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• 18.01.2013   Fachinformation (deutsch)
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F a c h i n f o r m a t i o n

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

Myambutol®400 mg

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Myambutol® 400 mg, Filmtabletten

Wirkstoff: Ethambutoldihydrochlorid

2. Qualitative und quantitative Zu­sammensetzung

Wirkstoff

1 Filmtablette Myambutol 400 mg

enthält 400 mg Etham­butoldihydrochlorid.

Sonstige Bestandteile

Enthält Sucrose und Sorbitol (siehe 4.4).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

4. Klinische Angaben

4.1. Anwendungsgebiete

• Zur Behandlung aller Formen und Stadien der pulmonalen und extra­pulmonalen Tuberkulose mit Erre­gerempfindlichkeit gegen Ethambu­tol, immer in Kombination mit wei­teren antimykobakteriell wirksamen Chemotherapeutika.

• Zur empirischen Therapie in der Initialphase der Standardtherapie der Tuberkulose bei zunächst un­klaren Resistenzsituationen bzw. in Wiederbehandlungsfällen.

• Einsatz in modifizierten Therapie­regimen der Tuberkulose bei nach­gewiesener Resistenz gegen einen oder mehrere Standardkombina­tionspartner.

• Zur Behandlung atypischer (oder opportunistischer) Mykobakteriosen durch Mycobacterium avium–Kom­plex bei nachgewiesener Empfind­lichkeit der Erreger, immer in Mehr­fachkombinationstherapie mit wei­teren antimykobakteriell wirksamen Chemotherapeutika.

Die offiziellen Richtlinien für den an­gemessenen Gebrauch von antimik­robiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Myambutol® zu be­rücksichtigen

4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Myambutol® wird in Abhängigkeit von Lebensalter bzw. Körpergewicht dosiert.

Die Dosierung bei Kindern entspricht der körpergewichtsbezogenen Dosie­rung bei Erwachsenen.

Initial sollte die Volldosis gegeben werden. Ist eine längerfristige Kom­binationsbehandlung mit Myambu­tol® Filmtabletten notwendig, kann die Dosis auf 20 mg/kg oder 15 mg/ kg (minimale Dosis) zur Minimierung des Risikos für Nebenwirkungen re­duziert werden.

Erwachsene

Tägliche Therapie:

(15)-20-25 mg/kg Körpergewicht.

Minimale Tagesdosis: 800 mg.

Maximale Tagesdosis: 2000 mg.

Intermittierende Therapie:

Nur in der Kontinuitätsphase und wenn die tägliche Gabe nicht reali­sierbar ist:

3 x /Woche: 30 (25-35) mg/kg KG.

2 x /Woche: 45 (40-50) mg/kg KG.

Kinder ab 6 Jahre(Kontrolle des Sehvermögens vorausgesetzt)

Tägliche Therapie:

850 mg/m²Körperoberfläche oder 20 mg/kg KG

Maximale Tagesdosis: 1600 mg.

Intermittierende Therapie:

Nur in der Kontinuitätsphase und wenn die tägliche Gabe nicht reali­sierbar ist:

3 x /Woche: 30 mg/kg KG.

Tagesdosis 15 mg/kg, oral

Tagesdosis 20 mg/kg, oral

Tagesdosis 25 mg/kg, oral

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Grad I) muss die Do­sierung angepasst werden. Im Fol­genden sind die täglichen Maximal­dosen in Abhängigkeit von den Se­rum-Kreatinin-Werten und Kreatinin-Clearance angegeben.

Bei einer höhergradigen Niereninsuf­fizienz solltenin jedem Falle Serum­spiegeluntersuchungen vorgenom­men werden; die Spiegel sollten nach 2 - 4 Stunden im Bereich der minimalen Hemmkonzentration von 2 - 6 µg/ ml liegen.

Bei höhergradiger Niereninsuffizienz und bei Dialysepatienten ist eher eine intermittierende Gabe (nicht täglich) zu empfehlen.

Ethambutol ist gut dialysierbar.

Rasche Ausscheidung bei Hämodia­lyse (t_1/2= 2 h), mäßige Ausschei­dung bei Peritonealdialyse (CAPD, t_1/2= 5 h).

Dosierung bei chronischen Leber­erkrankungen:

Nur bei schweren Leberstörungen treten erhöhte Ethambutol-Konzent­rationen im Serum auf, so dass auch hier Serumspiegelbestimmungen er­forderlich sind.

Art der Anwendung

Die Tagesdosis wird in einer mor­gendlichen Einzelgabe auf nüchter­nen Magen zusammen mit den wei­teren Kombinationsarzneimitteln ein­genommen.

Ethambutol gehört zu den Standard­therapeutika der Tuberkulose und wird auch gegen atypische Mykobak­teriosen, verursacht durch andere Mykobakterien (s.a. Abschnitt 5.1) eingesetzt, immer im Rahmen einer Kombinationstherapie.

Die Wahl des Therapieregimes der Tuberkulose und der verwendeten Kombinationspartner stützt sich auf die lokale Resistenzsituation, die Ergebnisse der Resistenztestung des konkreten Patientenisolats und die Kooperationsbereitschaft und Zuver­lässigkeit des Patienten (com­pliance).

Standardtherapie der Tuberkulose

Zur täglichen Therapie wird Etham­butol im Rahmen der Standardthe­rapie der Tuberkulose (Gesamt­dauer: 6 Monate, Initialphase: 2 Mo­-nate, Stabilisierungsphase: 4 Mona­te) in der Initialphase zusammen mit Isoniazid, Rifampicin und Pyrazin­amid eingesetzt, jedoch nur so lange, wie das Vorliegen einer Resistenz gegen die übrigen Kombinationspart­ner nicht sicher ausgeschlossen ist.

Therapie atypischer Mykobakterio­sen

Zur Therapie der atypischen Myko­bakteriosen durch Mycobacterium kansasii, M.xenopi und M. avium–Komplex wird Ethambutol immer im Rahmen einer Mehrfach-Kombina­tionstherapie nach entsprechender Resistenztestung im Rahmen einer Langzeit-Chemotherapie eingesetzt.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung gegen Tuberkulose richtet sich grundsätz­lich nach dem jeweils verwendeten Therapieregime.

Alle Therapieregime, bei denen Iso­niazid und/oder Rifampicin aus Re­sistenz- oder Verträglichkeitsgründen nicht über den gesamten Therapie­zeitraum gegeben werden können, müssen entsprechend dem modifi­zierten Kombinationsschema in un­terschiedlichem Ausmaß verlängert werden.

Bei Vorliegen einer Resistenz gegen einen der verwendeten Kombina­tionspartner der Standardtherapie (z.B. Isoniazid oderRifampicin) oder bei Vorliegen einer Multiresistenz (Resistenznachweis mindestens ge­gen Isoniazid undRifampicin) wird Ethambutol bei gegebener Sensibi­lität über den gesamten Zeitraum des verlängerten und modifizierten The­rapieregimes eingesetzt.

4.3. Gegenanzeigen

Myambutol® ist kontraindiziert

• bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Ethambutol oder einen der sonstigen Bestandteile,

• bei vorbestehender Schädigung des N. opticus (s. Warnhinweise),

• bei Augenschäden, die eine Visus­kontrolle behindern,

• bei Kindern unter 6 Jahren und Pa­tienten, bei denen aus anderen Gründen eine zuverlässige Visus­kontrolle noch nicht oder nicht mehr möglich ist.

4.4. Warnhinweise und Vor­sichtsmaßnahmen für die An­wendung

• Einseitige oder beidseitige axiale retrobulbäre Neuritis des N. opticus äußert sich als Rot-Grün-Schwä­che, Visusminderung, Zentralsko­tom, die periaxiale als Einschrän­kung der Gesichtsfeldaußengren­zen. Regelmäßige augenärztliche Kontrolluntersuchungen (Visuskon­trolle) vor Therapiebeginn und in 4-wöchigen Abständen während der Gesamtdauer der Therapie sind erforderlich – bei Niereninsuffizienz häufiger.

• Bei Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung in Abhängig­keit von Wirkstoff-Serumspiegelbe­stimmungen erforderlich.

• Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Hyperurikämie und Gicht.

• Patienten mit der seltenen heredi­tären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sac­charase-Isomaltase-Mangel sollten Myambutol® 400 mg nicht einnehmen.

4.5. Wechselwirkungen mit ande­ren Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wirksamkeit von Myambutol® wird durch folgende Arzneimittel be­einflusst

Aluminiumhydroxid und ähnliche Ant­azida verzögern und/oder vermin­dern die Resorption von Myambutol® Filmtabletten.

Eine Wirkungsabschwächung von Ethambutol durch Spermin, Spermi­din, Magnesium wurde beschrieben.

Sonstige Wechselwirkungen

Mit Disulfiram behandelte chronische Alkoholiker weisen unter Therapie mit Ethambutol ein erhöhtes Risiko für Sehschäden auf.

Störung von Laboruntersuchungen

Ethambutol reagiert bei ausreichen­der Konzentration im Serum mit Phentolamin und gibt falsch positive Testbefunde bei der Diagnostik des Phäochromozytoms.

4.6. Anwendungen während der Schwangerschaft und Stillzeit

Ethambutol passiert die Plazenta. Daten über eine begrenzte Anzahl von Schwangerschaften lassen nicht auf schädigende Wirkungen von Ethambutol in therapeutischer Dosie­rung auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugebo­renen schließen. Tierexperimentelle Studien haben für Ethambutol in ho­her Dosierung Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3).

Ethambutol geht in die Muttermilch über. Die Konzentrationen in der Muttermilch entsprechen den mater­nalen Blutspiegeln.

Die Anwendung von Myambutol® in der Schwangerschaft und Stillzeit sollte nur nach sorgfältiger Abwä­gung des Nutzen-Risiko-Verhältnis­ses erfolgen.

4.7. Auswirkungen auf die Ver­kehrstüchtigkeit und das Bedie­nen von Maschinen

Ethambutol kann auch bei bestim­mungsgemäßem Gebrauch das Re­aktionsvermögen soweit verändern, dass z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beein­trächtigt wird.

Bei bereits vorhandenen Ethambutol-bedingten Sehstörungen ist die Si­cherheit beim Steuern von Kraft­fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

4.8. Nebenwirkungen

Die Häufigkeitsangaben zu den im Folgenden genannten Nebenwirkun­gen variieren in der zugrunde lie­genden gängigen Literatur erheblich. Aussagefähige Studien mit Angabe von ausreichenden Patientenpopula­tionen liegen nicht vor.

Bei der Bewertung von Neben­wirkungen werden üblicherweise folgende Kategorien zugrunde ge­legt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 - < 1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 - < 1/100)

Selten (>1/10.000 - < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nervensystem

Häufig bis sehr häufig tritt eine N. opticus–Neuritis (s.a. Abschnitt 4.4) abhängig von der Dosishöhe und der Länge der Fortsetzung der Therapie nach Auftreten erster Symptome und verstärkt bei Niereninsuffizienz auf:

Die Symptomatik ist üblicherweise reversibel nach Absetzen der Thera­pie oder nach Therapieunterbre­chung, die für die Rückbildung be­nötigte Zeit ist wiederum abhängig vom Ausmaß der bereits eingetrete­nen Schädigung. Es sind jedoch auch irreversible Schäden beschrie­ben.

Sensibilitätsstörungen (Taubheitsge­fühl in den Extremitäten), Kopf­schmerzen, Schwindel, Verwirrtheits­zustände, Desorientiertheit und Hal­luzinationen und Fingerzittern treten häufig auf.

Niere

Gelegentlich wurden nephrotoxische Effekte beschrieben.

Erhöhte Harnsäurewerte im Blut wer­den in etwa 50 % der behandelten Patienten, insbesondere bei Gichtpa­tienten, gefunden. Es wird ein kon­kurrierender Mechanismus bei der Elimination der Harnsäure im Tubu­lusapparat angenommen. Dieser Be­fund kann bereits 24 Stunden nach einer einzigen Dosis oder auch erst nach 90 Tagen Therapie erstmals auftreten und wird möglicherweise durch gleichzeitige Therapie mit Iso­niazid und Pyridoxin begünstigt.

Allergische Reaktionen

Allergische Reaktionen werden als gelegentlich auftretend beschrieben. Sie äußern sich vorwiegend als Exanthem, Juckreiz, Fieber, Leuko­penie. Das Auftreten eines Steven-Johnson-Syndroms ist beschrieben.

Selten treten schwere akute Über­empfindlichkeitserscheinungen i.S. eines anaphylaktischen Schocks auf. (s.a. Abschnitt 4.8: Gegenmaß­nahmen bei Nebenwirkungen).

Magen-Darm-Trakt

Blähungen, Völlegefühl, abdominelle Beschwerden, Übelkeit werden be­schrieben.

Haut und Hautanhangsgebilde

Juckreiz, Exantheme und Lichen sind beschrieben. (s.a. allergische Reak­tionen).

Leber und Pankreas

Störungen der Leberfunktion treten gelegentlich auf, besonders unter hohen Dosen von Ethambutol.

Blut

Blutbildveränderungen, z.B. Throm­bozytopenie, sind selten.

Gegenmaßnahmen bei Nebenwir­kungen

Schwere akute Überempfindlichkeits­reaktionen (z.B. Anaphylaxie)

Hier muss die Behandlung mit My­ambutol® sofort abgebrochen wer­den und die erforderlichen Notfall­maßnahmen (z.B. Gabe von Anti­histaminika, Kortikosteroide, Sympa­thomimetika und ggf. Beatmung) müssen eingeleitet werden.

4.9. Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Appetitlosigkeit, Erbrechen, Magen-Darm-Störungen, Fieber, Kopf­schmerzen, Schwindel, Verwirrtheit und Halluzinationen.

Therapie von Intoxikationen

Ein spezifisches Antidot ist nicht be­kannt.

Giftelimination ist wegen der raschen Resorption nur kurze Zeit nach der Einnahme sinnvoll.

Die Weiterbehandlung orientiert sich an den Symptomen. Zur Behandlung neurologischer bzw. ophthalmologi­scher Nebenwirkungen werden Vit. B₁, B₆ und B₁₂, Kallikrein und Ste­roide empfohlen.

5. Pharmakologische Eigen­schaften

5.1. Pharmakodynamische Eigen­schaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Tuberkulostatikum

ATC-Code: J04A K02

Die antibakterielle Wirksamkeit von Ethambutol ist in Abhängigkeit von der Wirkstoffkonzentration bakterio­statisch bis bakterizid. In Konzent­rationen von 6 – 8 µg/ml und mehr wirkt Ethambutol bakterizid, geringe­re Konzentrationen zeigen bakterio­statische Wirksamkeit.

Ethambutol wirkt auf extrazelluläre und intrazellulär in Makrophagen ge­legene Mykobakterien. Die intrazellu­lär wirksamen Konzentrationen lie­gen 7-fach über den extrazellulären.

Die Angaben über den Wirkungsme­chanismus differieren in der vorlie­genden Literatur. Mykobakterien nehmen Ethambutol schnell auf, wenn Ethambutol Kulturen in der ex­ponentiellen Wachstumsphase hin­zugefügt wird. Ethambutol stört die Lipidsynthese in den Mykobakterien sowohl in Phasen schnellen Wachs­tums als auch in ruhenden Erregern, so dass der Wirkungsmechanismus unabhängig von der Wachstumspha­se ist. Eine signifikante Wachstums­hemmung findet erst nach 24 Stun­den statt.

Die Wirkung von INH und RMP wird synergistisch ergänzt.

Eine natürliche Resistenz von M. tu­berculosis und bovis gegen Etham­butol ist sehr selten, eine erworbene entwickelt sich langsam, ist dann jedoch wenig zu beeinflussen.

M. tuberculosis gilt in Deutschland als üblicherweise empfindliche Spe­cies mit einer Resistenzrate von < 10% (primäre Reistenz 1,2 %, er­worbene Reistenz 3,9 %; Angaben von 1998). Als Grenzwert für die Unterscheidung in empfindliche und in resistente Species werden Kon­zentrationen von 1 µg/ml (DIN 58943, Teil 8) und 2 µg/ml (NCCLS 2002) angesehen.

Eine Koresistenz mit anderen anti­mykobakteriell wirksamen Chemo­therapeutika besteht nur sehr selten, deshalb ist Ethambutol gut wirksam auf Mykobakterien, die gegen andere Chemotherapeutika (z.B. Isoniazid, Rifampicin, Streptomycin, Pyrazin­amid und andere) resistent sind.

Auch bei Unverträglichkeit anderer antimykobakterieller Chemothera­peutika auf Patientenseite oder bei erforderlichen Wiederholungsbe­handlungen, die meist auf eine aus unterschiedlichen Umständen resul­tierende Resistenzproblematik hin­weisen, kommt Ethambutol bei gege­bener Sensitivität bevorzugt zum Ein­satz.

Die Aktivität gegen atypische Myko­bakterien variiert stark und muss in jedem Fall mittels Resistenztestung gesichert werden.

Ethambutol hat keine Wirkung auf andere Bakterien, Viren oder Pilze.

5.2. Pharmakokinetische Eigen­schaften

Resorption

Ethambutol wird nach oraler Gabe schnell resorbiert, die erzielbaren Se­rumkonzentrationen sind proportional zur verabreichten Dosis. Die Spitzen­konzentrationen im Serum (etwa 5 mg/L nach 15 mg/kg oral) werden nach etwa 2 h erreicht.

Bei parenteraler Gabe von Myam­butol entfällt die Resorptionsphase und die Dosis steht sofort systemisch zur Verfügung.

Verteilung

Ethambutol wird schnell aus dem Plasma eliminiert. Es wird konzent­rationsabhängig an Serumeiweiß ge­bunden und besitzt eine gute Diffu­sionsfähigkeit in verschiedene Gewe­be und Zellen. Es verteilt sich gut im Lungengewebe und reichert sich in Zellen, z.B. in Erythrozyten und Mac­rophagen, an. In Erythrocyten bleibt Ethambutol über einen längeren Zeit­raum mit dem 2-4-fachen Wert der entsprechenden Plasmakonzentra­tion gebunden. Es wird angenom­men, dass die Erythrocyten eine Art Reservoir darstellen, aus dem Ethambutol langsam freigesetzt wird. Die Konzentration in Macrophagen steigt auf das 7-fache im Vergleich zum Extrazellularraum an.

Ethambutol überwindet die Blut-Hirnschranke in gesunden Individuen eher schlecht, aber in Patienten mit tuberkulöser Meningitis finden sich in der Literatur Angaben über ausrei­chende Liquorkonzentrationen.

Ethambutol tritt in den Fetalkreislauf über. Im Nabelschnurblut konnten 32 % der Serumkonzentration be­stimmt werden.

Metabolismus und Elimination

Die biologische Halbwertzeit beträgt bei nierengesunden Patienten (2)-4-(6) h. Ethambutol wird in den ersten Stunden nach oraler Applikation weit­gehend unverändert, lediglich zu 15 % in Form inaktiver Metaboliten im Harn ausgeschieden.

Nach intravenöser Applikation wer­den die durchschnittlichen 24-h-re­covery-Werte im Harn mit (50)-70-80 % der Dosis angegeben, etwa 0,8 % der Dosis erscheinen in den Faeces innerhalb von 48 h. Etham­butol wird sowohl überwiegend glo­merulär filtriert als auch in geringem Umfang tubulär sezerniert. Bei Ab­sinken der Creatinin-Clearance-Wer­te unter 100 ml/min ist bei gleich­bleibender Dosierung mit einer Ku­mulation des Ethambutol zu rechnen. Da die intakte Nierenfunktion für die Ausscheidung unerlässlich ist, steigt mit ihrer Einschränkung das Risiko einer Kumulation, so dass eine Do­sisanpassung erforderlich wird. Ethambutol ist hämo-, weniger ef­fektiv auch peritoneal dialysabel.

5.3. Präklinische Daten zur Sicher­heit

Akute Toxizität (Tier)

Die akute Toxizität wurde bei Ratten und Mäusen bestimmt. Bei oraler Gabe liegt die LD₅₀der Maus bei 8,9 g/kg KG, die der Ratte bei 6,8 g/kg KG.

Chronische Toxizität (Tier)

Wiederholte Gaben hoher Dosen Ethambutol führten am Hund zu Myokardläsionen und zur Depigmen­tierung des Tapetum lucidum. Es wurden nicht dosisabhängige dege­nerative Veränderungen des ZNS beschrieben. Am Rhesusaffen wur­den nach wiederholten Gaben hoher Dosen neurologische Veränderungen und Schädigungen des Myokards beobachtet (siehe auch 4.8. Neben­wirkungen).

Bisherige Untersuchungen zeigen keine relevanten Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial von Etham­butol. Langzeitstudien zur Überprü­fung eines kanzerogenen Potenzials wurden nicht durchgeführt.

Ethambutol führte zu Fertilitätsstö­rungen bei männlichen Ratten.

Teratogenität

Nur bei Gabe hoher Dosen zeigte Ethambutol in Mäusen, Ratten und Kaninchen teratogene Effekte (Gau­menspalte, Monophthalmie, Abnor­malitäten der Halswirbel, Exenzepha­lie).

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Liste der sonstigen Bestand­teile

Sucrose, Gelatine, Chinolingelb, Sor­bitol, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Stearinsäure, Hypromellose, Nat­riumdodecylsulfat, Titandioxid, dünn­flüssiges Paraffin.

6.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre. Myambutol 400 mg sollte nach Ablauf des Verfalls­datums nicht mehr angewendet wer­den.

6.4. Besondere Lagerungshin­weise

Nicht über 30°C lagern.

6.5. Art und Inhalt des Behältnis­ses

Kunststoff-Aluminiumblister.

Myambutol 400 mg:

OP mit 50 Filmtabletten

OP mit 100 Filmtabletten

6.6. Hinweise für die Handhabung

Es sind keine besonderen Hinweise notwendig.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

RIEMSER Pharma GmbH

An der Wiek 7

17493 Greifswald – Insel Riems

phone +49 38351 76-0

fax +49 38351 308

e-mail info@RIEMSER.com

8. Zulassungsnummer

6293746.01.01

9. Datum der Zulassung

11.03.2005

10. Stand der Information

Januar 2013

11. Verschreibungsstatus/ Apo­thekenpflicht

Verschreibungspflichtig.