Mtx-Orion 2,5 Mg Tabletten

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. Bezeichnung des Arzneimittels

MTX-ORION 2,5 mg Tabletten Wirkstoff: Methotrexat

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Tablette enthält 2,5 mg Methotrexat.

Sonstiger Bestandteil: 39,9 mg Lactose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette.

Gelbe, runde, konvexe, nicht-überzogene Tablette mit der Prägung M 2.5 auf einer Seite und 6 mm Durchmesser.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Aktive rheumatoide Arthritis bei erwachsenen Patienten.

- Schwere Formen der Psoriasis vulgaris, insbesondere der Plaque-Psoriasis, die mit konventioneller Therapie, wie Phototherapie, PUVA und Retinoiden nicht ausreichend behandelbar sind, sowie schwere Psoriasis-Arthritis.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dieses Arzneimittel sollte einmal wöchentlich eingenommen werden. Die verschreibende Person sollte den Tag der Einnahme auf dem Rezept festhalten.

Für Dosierungen, die mit dieser Stärke nicht realisierbar/praktikabel sind, ist dieses Arzneimittel in einer weiteren Stärke verfügbar.

Rheumatoide Arthritis

Die übliche Dosierung beträgt 7,5 - 15 mg einmal wöchentlich. Die vorgesehene wöchentliche Dosis kann auch in drei Teildosen über 36 Stunden gegeben werden. Das Schema kann zur Erzielung eines optimalen Ansprechens graduell angepasst werden, es sollte jedoch eine wöchentliche Gesamtdosis von 20 mg nicht überschritten werden. Danach sollte die Dosis auf die niedrigste mögliche wirksame Dosis gesenkt werden, was in den meisten Fällen innerhalb von 6 Wochen erreicht wird.

Psoriasis

Vor Behandlungsbeginn empfiehlt es sich, dem Patienten eine Testdosis von

2.5 - 5,0 mg zu verabreichen, um unerwartete toxische Wirkungen auszuschließen. Sind eine Woche danach die entsprechenden Laborwerte normal, kann die Behandlung eingeleitet werden. Die übliche Dosierung beträgt

7.5 - 15 mg einmal wöchentlich. Die vorgesehene wöchentliche Dosis kann auch über 24 Stunden auf drei Teildosen verteilt eingenommen werden. Wenn erforderlich, kann die wöchentliche Gesamtdosis auf maximal 25 mg erhöht werden. Danach sollte die Dosis entsprechend dem therapeutischen Ansprechen auf die niedrigste wirksame Dosis gesenkt werden, was in den meisten Fällen innerhalb von 4 - 8 Wochen erreicht wird.

Der Patient ist über die damit verbundenen Risiken vollständig zu informieren, und der Arzt sollte dem Auftreten von Lebertoxizität besondere Aufmerksamkeit schenken und deshalb Leberfunktionstests vor Beginn der Methotrexatbehandlung durchführen und diese während der Behandlung alle 2 bis 4 Monate wiederholen. Ziel der Therapie ist die Senkung der Dosis auf das niedrigste mögliche Niveau mit der längsten möglichen Ruheperiode. Die Anwendung von Methotrexat kann die Rückkehr zur konventionellen lokalen Therapie ermöglichen, was sehr zu empfehlen ist.

Anwendung bei älteren Menschen

Methotrexat ist bei älteren Menschen mit äußerster Vorsicht zu verwenden. Im Hinblick auf die im fortgeschrittenen Alter verminderte Leber- und Nierenfunktion und die niedrigeren Folsäurereserven sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Patienten mit Leberschädigung

Methotrexat sollte, wenn überhaupt, mit großer Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit akuten oder früheren Lebererkrankungen, insbesondere wenn sie durch Alkohol verursacht wurden.

4.3 Gegenanzeigen

• Schwere Leberfunktionsstörungen

• Schwere Nierenfunktionsstörungen

• Bereits bestehende Blut-Dyskrasien, wie Knochenmarkshypoplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie, oder erhebliche Anämie.

• Alkoholismus

• Schwere akute oder chronische Infektionen und Immunschwächesyndrom

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe auch Abschnitt 4.6).

• Überempfindlichkeit gegen Methotrexat oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Während einer Behandlung mit Methotrexat, darf keine Impfung mit Lebendimpfstoff durchgeführt werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Methotrexat darf nur durch Ärzte mit Erfahrung in der Antimetaboliten-Chemotherapie angewendet werden.

Die begleitende Gabe von hepatotoxischen oder hämatotoxischen DMARDs (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs, z. B. von Leflunomid) ist nicht zu empfehlen.

Aufgrund der Möglichkeit tödlicher oder schwerer toxischer Reaktionen sollte der Patient vom Arzt über die mit der Therapie verbundenen Risiken vollständig informiert und engmaschig überwacht werden.

Akute und chronische interstitielle Pneumonien, häufig in Verbindung mit

Blut-Eosiniphilie, können auftreten, und es wurde über Todesfälle berichtet. Typische Symptome, auf die Patienten bei jeder Nachuntersuchungsvisite überwacht werden müssen, sind unter anderem Dyspnoe, Husten (vor allem trockener, nicht produktiver Husten) und Fieber. Die Patienten sollten über dieses Pneumonierisiko informiert und angewiesen werden, umgehend ihren Arzt zu kontaktieren, wenn hartnäckiger Husten oder hartnäckige Dyspnoe auftreten. Bei Patienten mit pulmonalen Symptomen ist Methotrexat abzusetzen und eine sorgfältige Untersuchung zum Ausschluss von Infektionen durchzuführen. Wird eine durch Methotrexat verursachte Lungenentzündung vermutet, sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden eingeleitet und die Therapie mit Methotrexat nicht wieder aufgenommen werden.

Über Todesfälle im Zusammenhang mit der Anwendung von Methotrexat wurde in der Psoriasistherapie berichtet.

Bei der Psoriasistherapie sollte Methotrexat auf die Behandlung schwerer hartnäckiger, behindernder Psoriasis beschränkt werden, die auf andere Therapieformen nicht ausreichend anspricht, allerdings auch nur dann, wenn die Diagnose durch Biopsie und/oder dermatologische Konsultation gesichert wurde.

Die Patienten müssen klar darüber informiert werden, dass bei der Behandlung der Psoriasis und der rheumatoiden Arthritis die Anwendung in den meisten Fällen einmal wöchentlich erfolgt. Patienten sollten sich darüber im Klaren sein, dass die Einhaltung der einmal wöchentlichen Einnahme sehr wichtig ist und eine fälschlicherweise tägliche Anwendung zu schweren toxischen Reaktionen führen kann. Die verschreibende Person sollte den Tag der Einnahme auf dem Rezept festhalten.

Vor, während und nach der Behandlung muss das komplette Blutbild sorgfältig überwacht werden. Kommt es zu einem klinisch erheblichen Abfall der Leukozyten- und Thrombozytenzahlen, muss Methotrexat sofort abgesetzt werden. Die Patienten sollen angewiesen werden, alle Symptome und Zeichen zu melden, die auf eine Infektion hinweisen.

Methotrexat kann hepatotoxisch wirken, insbesondere in höheren Dosen oder bei Langzeittherapie. Es wurde über Leberatrophie, Nekrose, Zirrhose, fettige Veränderungen und periportale Fibrose berichtet. Da die Veränderungen ohne vorhergehende Zeichen gastrointestinaler oder hämatologischer Toxizität auftreten können, ist es unbedingt erforderlich, die Leberfunktion vor der Behandlung zu bestimmen und während der Behandlung regelmäßig zu überwachen.

Leberfunktionstests: besondere Aufmerksamkeit sollte Anzeichen von Lebertoxizität gewidmet werden. Die Behandlung sollte nicht eingeleitet oder sollte unterbrochen werden, wenn Abnormitäten in den Leberfunktionstests oder der Leberbiopsie auftreten oder sich während der Therapie entwickeln. Solche Abnormitäten sollten sich binnen zwei Wochen normalisieren. Danach darf die Behandlung nach Ermessen des Arztes fortgeführt werden.

Kontrolle der leberbezogenen Enzyme im Serum: vorübergehender Anstieg der Transaminasen auf das 2- bis 3fache der Norm wird mit einer Häufigkeit von

13-20 % der Patienten berichtet. Im Falle eines beständigen Anstiegs der leberbezogenen Enzyme, sollte eine Dosisreduktion oder die Unterbrechung der Therapie in Erwägung gezogen werden.

Wegen seiner potentiell toxischen Wirkung auf die Leber sollten während der Behandlung mit Methotrexat keine zusätzlichen lebertoxischen Arzneimittel eingenommen werden, außer wenn es offenkundig notwendig ist. Der Konsum von Alkohol sollte vermieden oder stark reduziert werden (siehe Abschnitt 4.5). Eine engmaschigere Überwachung der Leberenzyme sollte bei Patienten durchgeführt werden, die begleitend andere lebertoxische Arzneimittel (z. B. Leflunomid) einnehmen.

Das gleiche sollte bei der gleichzeitigen Verabreichung von bluttoxischen Arzneimitteln (z. B. Leflunomid) berücksichtigt werden.

In rheumatologischen Indikationen gibt es keine Evidenz für den Einsatz einer Leberbiopsie zur Überwachung der Lebertoxizität. Im Falle der Langzeitbehandlung von schweren Formen der Psoriasis mit Methotrexat sollten Leberbiopsien wegen des lebertoxischen Potentials durchgeführt werden.

Es ist sinnvoll zwischen Patienten mit normalen und mit erhöhtem Lebertoxizitätsrisiko zu unterscheiden.

a) Patienten ohne Risikofaktoren

Eine Leberbiopsie vor dem Erreichen einer Kumulativdosis von 1,0 - 1,5 g ist nach gegenwärtigem medizinischem Wissensstand nicht erforderlich.

b) Patienten mit Risikofaktoren Zu diesen gehören primär:

— Anamnestischer Alkoholabusus

— Persistierende Erhöhung der Leberenzyme

— Anamnestische Lebererkrankung einschließlich chronischer Hepatitis B oder C

— Familienanamnese einer erblichen Lebererkrankung und sekundär (mit wahrscheinlich geringerer Relevanz):

— Diabetes mellitus

— Adipositas

— Anamnestische Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien.

Für diese Patienten wird eine Leberbiopsie bei bzw. kurz nach der Initiierung einer Therapie mit Methotrexat empfohlen. Da ein kleiner Prozentsatz der Patienten aus verschiedenen Gründen die Therapie nach 2 - 4 Monaten abbricht, kann die erste Biopsie bis zu einem Zeitpunkt nach dieser Initialphase aufgeschoben werden. Sie sollte dann erfolgen, wenn eine längerfristige Therapie angenommen werden kann.

Wiederholte Leberbiopsien nach Erreichen einer Kumulativdosis von jeweils 1,0 - 1,5 g werden empfohlen.

In den folgenden Fällen kann von einer Leberbiopsie abgesehen werden:

— Ältere Patienten

— Patienten mit einer akuten Erkrankung

— Patienten mit Kontraindikation für eine Leberbiopsie (z. B. kardiale Instabilität, Veränderung der Blutgerinnungsparameter)

— Patienten mit geringer Lebenserwartung.

Häufigere Kontrolluntersuchungen können erforderlich werden

— während der Initialphase der Behandlung

— bei Dosiserhöhung

— während Episoden eines größeren Risikos für erhöhte Methotrexat-Blutspiegel (z. B. Dehydratation, eingeschränkte Nierenfunktion, zusätzliche oder erhöhte Dosis gleichzeitig verabreichter Arzneimittel, wie z. B. nichtsteroidale Antiphlogistika).

Methotrexat hat sich als teratogen erwiesen; es verursachte fetalen Tod und/oder angeborene Anomalien. Es ist daher für Frauen im gebärfähigen Alter nicht zu empfehlen, sofern nicht entsprechende medizinische Hinweise vorliegen, dass der zu erwartende Nutzen die in Betracht gezogenen Risiken überwiegt. Schwangere PsoriasisPatientinnen dürfen kein Methotrexat erhalten (siehe Abschnitt 4.6).

Die Nierenfunktion sollte vor, während und nach der Behandlung engmaschig überwacht werden. Vorsicht ist geboten, wenn eine erhebliche renale Funktionsbeeinträchtigung festgestellt wird. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist die Methotrexatdosis zu reduzieren. Hohe Dosen können eine Präzipitation von Methotrexat oder seiner Metaboliten in den Nierentubuli verursachen. Als vorbeugende Maßnahme wird ein hoher Flüssigkeitsdurchsatz und eine Alkalisierung des Urins auf einen pH-Wert

von 6,5 - 7,0 durch orale oder intravenöse Verabreichung von Natriumbicarbonat (5 x 625 mg Tabletten alle 3 Stunden) oder Acetazolamid (500 mg oral viermal täglich) empfohlen. Methotrexat wird primär durch die Nieren ausgeschieden. Seine Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion kann zu einer Akkumulation toxischer Mengen und sogar zu einer zusätzlichen Nierenschädigung führen.

Diarrhoe und ulzerierende Stomatitis sind häufige toxische Effekte und erfordern eine Unterbrechung der Therapie, da es sonst zu hämorrhagischer Enteritis und Tod durch intestinale Perforation kommen kann.

Während der Verabreichungsperiode beeinträchtigt Methotrexat die Gametogenese und kann zu einer Fertilitätsminderung führen, die nach Absetzen der Therapie reversibel sein dürfte.

Methotrexat hat eine gewisse immunsuppressive Wirkung und kann die immunologische Reaktion auf gleichzeitige Impfungen vermindern. Eine Impfung mit Lebendvakzinen sollte während der Therapie vermieden werden.

Die immunsuppressive Wirkung von Methotrexat sollte bedacht werden, wenn Immunreaktionen der Patienten wichtig oder lebenswichtig sind. Besondere Vorsicht ist in Fällen inaktiver chronischer Infektionen (z. B. Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B und C) erforderlich, da die Gefahr einer Aktivierung besteht.

Vor Einleitung einer Methotrexattherapie wird eine Röntgenaufnahme des Thorax empfohlen.

Pleurale Effusionen und Ascites sollten vor Einleitung einer Methotrexattherapie drainiert werden.

Schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Todesfälle wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat (meist in hohen Dosen) mit einigen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) berichtet.

Bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis kann die Behandlung mit Acetylsalicylsäure und nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) sowie mit niedrig dosierten Steroiden fortgesetzt werden. Es ist allerdings zu bedenken, dass die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat und NSAR ein höheres Toxizitätsrisiko beinhalten kann. Die Steroiddosis kann bei Patienten, die auf die Methotrexatbehandlung therapeutisch ansprechen, stufenweise reduziert werden.

Wechselwirkungen zwischen Methotrexat und anderen Antirheumatika wie Gold, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin oder zytotoxischen Wirkstoffen wurden nicht umfassend untersucht; die gleichzeitige Verabreichung kann daher mit einer erhöhten Häufigkeit von Nebenwirkungen verbunden sein.

Es wurde berichtet, dass die begleitende Verabreichung von Folsäureantagonisten, wie Trimethoprim/Sulphamethoxazol, in seltenen Fällen eine akute megaloblastische Panzytopenie verursacht hat.

Bei Auftreten einer akuten Methotrexat-Toxizität benötigen die Patienten unter Umständen Folinsäure.

Vorsichtsmaßnahmen

Vor der Einleitung oder der Wiederaufnahme einer Methotrexattherapie nach einer Pause sollte eine Evaluierung der Nieren-, Leber- und Knochenmarksfunktion anhand der Anamnese, einer körperlichen Untersuchung und aufgrund von Labortests erfolgen.

Die systemische Toxizität von Methotrexat kann auch bei Patienten mit renaler Dysfunktion, Aszites oder anderen Effusionen aufgrund der verlängerten Serum-Halbwertszeit verstärkt werden.

Bei Patienten, die niedrig dosiertes Methotrexat erhalten, können maligne Lymphome auftreten. In diesem Fall muss die Therapie abgesetzt werden. Zeigen die Lymphome keine Zeichen einer spontanen Regression, muss eine zytotoxische Therapie eingeleitet werden.

Es wurde berichtet, dass Methotrexat beim Menschen während und für einen kurzen Zeitraum nach der Therapie Fertilitätsstörungen, Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhoe verursacht. Darüber hinaus wirkt Methotrexat beim Menschen embryotoxisch, führt zu Abortus und fetalen Defekten. Deshalb sollen die potenziellen Risiken für die Fortpflanzung mit Patientinnen im gebärfähigen Alter besprochen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Patienten in Behandlung müssen in geeigneter Weise angeleitet und überwacht werden, damit Zeichen und Symptome möglicher toxischer Wirkungen oder Nebenwirkungen mit minimalem Zeitverlust erkannt und evaluiert werden können. Wegen seiner häufigen suppressiven Wirkung auf die Hämatopoese sind hämatologische Untersuchungen sowohl vor der Behandlung als auch periodisch im weiteren Verlauf für eine sichere Anwendung von Methotrexat in der Chemotherapie unerlässlich. Diese Suppression kann auch bei Patienten mit anscheinend sicherer Dosierung ohne Vorwarnung auftreten - und jedes massive Absinken der Blutzellwerte erfordert ein sofortiges Absetzen des Arzneimittels und eine geeignete Therapie.

Im Allgemeinen werden folgende Laboruntersuchungen als Teil der unerlässlichen klinischen Evaluierung und der entsprechenden Überwachung von Patienten empfohlen, die Methotrexat erhalten sollen oder bereits erhalten: komplettes Blutbild, Hämatokrit, Harnanalyse, Nierenfunktionstests, Leberfunktionstests und Röntgenaufnahme des Thorax.

Zweck dieser Untersuchungen ist es, jede bestehende Störung der Organfunktionen und jede Systemschädigung zu erfassen. Die Tests sollten vor der Therapie, in geeigneten Abständen während der Therapie und nach Ende der Therapie durchgeführt werden.

Da Methotrexat nach der Resorption teilweise an Serumalbumin gebunden wird, kann seine Toxizität dadurch erhöht werden, dass es durch bestimmte Wirkstoffe, wie Salicylate, Sulfonamide, Phenytoin und einige antibakterielle Wirkstoffe wie Tetrazykline, Chloramphenicol und Para-Aminobenzoesäure verdrängt wird. Diese Wirkstoffe, insbesondere Salicylate und Sulfonamide, seien sie antibakteriell, hypoglykämisch oder diuretisch, sollten nicht begleitend verabreicht werden, solange die Bedeutung dieser Befunde nicht geklärt ist.

Vitaminpräparate, die Folsäure oder ihre Derivate enthalten, können das Ansprechen auf Methotrexat verändern.

Bei Vorliegen von Infektionen, peptischen Ulcera, Colitis ulcerosa, Schwächezuständen und bei extremer Jugend oder extremem Alter sollte Methotrexat nur mit äußerster Vorsicht gegeben werden. Kommt es während der Therapie zu einer ausgeprägten Leukopenie, können bakterielle Infektionen auftreten und bedrohlich werden. In diesem Falle ist im Allgemeinen ein Absetzen des Arzneimittels und eine geeignete antibiotische Therapie indiziert. Bei schwerer Knochenmarksdepression kann eine Blut- bzw. Thrombozytentransfusion notwendig sein.

Die Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, mit Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nach Resorption bindet Methotrexat teilweise an Serumalbumin. Bestimmte Arzneimittel (z. B. Salicylate, Sulfonamide und Phenytoin) vermindern diese Bindung. In solchen Fällen kann die Toxizität von Methotrexat bei gleichzeitiger Verabreichung zunehmen. Da Probenecid und schwache organische Säuren, wie ”Schleifendiuretika”, sowie Pyrazole die tubuläre Sekretion vermindern können, ist große Vorsicht geboten, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit Methotrexat angewendet werden.

Penicilline können die renale Clearance von Methotrexat vermindern, und es wurde bei Kombination mit Hoch-und Niedrigdosen von Methotrexat hämatologische und gastrointestinale Toxizität beobachtet.

Orale Antibiotika, wie Tetrazykline, Chloramphenicol und nicht resorbierbare Breitbandantibiotika können die intestinale Resorption von Methotrexat vermindern oder den enterohepatischen Kreislauf stören, indem sie die Darmflora hemmen und den bakteriellen Stoffwechsel von Methotrexat unterdrücken.

Die gleichzeitige Gabe mit anderen, potenziell nephro- oder hepatotoxischen Substanzen (z. B. Sulphasalazin, Leflunomid und Alkohol) mit Methotrexat sollte vermieden werden. Besondere Vorsicht ist bei der Überwachung von Patienten geboten, die eine Methotrexattherapie in Kombination mit Azathioprin oder Retinoiden erhalten.

Methotrexat kann in Kombination mit Leflunomid das Risiko einer Panzytopenie erhöhen.

Eine Erhöhung der Nephrotoxizität kann auftreten, wenn hochdosiertes Methotrexat in Kombination mit einem potenziell nephrotoxischen Chemotherapeutikum (z. B. Cisplatin) verabreicht wird.

NSAR sollten nicht vor oder gemeinsam mit hochdosiertem Methotrexat verabreicht werden. Es wurde berichtet, dass eine leichzeitige Verabreichung bestimmter NSAR mit hochdosiertem Methotrexat die SerumMethotrexatkonzentration erhöhen und über einen verlängerten Zeitraum erhalten sowie die gastrointestinale und hämatologische Toxizität verstärken kann. Bei Anwendung niedriger Dosen von Methotrexat zeigte sich, dass dieses Arzneimittel bei Tieren die tubuläre Sekretion von Methotrexat vermindert und möglicherweise seine Toxizität erhöht. Zusätzlich zu Methotrexat erhielten Patienten mit rheumatoider Arthritis jedoch im allgemeinen NSAR, ohne dass Probleme auftraten. Es ist allerdings zu beachten, dass die in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis verwendeten Methotrexatdosen (7,5 - 15 mg/Woche) geringfügig niedriger sind als die in der Psoriasistherapie verwendeten, und dass höhere Dosen zu unerwarteter Toxizität führen können.

Vitaminpräparate, die Folsäure oder ihre Derivate enthalten, können die Reaktion auf Methotrexat verändern.

Es wurde berichtet, dass Trimethoprim/Sulfamethoxazol bei Patienten unter Methotrexatbehandlung in seltenen Fällen die Knochenmarkssuppression verstärkt, wahrscheinlich aufgrund der verstärkten Anti-Folat-Wirkung.

Über Knochenmarkssuppression und verminderte Folatkonzentrationen wurde bei gemeinsamer Verabreichung von Triamteren und Methotrexat berichtet.

Es gibt Hinweise, dass die gemeinsame Verabreichung von Methotrexat und Omeprazol die Elimination von Methotrexat über die Nieren verzögert. Die gemeinsame Verabreichung mit Protonenpumpen-Inhibitoren, wie Omeprazol oder Pantoprazol, kann zu Interaktionen führen.

Methotrexat kann die Clearance von Theophyllin vermindern; bei gleichzeitiger Anwendung mit Methotrexat sollten die Theophyllinspiegel überwacht werden.

Methotrexat erhöht die Plasmaspiegel von Mercaptopurin. Bei Kombination von Methotrexat und Mercaptopurin kann daher eine Dosisanpassung notwendig sein.

Vakzination mit Lebendvakzinen kann bei Patienten, die Chemotherapeutika erhalten, zu schweren und tödlichen Infektionen führen. Die gleichzeitige Verwendung mit einer Lebendvakzine ist daher nicht zu empfehlen.

Exazerbationsrisiko von Konvulsionen durch Verminderung der gastrointestinalen Resorption von Phenytoin durch das zytotoxische Arzneimittel oder Risiko einer Toxizitätserhöhung oder eines Wirkungsverlusts des zytotoxischen Arzneimittels aufgrund eines durch Phenytoin verstärkten Leberstoffwechsels.

Ciclosporin kann die Wirksamkeit und Toxizität von Methotrexat erhöhen. Bei Verwendung dieser Kombination besteht das Risiko einer exzessiven Immunsuppression mit einem Lymphoproliferationsrisiko.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Methotrexat ist während der gesamten Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da Beweise für ein teratogenes Risiko beim Menschen (craniofaciale, kardiovaskuläre und Extremitätenmißbildungen) sowie bei verschiedenen Tierspezies (siehe Abschnitt 5.3) vorliegen.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss das Vorliegen einer Schwangerschaft durch geeignete Maßnahmen (z. B. Schwangerschaftstest vor Einleitung der Therapie) mit Sicherheit ausgeschlossen werden.

Frauen dürfen während und zumindest innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung mit Methotrexat nicht schwanger werden und müssen deshalb eine wirksame Form der Empfängnisverhütung verwenden.

Wenn in dieser Periode trotzdem eine Schwangerschaft auftritt, ist eine medizinische Beratung hinsichtlich des Risikos schädlicher Wirkungen für das Kind in Zusammenhang mit der Behandlung erforderlich.

Da Methotrexat genotoxisch wirken kann, wird Frauen, die schwanger werden wollen, empfohlen, ein Zentrum für genetische Beratung nach Möglichkeit bereits vor der Therapie zu konsultieren.

Stillzeit

Da Methotrexat in die Milch übertritt und zu toxischen Wirkungen im Säugling führen kann, ist die Behandlung während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Daher ist auch das Stillen vor der Behandlung einzustellen.

Fertilität

Männliche Fertilität

Methotrexat kann genotoxisch sein. Männern, die mit Methotrexat behandelt werden, ist daher zu empfehlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Da die Behandlung mit Methotrexat zu schweren und möglicherweise irreversiblen Störungen der Spermatogenese führen kann, sollten sich Männer vor Therapiebeginn hinsichtlich der Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten lassen.

Sowohl Männer als auch Frauen, die Methotrexat erhalten, sollten über die potenziellen Risiken unerwünschter Wirkungen auf die Fortpflanzung informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten über die möglichen Gefahren für den Fetus umfangreich für den Fall informiert werden, dass sie während der Methotrexatbehandlung schwanger werden.

Bei Patienten/Patientinnen in Methotrexattherapie wurde über fehlerhafte Oogenese und Spermatogenese, transiente Oligospermie, Menstruationsstörungen und Unfruchtbarkeit berichtet.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zentralnervale Symptome, wie Müdigkeit und Benommenheit, können während der Behandlung mit Methotrexat auftreten, welche einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben können.

4.8 Nebenwirkungen

Generell hängt die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen von der Höhe der Dosierung, der Häufigkeit der Dosierung und der Art der Verabreichung sowie der Expositionsdauer ab.

Wenn Nebenwirkungen auftreten, sollte die Dosis reduziert oder die Therapie unterbrochen und die erforderlichen korrigierenden therapeutischen Maßnahmen ergriffen werden, wie etwa die Verabreichung von Calciumfolinat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die häufigsten Nebenwirkungen von Methotrexat sind Knochenmarkssuppression und Schleimhautschäden, die sich als ulzerierende Stomatitis, Leukopenie, Nausea oder andere gastrointestinale Störungen manifestieren. Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen reversibel und in etwa zwei Wochen wieder behoben, wenn die Einzeldosis Methotrexat reduziert, das Dosisintervall verlängert und/oder Calciumfolinat verabreicht wird. Andere häufig auftretende Nebenwirkungen sind z. B. Unwohlsein, abnorme Müdigkeit, Frösteln und Fieber, Benommenheit und verminderte Infektionsimmunität.

Methotrexat verursacht Nebenwirkungen am häufigsten bei hohen Dosen und häufig wiederholten Verabreichungen, z. B. bei der Behandlung von Krebserkrankungen. Die bei Anwendung von Methotrexat berichteten Nebenwirkungen sind nachfolgend, nach Organsystemen geordnet, angeführt.

Bei den Häufigkeiten von Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen	Opportunistische Infektionen	Herpes zoster Sepsis
Gutartige, bösartige und unspezifischeNeu bildungen (einschl. Zysten und Polypen)		Lymphom¹
Erkrankungen des Blutes und des Lymph-systems	Leukopenie	Knochenmarks depression Thrombozyto-penie Anämie		Hypogammaglobu- linämie
Erkrankungen des		Reaktion vom

Immun-systems		Anaphylaxietyp
Endokrine Erkrankungen			Diabetes mellitus
Psychiatrische Erkrankungen			Depression Konfusion
Erkrankungen des Nerven-systems	Kopfschmerzen Benommenheit Müdigkeit		Hemiparese	Irritation Dysarthrie Aphasie Lethargie
Augener krankungen				Konjunktivitis Verschwommenes Sehen
Herzer krankungen				Perikarderguss Perikarditis
Gefäßer krankungen		Nasenbluten	Hypotonie Thromboembo-lie	Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brust-raums und Mediastinums		Pneumonie Interstitielle Pneumonie (kann tödlich sein) Interstitielle Fibrose	Dyspnoe Pharyngitis²	Pneumocystis carinii -Pneumonie Chronisch interstitielle obstruktive Lungenkrankheit Pleuritis Trockener Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts³	Stomatitis Anorexie Nausea Erbrechen Diarrhoe		Gingivitis Gastrointestina-le Ulcera und Hämorrhagien Enteritis	Hämatemesis
Leber- und Gallenerkrankungen	Erhöhte Trans-aminasen-werte		Hepatotoxizität Periportale Fibrose Leberzirrhose Akute Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Erythematöser Ausschlag Alopezie	Pruritus Stevens-Johnson Syndrom Toxische epidermale Nekrolyse	Photohypersen- sitivität Akne Depigmen-tierung Urtikaria Erythema multiforme Schmerzhafte Schäden an den Psoriasis-läsionen Hautulcera	Telangiektasien Furunkulose Ekchymosen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen			Osteoporose Arthralgie Myalgie Vergrößerte Rheumaknoten
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Niereninsuffizienz Nephropathie		Dysurie Azotämie Zystitis Hämaturie
Erkrankungen der Ge-schlechtsorga-ne und der Brustdrüse		Vaginalulcera	Verminderte Libido Impotenz Menstruationsstörungen	Bildung fehlerhafter Oozyten oder Spermien Transiente Oligospermie,

Unfruchtbarkeit

Vaginalblutungen

Gynäkomastie

¹ Kann reversibel sein (siehe Abschnitt 4.4).

² Siehe Abschnitt 4.4.

³ Schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkungen erfordern oft eine Dosisreduktion. Ulzerierende Stomatitis und Diarrhoe erfordern wegen des Risikos einer ulzerierenden Enteritis und tödlicher Darmperforation eine Unterbrechung der Methotrexattherapie.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden ebenfalls berichtet, ihre Häufigkeit ist jedoch nicht bekannt: Panzytopenie, Sepsis mit Todesfolge, Fehlgeburt, fetale Schädigung, erhöhtes Risiko toxischer Reaktionen (Weichteilnekrose, Osteonekrose) bei der Strahlentherapie, Eosinophilie, Alveolitis.

Die Psoriasisläsionen können sich bei gleichzeitiger Exposition gegenüber Methotrexat und ultravioletter Strahlung verschlimmern.

4.9 Überdosierung

Bei versehentlicher täglicher oraler Einnahme der Wochendosis an Methotrexat wurden Fälle einer Überdosierung, manchmal mit tödlichem Ausgang, berichtet. In diesen Fällen wurden häufig Symptome wie hämatologische und gastrointestinale Reaktionen berichtet.

Die Toxizität von Methotrexat betrifft hauptsächlich die hämatopoetischen Organe. Calciumfolinat neutralisiert wirksam die akuten hämatopoetischen toxischen Wirkungen von Methotrexat. Die parenterale Therapie mit Calciumfolinat sollte innerhalb einer Stunde nach der Verabreichung von Methotrexat begonnen werden. Die Calciumfolinatdosis sollte zumindest ebenso hoch sein wie die dem Patienten verabreichte Methotrexatdosis.

Massive Überdosierung erfordert Hydratation und Alkalisierung des Urins, um zu verhindern, dass Methotrexat und/oder seine Metaboliten in den Nierentubuli präzipitieren. Hämodialyse oder Peritonealdialyse zeigten keinen Einfluss auf die Elimination von Methotrexat. Stattdessen wurde eine wirksame Clearance von Methotrexat durch intermittierende Hämodialyse unter Verwendung eines sogenannten High-Flux-Dialysators erreicht.

Für die Bestimmung der richtigen Calciumfolinat-Dosis und der Therapiedauer ist die Überwachung der SerumMethotrexatspiegel wesentlich.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Immunsuppressiva ATC-Code: L04AX03.

Methotrexat (4-Amino-10-Methylfolsäure) ist ein Folsäureantagonist, der die Reduktion der Folsäure und die Vermehrung von Gewebszellen hemmt. Methotrexat tritt in die Zelle durch einen aktiven Transportmechanismus für reduzierte Folate ein. Als Ergebnis der Polyglutamation von Methotrexat durch das Folylpolyglutamylatenzym steigt die Dauer der zytotoxischen Wirkung dieser Substanz in der Zelle an. Methotrexat ist eine phasenspezifische Substanz, deren Hauptwirkung auf die S-Phase des Zellzyklus gerichtet ist. Es wirkt generell am stärksten auf aktiv wachsende Gewebe wie maligne Zellen, Knochenmark, fetale Zellen, Hautepithel, orale und intestinale Mucosa sowie auf Zellen der Harnblase. Da die Proliferation maligner Zellen höher ist als die der meisten normalen Zellen, kann Methotrexat die Proliferation maligner Zellen verlangsamen, ohne jedoch normale Gewebe irreversibel zu schädigen.

Calciumfolinat ist eine Folinsäure, die verwendet wird, um normale Zellen vor den toxischen Wirkungen von Methotrexat zu schützen. Calciumfolinat tritt in die Zelle durch einen spezifischen Transportmechanismus ein,

wird in der Zelle in aktive Folate umgewandelt und behebt die Hemmung der Precursorsynthese für die DNA und RNA.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Wirkung von oral verabreichtem Methotrexat scheint von der Höhe der Dosis abzuhängen. PeakKonzentrationen im Serum werden innerhalb von 1 - 2 Stunden erreicht. Im Allgemeinen wird eine Methotrexatdosis von 30 mg/m² oder weniger rasch und vollständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Methotrexat ist bei Dosen von 30 mg/m² oder weniger hoch (80 - 100 %). Die Sättigung der Resorption beginnt bei Dosen über 30 mg/m², und bei Dosen über 80 mg/m² ist die Resorption unvollständig.

Etwa die Hälfte des resorbierten Methotrexats bindet sich reversibel an Serumprotein, wird aber leicht an die Gewebe abgegeben. Die Elimination folgt einem dreiphasigen Muster. Die Exkretion erfolgt hauptsächlich über die Nieren.

Die Ausscheidung erfolgt unverändert mit dem Urin, wobei innerhalb der ersten sechs Stunden circa 41 % und innerhalb von 24 Stunden 90 % ausgeschieden werden. Ein kleinerer Teil der Dosis wird durch die Galle ausgeschieden von welcher es eine ausgeprägte enterohepatische Zirkulation gibt. Die Halbwertszeit liegt bei Behandlung mit niedrigen Dosen bei ungefähr 3 -10 Stunden, und bei Behandlung mit hohen Dosen bei 8 - 15 Stunden. Bei Niereninsuffizienz kann die Methotrexatkonzentration im Serum und in den Geweben rasch ansteigen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizitätsstudien an Maus, Ratte und Hunden zeigen toxische Effekte in Form von gastrointestinalen Läsionen, Myelosuppression und Lebertoxizität. Studien an Tieren zeigen, dass Methotrexat die Fertilität beeinträchtigt und embryo- und fetotoxisch ist. Teratoge Effekte wurden in vier Arten identifiziert (Ratten, Mäuse, Kaninchen und Katzen). In Rhesusaffen traten keine Fehlbildungen auf. Methotrexat wirkt in vivo und in vitro mutagen. Es gibt Hinweise, dass Methotrexat in tierischen Zellen und menschlichen Knochenmarkszellen Chromosomenaberrationen verursacht, die klinische Bedeutung dieser Befunde ist jedoch noch nicht gesichert. Karzinogenitätsstudien an Nagetieren weisen nicht auf eine erhöhte Tumorinzidenz hin.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Vorverkleisterte Stärke (Kartoffelstärke) Polysorbat 80 [pflanzlich] Mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

HDPE-Container: 3 Jahre Blister: 2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Das Tablettenbehältnis/den Blister im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Tablettenbehältnis mit HDPE-Schraubdeckel.

Packungsgrößen: 12, 16, 24, 28, 30 und 100 Tabletten.

Polyvinylchlorid (PVC) / Aluminium-Blisterpackung: 24 und 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Orion Corporation Orionintie 1 02200 Espoo Finnland

8. Zulassungsnummer

68478.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

April 2009

10. Stand der Information

Februar 2014