  2 ml

0,46 mmol (10,6 mg) Natrium pro Fertigspritze mit 2,67 ml

0,58 mmol (13,3 mg) Natrium pro Fertigspritze mit 3,33 ml

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Injektionslösung, Fertigspritze

Klare, gelbe Lösung

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

- Schwere aktive rheumatoide Arthritis (RA) bei erwachsenen Patienten

(JIA) bei unzureichendem Ansprechen auf nichtsteroidale Antirheumatika

(NSAR)

nicht ausreichend mit herkömmlichen Therapien wie Phototherapie, PUVA und Retinoiden behandelt werden können, sowie schwere Psoriasis arthropathica

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

MTX HEXAL FS wird einmal wöchentlichinjiziert. Der Patient ist ausdrücklich auf die Besonderheit der einmal wöchentlichen Verabreichung hinzuweisen! Es ist ratsam, einen bestimmten, geeigneten Wochentag als Tag der Injektion festzulegen.

Wegen der in höherem Alter eingeschränkten Leber- und Nierenfunktion und der geringen Folsäurereserven sollten bei älteren Patienten relativ niedrige Dosierungen verwendet werden.

Dosierung bei rheumatoider Arthritis

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt einmal wöchentlich 7,5 mg Methotrexat als subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion (siehe Abschnitt “Art und Dauer der Anwendung”).

Je nach Krankheitsaktivität und Verträglichkeit kann die Anfangsdosis schrittweise um je 2,5 mg erhöht werden. Eine Wochendosis von 25 mg Methotrexat sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden. Nach Erreichen der gewünschten therapeutischen Wirkung sollte die Dosierung schrittweise – so weit wie möglich – auf die niedrigste noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis

Die empfohlene Dosierung beträgt 10-15 mg/m²Körperoberfläche/Woche. In Ausnahmefällen kann bei therapierefraktärer Erkrankung eine höhere Dosis von 20-30 /m²Körperoberfläche/Woche verabreicht werden; in diesem Fall sind jedoch häufigere Untersuchungen durchzuführen.

Wegen der begrenzten Daten zur intravenösen Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist die parenterale Verabreichung in dieser Altersgruppe auf die subkutane und intramuskuläre Injektion beschränkt.

Dosierung bei schweren Formen der Psoriasis

Empfohlene Anfangsdosis (bezogen auf einen Erwachsenen mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 70 kg): zur Einschätzung der Toxizität wird eine einmalige Testdosis von 2,5-5 mg empfohlen.

Die Verabreichung kann als subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion erfolgen (siehe Abschnitt “Art und Dauer der Anwendung”).

Bei unveränderten Laborparametern wird die Behandlung eine Woche später mit etwa 7,5 mg fortgesetzt.

Die Dosis wird schrittweise unter Kontrolle der Laborparameter erhöht (in Schritten von 5-7,5 mg pro Woche), bis ein optimales Therapieergebnis erreicht wird. Eine Wochendosis von 25 mg Methotrexat sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden.

Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses sollte die Dosierung schrittweise – soweit möglich – auf die niedrigste beim einzelnen Patienten noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Kreatininclearance (ml/min)	Dosis
> 50	100 %
20 – 50	50 %
< 20	MTX HEXAL FS darf nicht verabreicht werden

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Patienten mit signifikanter bestehender oder früherer Lebererkrankung, vor allem, falls diese durch Alkohol verursacht ist, sollten Methotrexat - wenn überhaupt - nur mit großer Vorsicht erhalten. Bei einem Bilirubinwert 5 mg/dl (85,5 µmol/l) ist Methotrexat kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Art und Dauer der Anwendung

Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Das Arzneimittel muss vor der Anwendung visuell geprüft werden. Es dürfen nur klare und praktisch partikelfreie Lösungen angewendet werden.

MTX HEXAL FS kann subkutan, intramuskulär oder intravenös injiziert werden; bei Kindern und Jugendlichen jedoch nur subkutan oder intramuskulär. Bei Erwachsenen sollte die intravenöse Verabreichung als Bolusinjektion erfolgen.

Über die Gesamtdauer der Behandlung entscheidet der Arzt.

Rheumatoide Arthritis

Bei rheumatoider Arthritis ist nach etwa 4-8 Wochen mit einem Ansprechen auf die Therapie zu rechnen. Die Symptome können nach Absetzen der Behandlung wieder auftreten.

Schwere Formen der Psoriasis

Die therapeutische Wirkung setzt im Allgemeinen nach 2-6 Wochen ein. Danach wird die Therapie je nach klinischem Bild und Änderungen der Laborparameter fortgesetzt oder abgesetzt.

Besonderer Hinweis

Bei Umstellung von oraler auf parenterale Verabreichung kann eine Dosisreduktion notwendig werdeninfolge der schwankenden Bioverfügbarkeit von Methotrexat nach oraler Verabreichung.

Entsprechend den aktuellen Therapieleitlinien kann eine Folsäure-Substitution in Betracht gezogen werden.

Jeder Kontakt von Methotrexat mit Haut und Schleimhäuten muss vermieden werden! Bei einer Kontamination müssen die betroffenen Körperstellen umgehend mit reichlich Wasser abgespült werden!

FI 4.3 Gegenanzeigen

Methotrexat darf in folgenden Fällen nicht verwendet werden:

Bestandteile des Arzneimittels

• Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance unter 20 ml/min)

• schwere Leberfunktionsstörung [Bilirubin 5 mg/dl (85,5 µmol/l)]

• Funktionsstörungen des hämatopoetischen Systems

• erhöhter Alkoholkonsum

• Immunschwäche

• schwere Infektionen

• gastrointestinale Ulzera

• Schwangerschaft, Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Während einer Methotrexat-Therapie darf keine Impfung mit Lebendimpfstoffen durchgeführt werden.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten wegen der bei diesen Patienten verzögerten Elimination von Methotrexat dieses Arzneimittel nur mit erhöhter Vorsicht und in niedriger Dosierung erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit signifikanter bestehender oder früherer Lebererkrankung, vor allem, falls diese durch Alkohol verursacht ist, sollten Methotrexat - wenn überhaupt - nur mit großer Vorsicht erhalten.

Zustände, die zu Dehydratation führen, wie Erbrechen, Diarrhö oder Stomatitis, können die Toxizität von Methotrexat aufgrund erhöhter Wirkstoffspiegel steigern. Die Anwendung von Methotrexat sollte in diesen Fällen bis zum Abklingen der Symptome unterbrochen werden.

Bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen (so genannte „third space“), wie z. B. Aszites oder Pleuraerguss, ist die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Methotrexat verlängert.

Besondere Vorsicht ist bei Vorliegen eines insulinpflichtigen Diabetes mellitus sowie bei eingeschränkter Lungenfunktion geboten.

Weiterhin ist bei Vorliegen einer inaktiven chronischen Infektion (z. B. Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C) wegen einer möglichen Aktivierung besondere Vorsicht erforderlich.

Psoriatische Läsionen können sich bei einer UV-Bestrahlung unter gleichzeitiger Methotrexat-Therapie verschlimmern.

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Fertigspritze, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Anwendung bei älteren Patienten

Weiterhin sollten insbesondere ältere Patienten auf Frühzeichen einer Toxizität untersucht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Eine Therapie mit MTX HEXAL FS sollte bei Kindern und Jugendlichen nur von Fachärzten mit ausreichender Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der betreffenden rheumatischen Erkrankung eingeleitet und überwacht werden.

Hinweise

MTX HEXAL FS sollte nur von Ärzten mit ausreichender Erfahrung in der Methotrexat-Therapie der betreffenden Erkrankung verordnet werden. Die Patienten müssen ausdrücklich darüber informiert werden, dass die Therapie einmal wöchentlich verabreicht wird, sowie über den möglichen Nutzen und die möglichen Risiken der Methotrexat-Therapie (einschließlich Frühzeichen und –symptome einer Toxizität) aufgeklärt werden. Außerdem müssen sie über die Notwendigkeit informiert werden, umgehend den Arzt aufzusuchen, wenn Symptome einer Intoxikation auftreten, und dass diese Symptome anschließend überwacht werden müssen (auch mit Labortests).

MTX HEXAL FS kann genotoxisch wirken. Eine Schwangerschaft muss vor der Verabreichung von Methotrexat ausgeschlossen werden. Methotrexat verursacht beim Menschen embryotoxische Wirkungen, Fehlgeburten und fetale Fehlbildungen. Methotrexat beeinträchtigt im Verabreichungszeitraum die Spermatogenese und Ovogenese, was zu einer verminderten Fertilität führen kann. Diese Effekte scheinen nach Absetzen der Therapie reversibel zu sein. Während der Behandlung und bis zu mindestens 6 Monate danach müssen Männer und Frauen wirksame Kontrazeptionsmethoden anwenden. Die möglichen Risiken der Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit sollten mit Patientinnen im gebärfähigen Alter besprochen und ihre Partner entsprechend beraten werden (siehe Abschnitt 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit).

Der Kontakt von Methotrexat mit Haut und Schleimhäuten ist zu vermeiden. Im Falle einer Kontamination sind die betroffenen Körperstellen unverzüglich mit reichlich Wasser abzuspülen.

Empfohlene Untersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen

• großes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten

• Leberenzyme

• Bilirubin

• Serumalbumin

• Röntgen-Thorax und

• Nierenfunktionstests

• falls klinisch indiziert, Tuberkulose und Hepatitis ausschließen

Methotrexat verursachte Suppression der Hämatopoese kann plötzlich und

auch unter scheinbar sicheren Dosierungen auftreten. Bei jedem starken Abfall der Leukozyten- oder Thrombozytenzahlen ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und eine geeignete supportive Therapie einzuleiten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, alle Anzeichen für eine Infektion mitzuteilen. Bei Patienten, die gleichzeitig hämatotoxische Arzneimittel (z. B. Leflunomid) erhalten, sollten Blutbild und Thrombozyten engmaschig kontrolliert werden.

Kontrolle von Leberenzymen im Serum: Bei 13 – 20 % der Patienten wurde über einen zeitweiligen Anstieg der Transaminasen auf das Doppelte oder Dreifache des oberen Normwerts berichtet. Bei einer anhaltenden Erhöhung der Leberenzymwerte sollte erwogen werden, die Dosis zu reduzieren oder die Therapie abzubrechen.

Wegen der potenziellen Hepatotoxizität sollten während der Behandlung mit Methotrexat außer bei eindeutiger Notwendigkeit keine weiteren hepatotoxischen Arzneimittel verwendet sowie Alkoholkonsum vermieden oder stark eingeschränkt werden (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Bei Patienten, die gleichzeitig noch weitere hepatotoxische Arzneimittel erhalten (z. B. Leflunomid), sollten die Leberenzyme engmaschig kontrolliert werden. Dasselbe gilt bei gleichzeitiger Verabreichung hämatotoxischer Arzneimittel (z. B. Leflunomid).

Der Nutzen einer Leberbiopsie zur Überwachung der Hepatotoxizität bei rheumatologischen Indikationen ist nicht belegt. Bei einer längeren Behandlung schwerer Formen der Psoriasis mit Methotrexat 7,5 mg/ml sollten wegen der potenziellen Hepatotoxizität Leberbiopsien durchgeführt werden.

Es hat sich als sinnvoll erwiesen, zwischen Patienten mit normalem und erhöhtem Risiko für eine Hepatotoxizität zu differenzieren.

Dazu gehören in erster Linie

• anamnestisch bekannter Alkoholabusus

• persistierende Erhöhung der Leberenzyme

• anamnestisch bekannte Hepatopathie einschließlich chronische Hepatitis B oder C

• Familienanamnese einer hereditären Hepatopathie

und sekundär (von möglicherweise geringerer Relevanz):

• Diabetes mellitus

• Adipositas

• anamnestisch bekannte Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien

Bei diesen Patienten wird während oder kurz nach Einleitung der Therapie mit Methotrexat 7,5 mg/ml eine Leberbiopsie empfohlen. Da ein kleiner Prozentsatz der Patienten die Therapie nach 2-4 Monaten aus unterschiedlichen Gründen abbricht, kann die erste Biopsie auf einen Zeitpunkt nach dieser Anfangsphase verschoben werden. Sie sollte durchgeführt werden, wenn von einer längerfristigeren Therapie auszugehen ist.

Nach Erreichen einer kumulativen Dosis von 1,0-1,5 g werden wiederholte Leberbiopsien empfohlen.

In folgenden Fällen ist keine Leberbiopsie notwendig:

• bei älteren Patienten

• bei Patienten mit einer Akuterkrankung

• bei Patienten mit einer Kontraindikation gegen eine Leberbiopsie (z. B. kardiale Instabilität, veränderte Blutgerinnungsparameter)

• bei Patienten mit geringer Lebenserwartung

Häufigere Kontrollen können notwendig sein

• während der Anfangsphase der Behandlung

• bei Dosiserhöhungen

• während Episoden mit höherem Risiko für erhöhte Methotrexat-Blutspiegel (z. B. Dehydratation, eingeschränkte Nierenfunktion, gleichzeitige Verabreichung zusätzlicher oder höher dosierter Arzneimittel wie nichtsteroidale Antirheumatika)

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Hepatotoxizität kann bei regelmäßigem Alkoholkonsum oder Einnahme hepatotoxischer Arzneimittel verstärkt sein. Patienten, die zusätzlich hepatotoxische Arzneimittel nehmen müssen (z. B. Azathioprin, Leflunomid, Sulfasalazin, Retinoide), sollten engmaschig überwacht werden. Regelmäßiger Alkoholkonsum ist zu vermeiden.

Salicylate, Phenylbutazon, Diphenylhydantoin (= Phenytoin), Barbiturate, Tranquilizer, orale Kontrazeptiva, Tetrazykline, Amidopyrinderivative, Sulfonamide sowie p-Aminobenzoesäure verdrängen Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung und verstärken dadurch die biologische Verfügbarkeit und infolgedessen auch die Toxizität (indirekte Dosiserhöhung).

Penicilline können die renale Clearance von Methotrexat im Einzelfall verringern, so dass möglicherweise die Serumkonzentrationen von Methotrexat ansteigen und damit auch die hämatologische und gastrointestinale Toxizität zunimmt.

Orale Antibiotika wie Tetrazykline, Chloramphenicol und nicht resorbierbare Breitspektrumantibiotika können die intestinale Resorption von Methotrexat beeinträchtigen oder den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen, indem sie die Darmflora und die Metabolisierung von Methotrexat durch Bakterien hemmen.

Probenecid und schwache organische Säuren können die Ausscheidung von Methotrexat verringern und dadurch ebenfalls zu einer indirekten Dosiserhöhung führen.

Bei einer Vorbehandlung mit Arzneimitteln, die Nebenwirkungen auf das Knochenmark haben (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Chloramphenicol, Pyrimethamin), ist auf die Möglichkeit ausgeprägter Störungen der Hämatopoese (Blutbildung) zu achten.

Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die einen Folatmangel verursachen (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim-Sulfamethoxazol), kann die Toxizität von Methotrexat verstärken. Besondere Vorsicht ist auch bei bereits bestehendem Folatmangel angebracht. Dagegen kann die gleichzeitige Verabreichung folinsäurehaltiger Arzneimittel oder Vitaminpräparate die Wirksamkeit von Methotrexat abschwächen.

Bei Patienten mit niedrig dosiertem Methotrexat, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, sollte das Risiko einer Wechselwirkung zwischen NSAR und Methotrexat bedacht werden. Ist eine solche Kombinationstherapie notwendig, sollten Blutbild und Nierenfunktion überwacht werden. Vorsicht ist angebracht, wenn sowohl NSAR als auch Methotrexat innerhalb von 24 Stunden verabreicht werden, da in diesem Fall die Plasmaspiegel von Methotrexat ansteigen und verstärkte toxische Wirkungen auftreten können.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von MTX HEXAL FS und Basistherapeutika (z. B. Goldpräparate, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Ciclosporin) sind im Allgemeinen keine verstärkten toxischen Wirkungen von Methotrexat zu erwarten.

Auch wenn die Kombination von Methotrexat mit Sulfasalazin die Wirkung von Methotrexat verstärken und damit wegen der Hemmung der Folsäuresynthese durch Sulfasalazin zu vermehrten unerwünschten Reaktionen führen kann, wurden solche Auswirkungen in mehreren Studien bei Patienten nur in seltenen Einzelfällen beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat und Theophyllin kann die Clearance von Theophyllin verringern. Deshalb sollten die Theophyllin-Plasmaspiegel regelmäßig kontrolliert werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat und Omeprazol führte zu einer verzögerten renalen Ausscheidung von Methotrexat. In einem Fallbericht führte die gleichzeitige Verabreichung von Pantoprazol zu einer Hemmung der renalen Elimination des Metaboliten 7-Hydroxy-Methotrexat sowie zu Myalgie und Schüttelfrost.

Übermäßiger Konsum koffein- oder theophyllinhaltiger Getränke (Kaffee, koffeinhaltige Kaltgetränke, schwarzer Tee) ist während einer Therapie mit Methotrexat zu vermeiden, da sonst die Wirksamkeit von Methotrexat infolge einer Interaktion zwischen Methotrexat und Methylxanthinen an den Adenosinrezeptoren abgeschwächt werden kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Mercaptopurin und Methotrexat kann die Bioverfügbarkeit von Mercaptopurin erhöhen, wahrscheinlich infolge einer Hemmung der Metabolisierung von Mercaptopurin.

Wegen seines möglichen Effekts auf das Immunsystem kann Methotrexat die Ergebnisse von Impfungen und Tests verfälschen (immunologische Verfahren zur Bestimmung der Immunreaktion). Bei Patienten, die mit Methotrexat behandelt werden, dürfen keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen durchgeführt werden.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Methotrexat in der Rheumatologie und Dermatologie ist während der gesamten Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), weil gezeigt werden konnte, dass Methotrexat beim Menschen (kraniofaziale, kardiovaskuläre und Extremitätenfehlbildungen) ebenso wie bei vier Tierspezies teratogen wirkt (siehe Abschnitt 5.3). Die bisher 42 exponierten Schwanger­schaften zeigen ein Fehlbildungsrisiko von etwa 1 : 14 an. Bei Beendendigung einer Methotrexat-Therapie vor der Empfängnis wurden normale Schwangerschaften beschrieben.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss eine bestehende Schwangerschaft vor Therapiebeginn durch geeignete Maßnahmen, z. B. mit einem Schwangerschaftstest, sicher ausgeschlossen werden.

Patienten im zeugungsfähigen Alter (Frauen und Männer) müssen während der Behandlung mit MTX HEXAL FS und bis zu mindestens 6 Monate danach zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Tritt in diesem Zeitraum dennoch eine Schwangerschaft ein, sollte eine ärztliche Beratung über das Risiko schädlicher Auswirkungen der Behandlung auf das Kind erfolgen.

Da Methotrexat genotoxisch wirken kann, wird allen Frauen mit Kinderwunsch geraten, möglichst bereits vor der Therapie, eine genetische Beratungsstelle aufzusuchen, und Männer sollten sich über die Möglichkeit einer Spermakonservierung vor Therapiebeginn beraten lassen.

Stillzeit

Methotrexat tritt in die Muttermilch über. Nach Verabreichung von 22,5 mg/Tag wurde ein Milch/Plasmakonzentrationsverhältnis von 0,08 gefunden. Deshalb ist die Behandlung während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Sollte eine Anwendung während der Stillzeit notwendig werden, muss vor der Behandlung abgestillt werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

MTX HEXAL FS hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Da während der Behandlung mit Methotrexat zentralnervöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Schwindel und Somnolenz auftreten können, können die Verkehrstüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen in Einzelfällen beeinträchtigt sein. Dies gilt insbesondere in Verbindung mit Alkohol.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Inzidenz und Schweregrad von Nebenwirkungen hängen gewöhnlich von der Dosierung, Art und Dauer der Anwendung von Methotrexat ab. Da schwere Nebenwirkungen bereits bei niedrigen Dosierungen und jederzeit während der Behandlung auftreten können, ist eine regelmäßige ärztliche Überwachung in kurzen Zeitabständen unverzichtbar.

Die meisten Nebenwirkungen sind bei frühzeitiger Erkennung reversibel.

Jedoch können einige der unten aufgeführten schweren Nebenwirkungen in sehr seltenen Fällen zum plötzlich Tod führen.

Bei Auftreten von Nebenwirkungen ist die Dosierung je nach Schweregrad und Intensität gegebenenfalls zu reduzieren und es sind geeignete Maßnahmen zu treffen (siehe Abschnitt 4.9, Absatz “Therapiemaßnahmen bei einer Überdosierung”).

Bei Wiederaufnahme der Methotrexat-Therapie sollte diese mit Vorsicht und nach sorgfältiger Überprüfung ihrer Notwendigkeit fortgesetzt und dabei verstärkt auf ein mögliches Wiederauftreten toxischer Wirkungen geachtet werden.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen in der folgenden Tabelle werden folgende Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt:

sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie

Gelegentlich:Panzytopenie, Agranulozytose, Beeinträchtigung der Hämatopoese

Selten:Megaloblastenanämie

Sehr selten:schwere Verläufe einer Myelosuppression, aplastische Anämie

Frühzeichen dieser lebensbedrohlichen Komplikationen können Fieber, Halsschmerzen, Mundschleimhautgeschwüre, grippeartige Beschwerden, starke Erschöpfung, Nasenbluten und Hautblutungen sein.

Die Anwendung von Methotrexat ist sofort zu unterbrechen, wenn die Anzahl der Blutkörperchen signifikant abnimmt.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:Stomatitis, Bauchschmerzen, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen (insbesondere in den ersten 24-48 Stunden nach Verabreichung von Methotrexat)

Häufig:Diarrhö

Gelegentlich:gastrointestinale Ulzera und Blutungen

Selten:Enteritis, Gingivitis, Meläna

Sehr selten:Hämatemesis

Falls eine Diarrhö oder Geschwüre im Mund- und Rachenbereich auftreten, kann wegen des Risikos einer gastrointestinalen Perforation oder hämorrhagischen Enteritis eine Therapieunterbrechung notwendig werden.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich:Entzündung und Geschwüre (Ulzera) im Bereich der Harnblase (möglicherweise mit Hämaturie) oder Vagina, Dysurie

Selten:Azotämie, Menstruationsstörungen, vorübergehende Oligospermie

Sehr selten:Libidoverlust, Impotenz, Beeinträchtigung von Ovogenese oder Spermatogenese

Weiterhin wurde das Auftreten einer Proteinurie beobachtet.

Da Methotrexat überwiegend über die Nieren ausgeschieden wird, sind bei einer Niereninsuffizienz anhaltend erhöhte Serumkonzentrationen zu erwarten. Dies führt möglicherweise zu schweren Nebenwirkungen wie z. B. einer weiteren Einschränkung der Nierenfunktion bis hin zu akutem Nierenversagen.

Während der Therapie mit MTX HEXAL FS kann es zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion mit Anstieg bestimmter Laborwerte kommen (Kreatinin, Harnstoff und Harnsäure im Serum).

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig:Anstieg von Leberenzymen (ALAT GPT, ASAT GOT, alkalischer Phosphatase und Bilirubin

Gelegentlich:Leberverfettung, chronische Leberfibrose und Leberzirrhose (in diesen Fällen häufig trotz normaler Leberenzymwerte bei regelmäßigen Kontrollen), Abnahme von Serumalbumin

Selten:Hepatotoxizität, akute Hepatitis

Sehr selten:Reaktivierung einer chronischen Hepatitis, akute Lebernekrose, akuter Leberzerfall, Leberversagen

Weiterhin wurde das Auftreten von Infektionen einschließlich Pneumonie sowie von opportunistischen Infektionen mit teilweise letalem Ausgang beobachtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig:Lungenkomplikationen auf der Grundlage einer interstitiellen Pneumonie oder Alveolitis, die unabhängig von der Methotrexat-Dosis und Behandlungsdauer tödlich verlaufen können (siehe Abschnitt 4.4). Mögliche typische Symptome sind allgemeines Krankheitsgefühl, trockener Reizhusten, Dyspnoe bis hin zur Ruhedyspnoe, Thoraxschmerzen und Fieber. Bei Verdacht auf diese Komplikationen ist die Behandlung mit MTX HEXAL FS umgehend abzubrechen.

Gelegentlich:Lungenfibrose

Selten:Pharyngitis, Atemstillstand

Sehr selten:Pneumocystis-carinii-Pneumonie, Atembeschwerden, Bronchialasthma und chronisch-obstruktive Lungenerkrankung

Weiterhin wurde das Auftreten von Infektionen einschließlich Pneumonie beobachtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:Exanthem (Hautausschlag), Erythem (Hautrötung), Pruritus (Juckreiz)

Gelegentlich:Urtikaria, Photosensibilität (Lichtüberempfindlichkeit der Haut), Hyperpigmentierung der Haut, Alopezie (Haarausfall); Zunahme von Rheumaknötchen, Zoster, schmerzhafte Erosionen psoriatischer Plaques; als schwere toxische Symptome: Vaskulitis oder ausgedehnte herpetiforme Hautausschläge (Gefäßentzündung), Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)

Selten:verstärkte Pigmentierung der Nägel, Akne, Petechien, Ekchymosen, Erythema multiforme

Sehr selten:Furunkulose, Teleangiektasie, akute Paronychie

Weiterhin wurde das Auftreten von Nokardiose, Histoplasmose und Kryptokokkenmykose sowie von disseminiertem Herpes simplex angegeben.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:Kopfschmerzen, Fatigue, Somnolenz

Gelegentlich:Schwindel, Verwirrtheit, Depression, Krampfanfälle

Selten:starke Sehstörungen, Stimmungsschwankungen

Sehr selten:Schmerzen, Myasthenie oder Parästhesie (Kribbeln) in den Extremitäten, Dysgeusie (metallischer Geschmack), Krampfanfälle, Meningismus, Paralysen, Emesis, akute septische Meningitis mit Meningismus

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich:Arthralgie, Myalgie, Osteoporose

Selten:Belastungsfraktur

Sonstige Nebenwirkungen

Gelegentlich:schwere allergische Reaktionen mit Entwicklung eines anaphylaktischen Schocks, Auftreten von Lymphomen, die sich in einigen Fällen nach Absetzen der Methotrexat-Therapie zurückbildeten. In einer neueren Studie wurde keine erhöhte Inzidenz von Lymphomen während der Behandlung mit Methotrexat festgestellt. Bei Auftreten von Lymphomen sollte zunächst die Methotrexat-Therapie abgesetzt und eine geeignete Therapie nur dann eingeleitet werden, wenn sich die Lymphome nicht zurückbilden.

Selten:Gingivitis, Hypotonie sowie Thromboembolien (einschließlich arterielle Thrombose, Zerebralthrombose, Thrombophlebitis, tiefe Venenthrombose, venöse retinale Thrombose und Lungenembolie)

Sehr selten:Konjunktivitis

Zusätzlich wurde Folgendes beobachtet:

Allergische Vaskulitis, Fieber; Immunsuppression (erhöhte Infektionsneigung), Sepsis, Wundheilungsstörung, Pleuraerguss, Perikarderguss, Perikardtamponade, Hypogammaglobulinämie

Nebenwirkungen bei intramuskulärer/subkutaner Anwendung von Methotrexat

Nach intramuskulärer Anwendung von Methotrexat können an der Injektionsstelle lokale Nebenwirkungen (Brennen) oder Schädigungen (sterile Abszessbildung, Fettgewebeabbau) auftreten.

Die subkutane Verabreichung von Methotrexat ist lokal gut verträglich. Bisher wurden nur leichte lokale Hautreaktionen beobachtet, deren Anzahl im Laufe der Behandlung zurückging.

FO 4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung

Die Erfahrungen nach der Markteinführung zeigen, dass eine Überdosierung von Methotrexat im Allgemeinen nach Einnahme, aber auch nach intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung auftrat.

In den Berichten über eine orale Überdosierung wurde die Wochendosis versehentlich täglich eingenommen (als Gesamtdosis oder in mehreren Teildosen). Die Symptome nach einer oralen Überdosierung betreffen in erster Linie das hämatopoetische System und den Gastrointestinaltrakt, z. B. traten Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Myelosuppression, Mukositis, Stomatitis, Mundgeschwüre, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzera und gastrointestinale Blutungen auf. In einigen Fällen waren keine Intoxikationszeichen erkennbar. Es liegen Berichte über Todesfälle infolge einer Überdosierung vor. In diesen Fällen wurden auch Sepsis, septischer Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie angegeben (siehe Abschnitt 4.8).

b) Therapiemaßnahmen bei einer Überdosierung

Als spezifisches Antidot zur Neutralisierung der toxischen Nebenwirkungen von Methotrexat steht Calciumfolinat zur Verfügung. Wenn die Leukozytenzahl unter einer niedrigen Dosierung von Methotrexat abnimmt, können z. B. 6-12 mg Calciumfolinat sobald wie möglich intravenös oder intramuskulär injiziert werden; anschließend wird die gleiche Dosis mehrmals in Abständen von 3 bis 6 Stunden (mindestens 4-mal) verabreicht. Bei einer massiven Überdosierung können eine Hydratation und eine Alkalisierung des Urins notwendig sein, um eine Ausfällung von Methotrexat und/oder seiner Metaboliten in den Nierentubuli zu verhindern. Weder eine Standardhämodialyse noch eine Peritonealdialyse verbessern die Elimination von Methotrexat.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Immunsuppressiva; Folsäure-Analoga

ATC-Code: L04AX03; L01BA01

Methotrexat gehört als Folsäure-Analogon in die Reihe der Antimetaboliten. Es hemmt kompetitiv das Enzym Dihydrofolatreduktaseund hemmt die DNA- und RNA-Synthese.

Es ist bisher nicht geklärt, ob die Wirksamkeit von Methotrexat bei chronischer Polyarthritis auf einem antiphlogistischen oder immunsuppressiven Effekt beruht.

Bei Psoriasis ist die Bildungsrate der Hautepithelzellen im Vergleich zu normaler Haut stark gesteigert. Diese unterschiedliche Proliferationsrate ist die Grundlage für die Anwendung von Methotrexat zur Kontrolle des Krankheitsprozesses bei Psoriasis.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Methotrexat aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei Verabreichung niedriger Dosen (Dosierungen zwischen 7,5 mg/m²und 80 mg/m²Körperoberfläche) beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit etwa 70 %, weist jedoch beträchtliche interindividuelle und intraindividuelle Abweichungen auf (25-100 %). Die maximalen Serumkonzentrationen werden nach 1-2 Stunden erreicht.

Nach subkutaner, intravenöser und intramuskulärer Injektion ist die Bioverfügbarkeit vergleichbar.

Die Plasmaproteinbindung von Methotrexat beträgt etwa 50 %. Bei der Verteilung reichert sich die Substanz vor allem in Leber, Nieren und Milz in Form von Polyglutamaten an, die teilweise wochen- bis monatelang retiniert werden. Niedrig dosiertes Methotrexat tritt nur in minimalen Mengen in den Liquor über, in hoher Dosierung (300 mg/kg Körpergewicht) wurden im Liquor Konzentrationen zwischen 4 und 7 μg/ml gemessen. Methotrexat ist bei Ratten und Affen plazentagängig.

Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt 6 - 7 Stunden, wobei erhebliche Abweichungen möglich sind (3 - 17 Stunden).

Bei Patienten mit einem dritten Kompartiment (Pleuraerguss, Aszites) kann die Halbwertszeit bis um das 4-fache verlängert sein.

Etwa 10 % der verabreichten Methotrexat-Dosis werden intrahepatisch metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist 7-Hydroxy-Methotrexat.

Methotrexat wird überwiegend unverändert über die Nieren durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion in den proximalen Tubuli ausgeschieden.

Etwa 5-20 % Methotrexat und 1-5 % 7-Hydroxy-Methotrexat werden über die Galle eliminiert. Es besteht ein ausgeprägter enterohepatischer Kreislauf.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist eine verzögerte Elimination zu erwarten, die zu schweren Nebenwirkungen führen kann. Es wurde eine gute Korrelation zwischen der Clearance von Methotrexat und der endogenen Kreatininclearance festgestellt. Bei eingeschränkter Leberfunktion ist bisher keine Beeinträchtigung der Ausscheidung bekannt.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

Studien zur chronischen Toxizität bei Mäusen, Ratten und Hunden zeigten toxische Effekte in Form von gastrointestinalen Läsionen, Myelosuppression und Hepatotoxizität.

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial

Langzeitstudien mit Ratten, Mäusen und Hamstern ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial von Methotrexat. Methotrexat induziert in vitro und in vivo Gen- und Chromosomenmutationen. Beim Menschen besteht Verdacht auf eine mutagene Wirkung.

Reproduktionstoxikologie

Bei vier Tierspezies (Ratte, Maus, Kaninchen, Katze) wurden teratogene Wirkungen festgestellt. Bei Rhesusaffen traten keine vergleichbaren Fehlbildungen wie beim Menschen auf.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Natriumhydroxid zur pH-Einstellung

Wasser für Injektionszwecke

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate

Nach dem Öffnen sofort verwenden.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht über 30 °C lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

0,33 ml, 1 ml, 1,33 ml, 2 ml, 2,67 ml oder 3,33 ml Injektionslösung in einer transparenten Fertigspritze (Typ I Glas) mit und ohne Graduierung (nur bei den 0,33 ml Fertigspritzen ohne Graduierung) mit Gummistopfen (Bromobutyl) und mit Injektionsnadel oder ohne Injektionsnadel bzw. mit Injektionsnadel und Alkoholtupfer zur Hautreinigung.

Packungsgrößen: 1, 4, 5, 10, 20, 30 Fertigspritzen mit 0,33 ml, 1 ml, 1,33 ml, 2 ml, 2,67 ml oder 3,33 ml Injektionslösung.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Tel.: (08024) 908-0

Fax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

F5 8. Zulassungsnummer

68121.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

29.02.2008

F10 10. Stand der Information

03/2008

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig