1. Bezeichnung des Arznei­mittels

Myambutol® 400 mg,

Injektionslösung

Wirkstoff: Ethambutoldihydro­chlorid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff

1 Ampulle mit 4 ml Injektions­lösung enthält 400 mg Etham­butoldihydrochlorid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Injektionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

• Zur Behandlung aller Formen und Stadien der pulmonalen und extrapulmonalen Tuberkulose mit Erregerempfindlichkeit gegen Ethambutol, immer in Kombina­tion mit weiteren antimykobak­teriell wirksamen Chemothera­peutika.

• Zur empirischen Therapie in der Initialphase der Standardthera­pie der Tuberkulose bei zu­nächst unklaren Resistenzsitua­tionen bzw. in Wiederbehand­lungsfällen.

• Einsatz in modifizierten Thera­pieregimen der Tuberkulose bei nachgewiesener Resistenz ge­gen einen oder mehrere Stan­dardkombinationspartner.

• Zur Behandlung atypischer (oder opportunistischer) Mykobakterio­sen durch Mycobacterium avium–Komplex bei nachgewie­sener Empfindlichkeit der Erre­ger, immer in Mehrfachkombi­nationstherapie mit weiteren antimykobakteriell wirksamen Chemotherapeutika.

Die intravenöse Anwendung von Myambutol® soll besonderen Fäl­len der Tuberkulosetherapie vor­behalten sein – wenn die orale Einnahme aus verschiedenen Gründen gestört ist und nicht gewährleistet werden kann.

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Myam­butol® zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Myambutol® wird in Abhängigkeit von Lebensalter bzw. Körperge­wicht dosiert.

Die Dosierung bei Kindern ent­spricht der körpergewichtsbezo­genen Dosierung bei Erwach­senen.

Die übliche Dosierung bei Erwach­senen für die orale Gabe beträgt (15)-20-25 mg/kg KG. Da bei der parenteralen Verabreichung höhe­re Spitzenwerte der Ethambutol-Serumkonzentration erreicht werden, genügt hier die Dosierung von 20 mg/ kg täglich.

Diese Applikationsart wird man nur initial oder bei Verhinderung der oralen Verabreichungsweise anwenden. Für die intermittieren­de Gabe wird die intravenöse Applikation nicht empfohlen, da durch die höheren Dosen toxische Spitzenspiegel erreicht werden können.

Erwachsene

Tägliche Therapie:

20 mg/kg Körpergewicht.

Minimale Tagesdosis: 800 mg.

Maximale Tagesdosis: 2000 mg.

Kinder ab 6 Jahre (Kontrolle des Sehvermögens vorausgesetzt)

Tägliche Therapie:

850 mg/m² Körperoberfläche oder 20 mg/kg KG

Maximale Tagesdosis: 1600 mg.

Tagesdosis 20 mg/kg, i.v.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Grad I) muss die Dosierung angepasst werden. Im Folgenden sind die täglichen Maximaldosen in Abhängigkeit von den Serum-Kreatinin-Werten und Kreatinin-Clearance angegeben.

Die Serumspiegel sollten nach 2 - 4 Stunden im Bereich der mini­malen Hemmkonzentration von 2 - 6 µg/ml liegen.

Bei höhergradiger Niereninsuffi­zienz und bei Dialysepatienten ist eher eine intermittierende Gabe (nicht täglich) zu empfehlen, die wegen der Gefahr von gefährli­chen Spitzenspiegeln nicht mit einer intravenösen Gabe durchge­führt werden sollte.

Ethambutol ist gut dialysierbar.

Rasche Ausscheidung bei Hämo­dialyse (t_1/2 = 2 h), mäßige Aus­scheidung bei Peritonealdialyse (CAPD, t_1/2 = 5 h).

Dosierung bei chronischen Leber­erkrankungen:

Nur bei schweren Leberstörungen treten erhöhte Ethambutol-Kon­zentrationen im Serum auf, so dass auch hier Serumspiegelbe­stimmungen erforderlich sind.

Art der Anwendung

Die intravenöse Therapie soll grundsätzlich auf begrenzte Zeit­dauer befristet sein und ist vor allem in der Initialphase der Be­handlung angezeigt. Ein Übergang auf die orale Therapie ist anzu­streben.

Intravenöse Infusion:

Zur Durchführung der intravenö­sen Dauertropfinfusion wird die erforderliche Anzahl der Ampullen (entsprechend der angegebenen Tagesdosis) mit 500 ml isotoni­scher Natriumchloridlösung oder isotonischer Glukoselösung ge­mischt.

Die Dauer der Infusion soll ca. 2 h betragen (Tropfgeschwindigkeit ca. 80 Tropfen pro min). Nur klare Lösungen dürfen infundiert werden.

Myambutol, Injektionslösung ist kompatibel mit einer Reihe an­derer Antituberkulotika wie Iso­niazid (INH), Rifampicin (RMP) usw. wie auch mit Vitaminen des B-Komplexes und Vitamin C.

Ethambutol gehört zu den Stan­dardtherapeutika der Tuberkulose und wird gegen atypische Myko­bakteriosen, verursacht durch an­dere Mykobakterien (s.a. Abschnitt 5.1) eingesetzt, immer im Rahmen einer Kombinationstherapie.

Die Wahl des Therapieregimes der Tuberkulose und der verwen­deten Kombinationspartner stützt sich auf die lokale Resistenz­situation, die Ergebnisse der Re­sistenztestung des konkreten Pa­tientenisolats und die Koopera­tionsbereitschaft und Zuverlässig­keit des Patienten (compliance).

Standardtherapie der Tuberkulose

Zur täglichen Therapie wird Ethambutol im Rahmen der Stan­dardtherapie der Tuberkulose (Gesamtdauer: 6 Monate, Initial­phase: 2 Monate, Stabilisierungs­phase: 4 Monate) in der Initial­phase zusammen mit Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid ein­gesetzt, jedoch nur so lange, wie das Vorliegen einer Resistenz gegen die übrigen Kombinations­partner nicht sicher ausgeschlos­sen ist.

Therapie atypischer Mykobakterio­sen

Zur Therapie der atypischen My­kobakteriosen durch Mycobac­terium kansasii, M.xenopi und M. avium–Komplex wird Ethambutol immer im Rahmen einer Mehrfach-Kombinationstherapie nach ent­sprechender Resistenztestung im Rahmen einer Langzeit-Chemo­therapie eingesetzt.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung gegen Tuberkulose richtet sich grund­sätzlich nach dem jeweils ver­wendeten Therapieregime.

Alle Therapieregime, bei denen Isoniazid und/oder Rifampicin aus Resistenz- oder Verträglichkeits­gründen nicht über den gesamten Therapiezeitraum gegeben wer­den können, müssen entspre­chend dem modifizierten Kombi­nationsschema in unterschiedli­chem Ausmaß verlängert werden.

Bei Vorliegen einer Resistenz gegen einen der verwendeten Kombinationspartner der Stan­dardtherapie (z.B. Isoniazid oder Rifampicin) oder bei Vorliegen einer Multiresistenz (Resistenz­nachweis mindestens gegen Iso­niazid und Rifampicin) wird Etham­butol bei gegebener Sensibilität über den gesamten Zeitraum des verlängerten und modifizierten Therapieregimes eingesetzt.

4.3 Gegenanzeigen

Myambutol® ist kontraindiziert

- bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile,

• bei vorbestehender Schädigung des N. opticus (s. Warnhin­weise),

• bei Augenschäden, die eine Visuskontrolle behindern,

• bei Kindern unter 6 Jahren und Patienten, bei denen aus ande­ren Gründen eine zuverlässige Visuskontrolle noch nicht oder nicht mehr möglich ist.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

• Einseitige oder beidseitige axiale retrobulbäre Neuritis des N. opticus äußert sich als Rot-Grün-Schwäche, Visusminde­rung, Zentralskotom, die peri­axiale als Einschränkung der Gesichtsfeldaußengrenzen. Re­gelmäßige augenärztliche Kont­rolluntersuchungen (Visuskon­trolle) vor Therapiebeginn und in 4-wöchigen Abständen während der Gesamtdauer der Therapie sind erforderlich – bei Nieren­insuffizienz häufiger.

• Bei Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung in Abhän­gigkeit von Wirkstoff-Serumspie­gelbestimmungen erforderlich.

• Vorsicht ist geboten bei Pa­tienten mit Hyperurikämie und Gicht.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine Wirkungsabschwächung von Ethambutol durch Spermin, Sper­midin, Magnesium wurde be­schrieben.

Sonstige Wechselwirkungen

Mit Disulfiram behandelte chro­nische Alkoholiker weisen unter Therapie mit Ethambutol ein erhöhtes Risiko für Sehschäden auf.

Störung von Laboruntersuchungen

Ethambutol reagiert bei ausrei­chender Konzentration im Serum mit Phentolamin und gibt falsch positive Testbefunde bei der Diagnostik des Phäochromozy­toms.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Myambutol® passiert die Plazenta. Daten über eine begrenzte Anzahl von Schwangeren lassen nicht auf schädigende Wirkungen von Ethambutol in therapeutischer Do­sierung auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/ Neugeborenen schließen. Tier­experimentelle Studien haben für Ethambutol in hoher Dosierung Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3).

Ethambutol geht in die Muttermilch über. Die Konzentrationen in der Muttermilch entsprechen den ma­ternalen Blutspiegeln.

Die Anwendung von Myambutol® 400 mg in der Schwangerschaft und Stillzeit sollte nur nach sorg­fältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ethambutol kann auch bei bestim­mungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verän­dern, dass z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßen­verkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird.

Bei bereits vorhandenen Etham­butol-bedingten Sehstörungen ist die Sicherheit beim Steuern von Kraftfahrzeugen und beim Bedie­nen von Maschinen beeinträchtigt.

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeitsangaben zu den im Folgenden genannten Nebenwir­kungen variieren in der zugrunde liegenden gängigen Literatur er­heblich. Aussagefähige Studien mit Angabe von ausreichenden Patientenpopulationen liegen nicht vor.

Bei der Bewertung von Neben­wirkungen werden üblicherweise folgende Kategorien zugrunde ge­legt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 % - < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 - < 1/100)

Selten (> 1/10.000 - < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nervensystem

Häufig bis sehr häufig tritt eine N. opticus–Neuritis (s.a. Abschnitt 4.4) abhängig von der Dosishöhe und der Länge der Fortsetzung der Therapie nach Auftreten erster Symptome und verstärkt bei Niereninsuffizienz auf:

Die Symptomatik ist üblicherweise reversibel nach Absetzen der The­rapie oder nach Therapieunterbre­chung, die für die Rückbildung be­nötigte Zeit ist wiederum abhängig vom Ausmaß der bereits eingetre­tenen Schädigung. Es sind jedoch auch irreversible Schäden be­schrieben.

Sensibilitätsstörungen (Taubheits­gefühl in den Extremitäten), Kopf­schmerzen, Schwindel, Verwirrt­heitszustände, Desorientiertheit und Halluzinationen und Finger­zittern treten häufig auf.

Niere

Gelegentlich wurden nephrotoxi­sche Effekte beschrieben.

Erhöhte Harnsäurewerte im Blut werden in etwa 50 % der behandelten Patienten, insbeson­dere bei Gichtpatienten, gefunden. Es wird ein konkurrierender Me­chanismus bei der Elimination der Harnsäure im Tubulusapparat an­genommen. Dieser Befund kann bereits 24 Stunden nach einer einzigen Dosis oder auch erst nach 90 Tagen Therapie erstmals auftreten und wird möglicherweise durch gleichzeitige Therapie mit Isoniazid und Pyridoxin begünstigt.

Allergische Reaktionen:

Allergische Reaktionen werden als gelegentlich auftretend beschrie­ben. Sie äußern sich vorwiegend als Exanthem, Juckreiz, Fieber, Leukopenie. Das Auftreten eines Steven-Johnson-Syndroms ist beschrieben.

Selten treten schwere akute Über­empfindlichkeitserscheinungen i.S. eines anaphylaktischen Schocks auf. (s.a. Abschnitt 4.8: Gegen­maßnahmen bei Nebenwirkun­gen).

Magen-Darm-Trakt

Blähungen, Völlegefühl, abdomi­nelle Beschwerden, Übelkeit werden beschrieben.

Haut und Hautanhangsgebilde

Juckreiz, Exantheme und Lichen sind beschrieben. (s.a. allergische Reaktionen).

Leber und Pankreas

Störungen der Leberfunktion treten gelegentlich auf, besonders unter hohen Dosen von Etham­butol.

Blut

Blutbildveränderungen, z.B. Thrombozytopenie, sind selten.

Gegenmaßnahmen bei Nebenwir­kungen

Schwere akute Überempfindlich­keitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie):

Hier muss die Behandlung mit My­ambutol® sofort abgebrochen wer­den und die erforderlichen Notfall­maßnahmen (z.B. Gabe von Anti­histamika, Kortikosteroide, Sym­pathomimetika und ggf. Beat­mung) müssen eingeleitet werden.

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Appetitlosigkeit, Erbrechen, Magen-Darm-Störungen, Fieber, Kopfschmerzen, Schwindel, Ver­wirrtheit und Halluzinationen.

Therapie von Intoxikationen

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Giftelimination ist wegen der raschen Resorption nur kurze Zeit nach der Einnahme sinnvoll.

Die Weiterbehandlung orientiert sich an den Symptomen. Zur Be­handlung neurologischer bzw. ophthalmologischer Nebenwirkun­gen werden Vit. B₁, B₆ und B₁₂, Kallikrein und Steroide empfohlen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Tuberkulostatikum

ATC-Code: J04A K02

Die antibakterielle Wirksamkeit von Ethambutol ist in Abhängigkeit von der Wirkstoffkonzentration bakteriostatisch bis bakterizid. In Konzentrationen von 6 – 8 µg/ml und mehr wirkt Ethambutol bak­terizid, geringere Konzentrationen zeigen bakteriostatische Wirksam­keit.

Ethambutol wirkt auf extrazelluläre und intrazellulär in Makrophagen gelegene Mykobakterien. Die intrazellulär wirksamen Konzent­rationen liegen 7-fach über den extrazellulären.

Die Angaben über den Wirkungs­mechanismus differieren in der vorliegenden Literatur. Mykobak­terien nehmen Ethambutol schnell auf, wenn Ethambutol Kulturen in der exponentiellen Wachstums­phase hinzugefügt wird. Etham­butol stört die Lipidsynthese in den Mykobakterien sowohl in Phasen schnellen Wachstums als auch in ruhenden Erregern, so dass der Wirkungsmechanismus unabhän­gig von der Wachstumsphase ist. Eine signifikante Wachstums­hemmung findet erst nach 24 Stunden statt.

Die Wirkung von INH und RMP wird synergistisch ergänzt.

Eine natürliche Resistenz von M. tuberculosis und bovis gegen Ethambutol ist sehr selten, eine erworbene entwickelt sich lang­sam, ist dann jedoch wenig zu beeinflussen.

M. tuberculosis gilt in Deutschland als üblicherweise empfindliche Species mit einer Resistenzrate von < 10 % (primäre Reistenz 1,2 %, erworbene Reistenz 3,9 %; Angaben von 1998). Als Grenzwert für die Unterscheidung in empfindliche und in resistente Species werden Konzentrationen von 1 µg/ml (DIN 58943, Teil 8) und 2 µg/ml (NCCLS 2002) ange­sehen.

Eine Koresistenz mit anderen anti­mykobakteriell wirksamen Chemo­therapeutika besteht nur sehr selten, deshalb ist Ethambutol gut wirksam auf Mykobakterien, die gegen andere Chemotherapeutika (z.B. Isoniazid, Rifampicin, Strep­tomycin, Pyrazinamid und andere) resistent sind.

Auch bei Unverträglichkeit anderer antimykobakterieller Chemothera­peutika auf Patientenseite oder bei erforderlichen Wiederholungsbe­handlungen, die meist auf eine aus unterschiedlichen Umständen resultierende Resistenzproblema­tik hinweisen, kommt Ethambutol bei gegebener Sensitivität bevor­zugt zum Einsatz.

Die Aktivität gegen atypische My­kobakterien variiert stark und muss in jedem Fall mittels Re­sistenztestung gesichert werden.

Ethambutol hat keine Wirkung auf andere Bakterien, Viren oder Pilze.

5.2 Pharmakokinetische Eigen­schaften

Resorption

Ethambutol wird nach oraler Gabe schnell resorbiert, die erzielbaren Serumkonzentrationen sind pro­portional zur verabreichten Dosis. Die Spitzenkonzentrationen im Se­rum (etwa 5 mg/L nach 15 mg/kg oral) werden nach etwa 2 h erreicht.

Bei parenteraler Gabe von Myam­butol 200 mg entfällt die Resorp­tionsphase und die Dosis steht sofort systemisch zur Verfügung.

Verteilung

Ethambutol wird schnell aus dem Plasma eliminiert. Es wird kon­zentrationsabhängig an Serum­eiweiß gebunden und besitzt eine gute Diffusionsfähigkeit in ver­schiedene Gewebe und Zellen. Es verteilt sich gut im Lungengewebe und reichert sich in Zellen, z.B. in Erythrozyten und Macrophagen, an. In Erythrocyten bleibt Etham­butol über einen längeren Zeit­raum mit dem 2-4-fachen Wert der entsprechenden Plasmakonzent­ration gebunden. Es wird ange­nommen, dass die Erythrocyten eine Art Reservoir darstellen, aus dem Ethambutol langsam frei­gesetzt wird. Die Konzentration in Macrophagen steigt auf das 7-fache im Vergleich zum Extra­zellularraum an.

Ethambutol überwindet die Blut-Hirnschranke in gesunden Indivi­duen eher schlecht, aber in Pa­tienten mit tuberkulöser Meningitis finden sich in der Literatur An­gaben über ausreichende Liquor­konzentrationen.

Ethambutol tritt in den Fetal­kreislauf über. Im Nabelschnurblut konnten 32 % der Serumkonzent­ration bestimmt werden.

Metabolismus und Elimination

Die biologische Halbwertzeit be­trägt bei nierengesunden Patien­ten (2)-4-(6) h. Ethambutol wird in den ersten Stunden nach oraler Applikation weitgehend unverän­dert, lediglich zu 15 % in Form inaktiver Metaboliten im Harn aus­geschieden.

Nach intravenöser Applikation werden die durchschnittlichen 24-h-recovery-Werte im Harn mit (50)-70-80 % der Dosis angege­ben, etwa 0,8 % der Dosis er­scheinen in den Faeces innerhalb von 48 h. Ethambutol wird sowohl überwiegend glomerulär filtriert als auch in geringem Umfang tubulär sezerniert. Bei Absinken der Creatinin-Clearance-Werte unter 100 ml/min ist bei gleichbleibender Dosierung mit einer Kumulation des Ethambutol zu rechnen. Da die intakte Nierenfunktion für die Ausscheidung unerlässlich ist, steigt mit ihrer Einschränkung das Risiko einer Kumulation, so dass eine Dosisanpassung erforderlich wird. Ethambutol ist hämo-, we­niger effektiv auch peritoneal dialysabel.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität (Tier)

Die akute Toxizität wurde bei Ratten und Mäusen bestimmt. Bei oraler Gabe liegt die LD₅₀ der Maus bei 8,9 g/kg KG, die der Ratte bei 6,8 g/kg KG.

Chronische Toxizität (Tier)

Wiederholte Gaben hoher Dosen Ethambutol führten am Hund zu Myokardläsionen und zur Depig­mentierung des Tapetum lucidum. Es wurden nicht dosisabhängige degenerative Veränderungen des ZNS beschrieben. Am Rhesus­affen wurden nach wiederholten Gaben hoher Dosen neurolo­gische Veränderungen und Schä­digungen des Myokards beo­bachtet (siehe auch 4.8. Neben­wirkungen).

Bisherige Untersuchungen zeigen keine relevanten Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial von Ethambutol. Langzeitstudien zur Überprüfung eines kanzerogenen Potenzials wurden nicht durch­geführt.

Ethambutol führte zu Fertilitätsstö­rungen in männlichen Ratten.

Teratogenität

Nur bei Gabe hoher Dosen zeigte Ethambutol in Mäusen, Ratten und Kaninchen teratogene Effekte (Gaumenspalte, Monophthalmie, Abnormalitäten der Halswirbel, Exenzephalie).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGA­BEN

6.1 Liste der sonstigen Bestand­teile

Wasser für Injektionszwecke, Nat­riumhydroxid.

6.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre. Myambutol® 400 mg sollte nach Ablauf des Verfalls­datums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaß­nahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingun­gen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behält­nisses

Glasampullen.

OP mit 10 Ampullen zu je 4 ml (400 mg Wirkstoff) [N 2]

6.6 Sonstige Hinweise zur Handhabung

Myambutol® 400 mg ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Restmengen sind zu verwerfen.

Die Injektionslösung muss vor An­wendung visuell geprüft werden. Nur klare Lösungen ohne sicht­bare Partikel verwenden.

7. Inhaber der Zulassung

RIEMSER Arzneimittel AG

An der Wiek 7

17493 Greifswald – Insel Riems

Tel.: 038351-76-0

Fax: 038351-308

8. Zulassungsnummer

6293746.01.00

9. Datum der Erteilung der Verlängerung der Zulassung

03.02.2005

10. Stand der Information

August 2007

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig