Document: 10.03.2016   Fachinformation (deutsch) change

• 19.04.2016   Fachinformation (deutsch)
• 10.03.2016   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Mycophenolatmofetil HEXAL 500 mg Filmtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 500 mg Mycophenolatmofetil Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Lavendelfarbene, bikonvexe Filmtablette mit zwei glatten Seiten

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Mycophenolatmofetil HEXAL ist in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden zur Prophylaxe von akuten Transplantatabstoßungsreaktionen bei Patienten mit allogenen Nieren-, Herz- oder Lebertransplantationen angezeigt.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Mycophenolatmofetil HEXAL soll von entsprechend qualifizierten Transplantationsspezialisten eingeleitet und fortgeführt werden.

Anwendung bei Nierentransplantation:

Erwachsene: Die orale Therapie mit Mycophenolatmofetil sollte innerhalb von 72 Stunden nach der Transplantation eingeleitet werden. Die empfohlene Dosis für Nierentransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1 g (Tagesdosis 2 g).

Kinder und Jugendliche (2 bis 18 Jahre): Die empfohlene Dosis von oral verabreichtem Mycophenolatmofetil beträgt 600 mg/m² zweimal täglich (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 2 g). Mycophenolatmofetil HEXAL 500 mg Filmtabletten sollten nur Patienten mit einer Körperoberfläche von mehr als 1,5 m² in einer Dosis von zweimal täglich 1 g (Tagesdosis 2 g) verordnet werden. Da in dieser Altersgruppe einige Nebenwirkungen im Vergleich zu Erwachsenen häufiger auftreten (siehe Abschnitt 4.8), kann eine vorübergehende Reduktion der Dosis oder eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich sein; dabei müssen relevante klinische Faktoren einschließlich der Stärke der Reaktion berücksichtigt werden.

Kinder (< 2 Jahre): Für Kinder unter 2 Jahren liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor. Diese reichen nicht aus, um Dosierungsempfehlungen auszusprechen. Daher wird eine Anwendung bei dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Anwendung bei Herztransplantation:

Erwachsene: Die orale Therapie mit Mycophenolatmofetil HEXAL sollte innerhalb von 5 Tagen nach der Transplantation eingeleitet werden. Die empfohlene Dosis für Herztransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1,5 g (Tagesdosis 3 g). Kinder: Für pädiatrische Herztransplantationspatienten liegen keine Daten vor.

Anwendung bei Lebertransplantation:

Erwachsene: Während der ersten 4 Tage nach einer Lebertransplantation sollte intravenöses Mycophenolatmofetil verabreicht werden. Anschließend sollte die orale Therapie mit Mycophenolatmofetil HEXAL eingeleitet werden, sobald eine orale Medikation vertragen wird. Die empfohlene orale Dosis bei Lebertransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1,5 g (Tagesdosis 3 g).

Kinder: Für pädiatrische Lebertransplantationspatienten liegen keine Daten vor.

Anwendung bei älteren Menschen (> 65 Jahre): Bei älteren Patienten ist die empfohlene Dosis von zweimal täglich 1,0 g für Nierentransplantationspatienten und von zweimal täglich 1,5 g für Herz- oder Lebertransplantationspatienten geeignet.

Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion: Bei

Nierentransplantationspatienten mit schwerer chronischer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate < 25 ml/min/1,73 m²) sind außerhalb der unmittelbaren Posttransplantationsphase Dosen von mehr als 1 g zweimal täglich zu vermeiden. Diese Patienten sollten außerdem sorgfältig überwacht werden.

Bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Nierentransplantats nach der Operation ist keine Anpassung der Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Zu Herz- oder Lebertransplantationspatienten mit schwerer chronischer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Anwendung bei schwer eingeschränkter Leberfunktion: Bei nierentransplantierten Patienten mit schweren Leberparenchymschäden sind Dosisanpassungen nicht erforderlich. Zu herztransplantierten Patienten mit schweren Leberparenchymschäden liegen keine Daten vor.

Behandlung bei Abstoßungsreaktionen: MPA (Mycophenolsäure) ist der aktive Metabolit von Mycophenolatmofetil. Eine Nierentransplantatabstoßung führt nicht zu einer Änderung der Pharmakokinetik von MPA; eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung mit Mycophenolatmofetil HEXAL ist nicht erforderlich. Für eine Dosisanpassung von Mycophenolatmofetil HEXAL nach Herztransplantatabstoßung besteht ebenfalls kein Grund. Pharmakokinetische Daten bei Lebertransplantatabstoßung liegen nicht vor.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Mycophenolatmofetil wurden beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Daher ist Mycophenolatmofetil HEXAL bei Patienten, die gegen Mycophenolatmofetil oder Mycophenolsäure oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile überempfindlich sind, kontraindiziert.

Mycophenolatmofetil HEXAL ist bei stillenden Frauen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

Zu Informationen über die Anwendung in der Schwangerschaft und zu erforderlichen kontrazeptiven Maßnahmen siehe Abschnitt 4.6.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten, die eine immunsuppressive Therapie mit Kombinationen von Arzneimitteln einschließlich Mycophenolatmofetil erhalten, haben ein erhöhtes Risiko, Lymphome und andere maligne Erkrankungen insbesondere der Haut zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko scheint dabei eher von der Intensität und der Dauer der Immunsuppression als von der Verwendung eines bestimmten Mittels abzuhängen. Um das Hautkrebsrisiko auf ein Minimum zu reduzieren, wird daher generell dazu geraten, die Sonnen- und UV-Licht-Exposition durch Tragen schützender Kleidung zu begrenzen und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor zu verwenden.

Patienten, die mit Mycophenolatmofetil behandelt werden, sollten angewiesen werden, sofort jedes Anzeichen einer Infektion, unerwartete Blutergüsse,

Blutungen oder andere Manifestationen einer Myelosuppression zu berichten.

Patienten, die mit Immunsuppressiva, einschließlich Mycophenolatmofetil, behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische (durch Bakterien, Pilze, Viren und Protozoen verursachte) Infektionen, tödliche Infektionen und Sepsis (siehe Abschnitt 4.8). Unter den opportunistischen Infektionen finden sich die BK-Virus-Nephropathie und die mit dem JC-Virus verbundene progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Diese Infektionen sind häufig mit einer hohen immunsuppressiven Gesamtexposition verbunden und können zu einer schwerwiegenden oder tödlichen Erkrankung führen, die Ärzte bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen differentialdiagnostisch in Betracht ziehen müssen.

Bei Patienten, die Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten haben, wurde über Hypogammaglobulinämie in Verbindung mit wiederkehrenden Infektionen berichtet. In einigen Fällen führte der Wechsel auf ein alternatives Immunsuppressivum zur Normalisierung der IgG-Spiegel. Bei Patienten, die unter Mycophenolatmofetil wiederkehrende Infektionen entwickeln, sollten die Immunglobuline im Serum bestimmt werden. In Fällen andauernder, klinisch relevanter Hypogammaglobulinämie sollten geeignete klinische Maßnahmen in Betracht gezogen werden, unter Berücksichtigung der starken zytotoxischen Wirkungen der Mycophenolsäure auf T- und B-Lymphozyten.

Über Fälle von Bronchiektasie wurde bei Erwachsenen und Kindern berichtet, die mit Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden. In einigen Fällen führte der Wechsel auf ein alternatives Immunsuppressivum zur Verbesserung der respiratorischen Symptome. Das Risiko einer Bronchiektasie kann im Zusammenhang mit einer Hypogammaglobulinämie oder einer direkten Wirkung auf die Lunge stehen. In Einzelfällen wurde ebenfalls über interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose berichtet, wovon einige mit tödlichem Ausgang waren (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, Patienten mit andauernden Lungensymptomen, wie Husten oder Dyspnoe, zu untersuchen.

Patienten, die Mycophenolatmofetil erhalten, sind hinsichtlich einer Neutropenie zu überwachen, die auf Mycophenolatmofetil selbst, Begleitmedikationen, Virusinfektionen oder eine Kombination dieser Ursachen zurückzuführen sein kann. Bei Patienten, die Mycophenolatmofetil einnehmen, soll ein komplettes Blutbild während des ersten Monats der Behandlung wöchentlich, während des zweiten und dritten Monats der Behandlung zweimal pro Monat und dann für den Rest des ersten Behandlungsjahres monatlich erhoben werden. Wenn sich eine Neutropenie entwickelt (absolute Neutrophilenzahl < 1,3 x 10³/pl), kann es angebracht sein, die Behandlung mit Mycophenolatmofetil zu unterbrechen oder zu beenden.

Fälle von Erythroblastopenien (pure red cell aplasia [PRCA]) wurden bei Patienten, die mit Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden, berichtet. Der Mechanismus einer durch Mycophenolatmofetil induzierten PRCA ist unbekannt. Eine PRCA kann nach einer Dosisreduktion oder einem Abbruch der Therapie mit Mycophenolatmofetil reversibel sein. Bei Transplantationspatienten sollte eine Änderung der Behandlung mit Mycophenolatmofetil nur unter geeigneter Kontrolle vorgenommen werden, um das Risiko einer Abstoßungsreaktion so gering wie möglich zu halten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten informiert werden, dass Impfungen während der Behandlung mit Mycophenolatmofetil weniger wirksam sein können, und die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5). Eine Grippeimpfung kann sinnvoll sein. Die verordnenden Ärzte sollten die nationalen Richtlinien für die Grippeimpfung heranziehen.

Da Mycophenolatmofetil mit einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen des Verdauungstrakts einschließlich seltener Fälle von gastrointestinalen Ulzera, Blutungen und Perforationen in Zusammenhang gebracht worden ist, sollte Mycophenolatmofetil bei Patienten mit aktiven, schweren Erkrankungen des Verdauungstrakts mit Vorsicht angewendet werden.

Mycophenolatmofetil ist ein IMPDH (Inosinmonophosphatdehydrogenase)-Hemmer. Aus theoretischen Gründen sollte seine Anwendung daher bei Patienten mit dem seltenen hereditären Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT) wie dem Lesch-Nyhan- und dem Kelley-Seegmiller-Syndrom vermieden werden.

Es wird empfohlen, Mycophenolatmofetil nicht zusammen mit Azathioprin zu verabreichen, da eine gleichzeitige Behandlung mit diesen Substanzen nicht untersucht worden ist.

Angesichts der erheblichen Verringerung der AUC von MPA durch Colestyramin ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Mycophenolatmofetil mit Arzneimitteln, die den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen, Vorsicht geboten, da hierdurch die Wirksamkeit von Mycophenolatmofetil abgeschwächt werden kann.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Mycophenolatmofetil in Kombination mit Tacrolimus oder Sirolimus wurde noch nicht untersucht (siehe auch Abschnitt 4.5).

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Aciclovir: Wenn Mycophenolatmofetil und Aciclovir zusammen verabreicht wurden, wurden im Vergleich zur alleinigen Gabe der Substanzen höhere Plasmakonzentrationen von Aciclovir beobachtet. Die Veränderungen der Pharmakokinetik von MPAG waren minimal (MPAG stieg um 8 % an) und werden nicht als klinisch signifikant betrachtet. Da die Plasmakonzentrationen von MPAG und von Aciclovir bei eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sind, besteht die Möglichkeit, dass Mycophenolatmofetil und Aciclovir oder dessen Prodrugs, z.B. Valaciclovir, um die tubuläre Sekretion konkurrieren und es zu weiteren Anstiegen der Konzentrationen beider Substanzen kommen kann.

Antazida und Protonenpumpeninhibitoren (PPIs): Bei gleichzeitiger Verabreichung von Mycophenolatmofetil mit Antazida, wie z. B. Magnesium- und Aluminiumhydroxid, und Protonenpumpeninhibitoren, einschließlich Lansoprazol und Pantoprazol, wurde eine verringerte Mycophenolsäure-Exposition beobachtet. Ein Vergleich der Häufigkeit des Auftretens von Transplantatabstoßungen oder Transplantatverlusten zwischen Patienten, die mit Mycophenolatmofetil und Protonenpumpeninhibitoren und Patienten, die mit Mycophenolatmofetil ohne Protonenpumpeninhibitoren behandelt wurden, ergab keine signifikanten Unterschiede. Diese Daten stützen die Extrapolation dieses Ergebnisses auf alle Antazida, da die Verringerung der Exposition bei gleichzeitiger Anwendung von Mycophenolatmofetil mit Magnesium- und Aluminiumhydroxid weitaus geringer war als bei gleichzeitiger Anwendung von Mycophenolatmofetil mit Protonenpumpeninhibitoren.

Colestyramin: Nach einer Einzelgabe von 1,5 g Mycophenolatmofetil an gesunde Probanden, die vier Tage lang mit dreimal täglich 4 g Colestyramin vorbehandelt worden waren, war die AUC von MPA um 40 % verringert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Wegen des Potenzials, die Wirksamkeit von Mycophenolat zu reduzieren, ist daher bei gleichzeitiger Verabreichung Vorsicht geboten.

Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen: Bei Arzneimitteln, die den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen, ist wegen ihres Potenzials, die Wirksamkeit von Mycophenolatmofetil abzuschwächen, Vorsicht geboten.

Ciclosporin A: Die Pharmakokinetik von Ciclosporin A wurde durch Mycophenolatmofetil nicht beeinflusst. Im Gegensatz dazu wird eine Erhöhung der aUc von MPA von ca. 30 % erwartet, wenn die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin beendet wird.

Ganciclovir: Auf Basis der Ergebnisse einer Einzeldosisstudie mit der empfohlenen Dosis von oral verabreichtem Mycophenolat und intravenös verabreichtem Ganciclovir sowie der bekannten Wirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Mycophenolatmofetil (siehe Abschnitt 4.2) und Ganciclovir wird erwartet, dass die gleichzeitige Verabreichung dieser Wirkstoffe (die um die renale tubuläre Sekretion konkurrieren) zu erhöhten Konzentrationen von MPAG und Ganciclovir führen wird. Es wird jedoch keine wesentliche Veränderung der Pharmakokinetik von MPA erwartet, so dass eine Dosisanpassung von Mycophenolatmofetil nicht erforderlich ist. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, denen Mycophenolatmofetil und Ganciclovir oder seine Prodrugs, z. B. Valganciclovir, gleichzeitig verabreicht werden, sind die Dosierungsempfehlungen für Ganciclovir zu beachten und die Patienten sorgfältig zu überwachen.

Orale Kontrazeptiva: Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik oraler Kontrazeptiva wurden durch die gleichzeitige Verabreichung von Mycophenolatmofetil nicht beeinflusst (siehe auch Abschnitt 5.2).

Rifampicin: Bei Patienten, die nicht gleichzeitig Ciclosporin einnahmen, führte die gleichzeitige Gabe von Mycophenolatmofetil und Rifampicin zu einer Abnahme der MPA-Exposition (AUC_{0-12 h}) von 18 % bis 70 %. Es wird empfohlen, die MPA-Expositionsspiegel zu überwachen und die Dosierung von Mycophenolatmofetil entsprechend anzupassen, um die klinische Wirksamkeit bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin aufrecht zu erhalten.

Sirolimus: Bei nierentransplantierten Patienten führte die gleichzeitige Gabe von Mycophenolatmofetil und CsA zu verminderten MPA-Expositionen von 30-50 % im Vergleich mit Patienten, die eine Kombination von Sirolimus und ähnlichen Dosen von Mycophenolatmofetil erhielten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Sevelamer: Eine Abnahme der C_max und AUC_0-12 von MPA um 30 % bzw. 25 % wurde bei der gleichzeitigen Gabe von Mycophenolatmofetil mit Sevelamer beobachtet, ohne dass klinische Folgen auftraten (z.B. Transplantatabstoßung).

Es wird jedoch empfohlen, Mycophenolatmofetil mindestens eine Stunde vor oder drei Stunden nach der Einnahme von Sevelamer zu verabreichen, um den Einfluss auf die Resorptrion von MPA zu minimieren. Daten über Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen Phosphatbindern als Sevelamer liegen nicht vor.

Trimethoprim/Sulfamethoxazol: Es wurde kein Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von MPA beobachtet.

Norfloxacin und Metronidazol: Bei gesunden Freiwilligen wurde keine signifikante Interaktion beobachtet, wenn Mycophenolatmofetil gleichzeitig mit jeweils Norfloxacin und Metronidazol verabreicht wurde. Norfloxacin und Metronidazol zusammen verminderten die MPA-Exposition um ca. 30 % nach einer Einzeldosis von Mycophenolatmofetil.

Ciprofloxacin und Amoxicillin plus Clavulansäure: In den ersten Tagen nach Beginn einer oralen Therapie mit Ciprofloxacin oder Amoxicillin plus Clavulansäure wurde bei Nierentransplantationspatienten eine Reduktion der MPA-Talspiegel um circa 50 % berichtet. Dieser Effekt tendierte während einer andauernden Antibiotikagabe dazu, sich abzuschwächen und innerhalb weniger Tage nach ihrem Absetzen wegzufallen. Die Veränderung der Talspiegel könnte möglicherweise die Veränderungen der Gesamt-MPA-Exposition nicht korrekt widerspiegeln. Daher sollte normalerweise und solange keine klinische Evidenz einer Dysfunktion des transplantierten Organs vorliegt, eine Änderung der Dosis von Mycophenolatmofetil nicht notwendig sein. Während der Kombinationstherapie und für kurze Zeit nach der Antibiotikabehandlung sollte jedoch eine intensive klinische Kontrolle erfolgen.

Tacrolimus: Bei Lebertransplantationspatienten, die von Anfang an Mycophenolatmofetil und Tacrolimus erhielten, wurden die AUC und die C_max von MPA, dem aktiven Metaboliten von Mycophenolatmofetil, durch gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus nicht signifikant beeinflusst. Im Gegensatz dazu kam es bei wiederholter Gabe von Mycophenolatmofetil (1,5 g zweimal täglich) an Patienten, die gleichzeitig mit Tacrolimus behandelt wurden, zu einer Erhöhung der Tacrolimus-AUC um ca. 20 %. Bei Nierentransplantationspatienten scheint Mycophenolatmofetil die Konzentration von Tacrolimus jedoch nicht zu verändern (siehe auch Abschnitt 4.4).

Weitere Interaktionen: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Probenecid und Mycophenolatmofetil an Affen wurde die AUC von MPAG um das Dreifache erhöht. Somit können andere Wirkstoffe, die bekanntermaßen in den Nierentubuli sezerniert werden, mit MPAG in Konkurrenz treten, was zu einer Erhöhung der

Plasmakonzentrationen von MPAG oder des anderen tubulär sezernierten Wirkstoffs führen kann.

Lebendimpfstoffe: Patienten mit einer geschwächten Immunabwehr sollten nicht mit Lebendimpfstoffen geimpft werden. Die Bildung von Antikörpern auf andere Impfstoffe kann abgeschwächt sein (siehe auch Abschnitt 4.4).

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen in gebärfähigem Alter

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Mycophenolatmofetil erst dann einzuleiten, wenn ein negativer Schwangerschaftstest vorliegt.

Schwangerschaftsverhütung bei Männern und Frauen

Frauen in gebärfähigem Alter müssen vor Beginn und während der Therapie mit Mycophenolatmofetil sowie sechs Wochen nach der letzten Einnahme von Mycophenolatmofetil eine hochwirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.5). Die Patientinnen sind darauf hinzuweisen, dass sie bei Eintritt einer Schwangerschaft umgehend ihren Arzt konsultieren müssen.

Sexuell aktiven Männern wird empfohlen, während der Behandlung mit Mycophenolatmofetil und 13 Wochen nach der letzten Einnahme von Mycophenolatmofetil Kondome zu benutzen. Zusätzlich wird auch den Partnerinnen dieser männlichen Patienten empfohlen, während der Behandlung und 13 Wochen nach der letzten Einnahme von Mycophenolatmofetil eine hochwirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden.

Schwangerschaft

Die Anwendung von Mycophenolatmofetil während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen und sollte auf die Fälle beschränkt werden, bei denen keine geeignete alternative Behandlung mehr zur Verfügung steht. Mycophenolatmofetil sollte schwangeren Frauen nur verabreicht werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potenzielle Risiko für den Fetus überwiegt. Es liegen begrenzte Daten zur Verwendung von Mycophenolatmofetil bei schwangeren Frauen vor.

Jedoch besteht bei Anwendung von Mycophenolatmofetil während der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen. Kongenitale Missbildungen, einschließlich Missbildungen am Ohr, d. h. abnorm geformtes oder fehlendes Außen-/Mittelohr, andere Gesichtsanomalien einschließlich LippenKiefer-Gaumenspalte, Zwerchfellhernie, Anomalien der distalen Extremitäten, des Herzens, des Ösophagus und der Niere wurden bei Kindern von Patientinnen berichtet, die während der Schwangerschaft mit Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden. Fälle von Fehlgeburten wurden bei Patientinnen nach einer Mycophenolatmofetil Exposition gemeldet. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es wurde nachgewiesen, dass Mycophenolatmofetil in die Muttermilch von laktierenden Ratten übertritt. Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff auch beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Wirkungen von Mycophenolatmofetil auf den Säugling ist Mycophenolatmofetil bei stillenden Müttern kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die pharmakodynamischen Eigenschaften und die beobachteten Nebenwirkungen deuten darauf hin, dass ein Einfluss unwahrscheinlich ist.

4.8    Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen sind während der klinischen Studien aufgetreten: Die hauptsächlichen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verabreichung von Mycophenolatmofetil in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden sind Diarrhö, Leukopenie, Sepsis und Erbrechen, und es gibt Belege für ein gehäuftes Auftreten bestimmter Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Maligne Erkrankungen:

Patienten, die eine immunsuppressive Therapie mit einer Kombination von Arzneimitteln einschließlich Mycophenolatmofetil erhalten, haben ein erhöhtes Risiko, Lymphome und andere maligne Erkrankungen insbesondere der Haut zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.4). Bei 0,6 % der Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien mit Nieren- (2-g-Daten), Herz- und

Lebertransplantationspatienten Mycophenolat (2 g oder 3 g täglich) in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten und mindestens 1 Jahr nachbeobachtet wurden, entwickelten sich lymphoproliferative Erkrankungen oder Lymphome. Nicht-Melanom-Hautkarzinome traten bei 3,6 % der Patienten auf und andere maligne Erkrankungen bei 1,1 % der Patienten. 3-Jahres-Sicherheitsdaten ergaben bei Nieren- und Herztransplantationspatienten im Vergleich zu den 1-Jahresdaten keine unerwarteten Veränderungen der Inzidenz maligner Erkrankungen. Lebertransplantationspatienten wurden mindestens 1 Jahr, aber weniger als 3 Jahre nachbeobachtet.

Opportunistische Infektionen:

Alle Transplantationspatienten haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen; das Risiko nahm mit der Gesamtbelastung durch die immunsuppressive Therapie zu (siehe Abschnitt 4.4). Die häufigsten opportunistischen Infektionen bei Patienten, die Mycophenolatmofetil (2 g oder 3 g täglich) zusammen mit anderen Immunsuppressiva in kontrollierten klinischen Studien mit Nieren- (2-g-Daten), Herz- und Lebertransplantationspatienten erhielten und mindestens 1 Jahr nachbeobachtet wurden, waren mukokutane Candidose, CMV-Virämie/Syndrom und Herpes simplex. Der Anteil der Patienten mit CMV-Virämie/Syndrom betrug 13,5 %.

Kinder und Jugendliche (2 bis 18 Jahre):

Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen bei 92 in eine klinische Studie eingeschlossenen pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren, die oral zweimal täglich 600 mg/m² Mycophenolatmofetil erhielten, waren im Allgemeinen jenen ähnlich, die bei erwachsenen Patienten unter der Therapie mit zweimal täglich 1 g Mycophenolatmofetil beobachtet wurden. Die folgenden therapiebedingten Nebenwirkungen traten jedoch bei der pädiatrischen Population und vor allem bei Kindern unter 6 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen häufiger auf: Diarrhö, Sepsis, Leukopenie, Anämie und Infektionen.

Ältere Patienten (> 65 Jahre):

Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) kann das Risiko für Nebenwirkungen infolge der Immunsuppression generell erhöht sein. Bei älteren Patienten, die Mycophenolatmofetil im Rahmen einer immunsuppressiven Kombinationstherapie erhalten, kann im Vergleich zu jüngeren Patienten ein erhöhtes Risiko für bestimmte Infektionen (einschließlich einer invasiven Gewebeerkrankung durch das Zytomegalievirus) und möglicherweise für gastrointestinale Blutungen und Lungenödeme bestehen.

Andere Nebenwirkungen:

Wahrscheinlich oder möglicherweise mit Mycophenolatmofetil in Zusammenhang stehende Nebenwirkungen, die in kontrollierten klinischen Studien bei > 1/10 und bei >1/100 bis <1/10 der mit Mycophenolatmofetil behandelten Nieren- (2-g-Daten), Herz- und Lebertransplantationspatienten berichtet wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Wahrscheinlich oder möglicherweise mit Mycophenolatmofetil in Zusammenhang stehende Nebenwirkungen, die bei Patienten berichtet wurden, die in klinischen Nieren-, Herz- und Lebertransplantationsstudien mit Mycophenolatmofetil in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden behandelt wurden

Innerhalb der Systemorganklassen werden die Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit aufgeführt, wobei folgende Häufigkeitsgruppen zugrunde gelegt werden: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse		Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sehr häufig	Sepsis, gastrointestinale Candidose, Harnwegsinfektion, Herpes simplex, Herpes zoster
	Häufig	Pneumonie, Influenza, Atemwegsinfektion, Candidose der Atemwege, gastrointestinale Infektion, Candidose, Gastroenteritis, Infektion, Bronchitis, Pharyngitis, Sinusitis, Pilzinfektion der Haut, Candidose der Haut, vaginale Candidose, Rhinitis
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)	Sehr häufig	-
	Häufig	Hautkrebs, benigne Neoplasmen der Haut
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig	Leukopenie, Thrombopenie, Anämie
	Häufig	Panzytopenie, Leukozytose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Sehr häufig	-
	Häufig	Azidose, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hyperglykämie, Hypomagnesiämie,

		Hypokalzämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, Hyperurikämie, Gicht, Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen	Sehr häufig	-
	Häufig	Agitation, Verwirrtheitszustand, Depression, Angst, abnormes Denken, Insomnie
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	-
	Häufig	Konvulsion, Hypertonie, Tremor, Somnolenz, myasthenisches Syndrom, Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien, Geschmacksstörungen
Herzerkrankungen	Sehr häufig	-
	Häufig	Tachykardie
Gefäßerkrankungen	Sehr häufig	-
	Häufig	Hypotonie, Hypertonie, Vasodilatation
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr häufig	-
	Häufig	Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit
	Häufig	Magen-Darm-Blutungen, Peritonitis, Ileus, Colitis, Magenulkus, Duodenalulkus, Gastritis, Ösophagitis, Stomatitis, Obstipation, Dyspepsie, Flatulenz, Aufstoßen
Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr häufig	-
	Häufig	Hepatitis, Ikterus, Hyperbilirubinämie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig	-
	Häufig	Hypertrophie der Haut, Exanthem, Akne, Alopezie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Sehr häufig	-
	Häufig	Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr häufig	-
	Häufig	Nierenfunktionsstörung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig	-
	Häufig	Ödeme, Fieber, Schüttelfrost, Schmerzen, Unwohlsein, Asthenie
Untersuchungen	Sehr häufig	-
	Häufig	Erhöhte Leberenzymwerte, erhöhte Blutspiegel von Kreatinin,

Laktatdehydrogenase, Harnstoff und alkalischer Phosphatase, Gewichtsabnahme

Hinweis: 501 (2 g Mycophenolatmofetil täglich), 289 (3 g Mycophenolatmofetil täglich) und 277 (2 g i.v. / 3 g Mycophenolatmofetil oral täglich) Patienten wurden in Phase-III-Studien zur Verhinderung von Abstoßungen nach Nieren-, Herz- bzw. Lebertransplantation behandelt.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung gemeldet:

Die Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung von Mycophenolatmofetil gemeldet wurden, sind jenen ähnlich, die in den kontrollierten Nieren-, Herz- und Lebertransplantationsstudien beobachtet wurden. Weitere Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung gemeldet wurden, werden im Folgenden beschrieben, wobei die Häufigkeiten, falls bekannt, in Klammern angegeben sind.

Gastrointestinal: Zahnfleischhyperplasie (> 1/100 bis < 1/10), Colitis, einschließlich Zytomegalievirus-Colitis (> 1/100 bis < 1/10), Pankreatitis (> 1/100 bis < 1/10) und Atrophie der Villi intestinales.

Erkrankungen in Zusammenhang mit der Immunsuppression: Schwere, lebensbedrohliche Infektionen einschließlich Meningitis, Endokarditis, Tuberkulose und atypische Mykobakterieninfektion. Fälle von BK-Virus-Nephropathie sowie mit dem JC-Virus verbundener progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML), wurden bei Patienten berichtet, die mit Immunsuppressiva, einschließlich Mycophenolatmofetil, behandelt wurden.

Agranulozytose (> 1/1.000 bis < 1/100) und Neutropenie wurden gemeldet; daher ist eine regelmäßige Überwachung der Patienten, welche Mycophenolatmofetil einnehmen, ratsam (siehe Abschnitt 4.4). Außerdem gab es Meldungen von aplastischer Anämie und Myelodepression bei Patienten, die mit Mycophenolatmofetil behandelt wurden, von denen einige tödlich verliefen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Fälle von Erythroblastopenien (pure red cell aplasia [PRCA]) wurden bei Patienten, die mit Mycophenolatmofetil behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Einzelfälle abnormaler Morphologie neutrophiler Granulozyten, wie die erworbene Pelger-Huet-Anomalie, wurden bei Patienten, die mit Mycophenolatmofetil behandelt wurden, beobachtet. Diese Veränderungen sind nicht mit einer ungenügenden Funktion der neutrophilen Granulozyten verbunden. Diese Veränderungen können bei Blutuntersuchungen eine „Linksverschiebung“ in der Reifung der neutrophilen Granulozyten vermuten lassen, die bei immunsupprimierten Patienten, wie Patienten, die Mycophenolatmofetil erhalten, versehentlich als Infektion interpretiert werden kann.

Überempfindlichkeit: Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich angioneurotischem Ödem und anaphylaktischer Reaktionen, gemeldet.

Kongenitale Erkrankungen: Für weitere Angaben siehe Abschnitt 4.6.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Bei Patienten, die eine Kombinationsbehandlungvon Mycophenolatmofetil mit anderen Immunsuppressiva erhielten, gab es Einzelfallberichte über interstitielle Lungenerkrankungen und Lungenfibrosen, wovon einige mit tödlichem Ausgang waren. Weiterhin wurden Fälle von Bronchiektasie bei Erwachsenen und Kindern berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Über Hypogammaglobulinämie wurde bei Patienten berichtet, die Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten haben.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9    Überdosierung

Berichte von Überdosierungen mit Mycophenolatmofetil stammen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung. In vielen dieser Fälle wurden keine Nebenwirkungen berichtet. Die aus Berichten einer Überdosierung erfassten Nebenwirkungen bewegen sich innerhalb des bekannten Sicherheitsprofils des Arzneimittels.

Es ist zu erwarten, dass eine Überdosierung von Mycophenolatmofetil zu einer übermäßigen Unterdrückung des Immunsystems und Infektionsanfälligkeit sowie Myelosuppression führen könnte (siehe Abschnitt 4.4). Entwickelt sich eine Neutropenie, sollte die Behandlung mit Mycophenolatmofetil unterbrochen oder die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es ist nicht zu erwarten, dass durch Hämodialyse klinisch signifikante Mengen von MPA oder MPAG entfernt werden. Gallensäurebindende Substanzen wie Cholestyramin, können MPA durch eine Verminderung der Wiederaufnahme des Arzneimittels in den enterohepatischen Kreislauf eliminieren (siehe Abschnitt 5.2).

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA06.

Wirkmechanismus

Mycophenolatmofetil ist der 2-Morpholinoethylester von MPA. MPA ist ein starker, selektiver, nicht-kompetitiver und reversibler Hemmer der Inosinmonophosphatdehydrogenase und hemmt daher den de-novo-Ablauf der Guanosin-Nucleotidsynthese, ohne in die DNA eingebaut zu werden.

Da die Proliferation von T- und B-Lymphozyten von der de-novo-Synthese von Purinen zwingend abhängig ist, während andere Zellarten Salvage-Pathways benutzen können, übt MPA auf Lymphozyten eine stärkere zytostatische Wirkung aus als auf andere Zellen.

Resorption

Nach oraler Gabe wird Mycophenolatmofetil rasch und umfassend resorbiert und präsystemisch vollständig zu dem aktiven Metaboliten MPA metabolisiert. Wie durch die Suppression der akuten Abstoßung nach Nierentransplantation nachgewiesen wurde, korreliert die immunsuppressive Wirkung von Mycophenolatmofetil mit der MPA-Konzentration. Die mittlere Bioverfügbarkeit von oralem Mycophenolatmofetil beträgt auf Basis der AUC von MPA 94 % im Vergleich zu intravenösem Mycophenolatmofetil. Bei Gabe von zweimal täglich 1,5 g an Nierentransplantationspatienten hatte Nahrung keinen Einfluss auf das Ausmaß der Resorption (MPA-AUC) von Mycophenolatmofetil, aber die C_max von MPA nahm in Gegenwart von Nahrung um 40 % ab. Mycophenolatmofetil ist nach oraler Gabe im Plasma systemisch nicht messbar.

Verteilung

Aufgrund des enterohepatischen Kreislaufs werden im Allgemeinen 6-12 Stunden nach der Gabe sekundäre Anstiege der MPA-Plasmakonzentrationen beobachtet. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Colestyramin (dreimal täglich 4 g) kommt es zu einer Abnahme der AUC von MPA von etwa 40 %, was auf einen ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf hinweist. In klinisch relevanten Konzentrationen ist MPA zu 97 % an Plasmaalbumin gebunden.

Biotransformation

MPA wird hauptsächlich durch Glucuronyltransferase zu phenolischem MPA-Glucuronid (MPAG) metabolisiert, das pharmakologisch inaktiv ist.

Elimination

Eine vernachlässigbare Menge der Substanz wird als MPA (< 1 % der Dosis) mit dem Urin ausgeschieden. Die orale Gabe von radioaktiv markiertem Mycophenolatmofetil führt zu einer vollständigen Wiederfindung der verabreichten Dosis, wobei 93 % der verabreichten Dosis im Urin und 6 % in den Fäzes wiedergefunden werden. Der größte Teil (etwa. 87 %) der verabreichten Dosis wird als MPAG mit dem Urin ausgeschieden.

Bei den üblichen klinischen Konzentrationen werden MPA und MPAG nicht durch Hämodialyse entfernt. Bei hohen MPAG-Plasmakonzentrationen (>100 pg/ml) werden jedoch geringe Mengen MPAG entfernt.

In der frühen Posttransplantationsphase (< 40 Tage nach Transplantation) waren die mittleren MPA-AUCs der Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten etwa 30 % geringer und die Cmax etwa 40 % niedriger als in der späten Posttransplantationsphase (3-6 Monate nach Transplantation).

Nierenfunktionsstörung:

In einer Einzeldosisstudie (6 Probanden/Gruppe) war die mittlere Plasma-AUC von MPA bei Patienten mit schwerer chronischer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate < 25 ml/min/1,73 m²) um 28-75 % höher als die mittlere AUC gesunder Probanden oder von Patienten mit weniger ausgeprägter Nierenfunktionsstörung. Die mittlere AUC von MPAG nach Einzeldosen war jedoch bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz 3- bis 6-mal größer als bei jenen mit leichter Nierenfunktionsstörung oder bei gesunden Probanden, was mit der bekannten renalen Elimination von MPAG übereinstimmt. Mehrfachgaben von Mycophenolatmofetil an Patienten mit schweren chronischen Nierenfunktionsstörungen wurden nicht untersucht. Für herz- oder lebertransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Verzögerte renale Transplantatfunktion:

Bei Patienten mit verzögerter renaler Transplantatfunktion nach der Transplantation war die mittlere MPA-AUC_{0-12 h} mit derjenigen von Posttransplantationspatienten ohne verzögerte Transplantatfunktion vergleichbar. Die mittlere Plasma-AUC_{0-12 h} von MPAG war 2- bis 3-mal größer als bei Posttransplantationspatienten ohne verzögerte Transplantatfunktion. Bei Patienten mit verzögerter renaler Transplantatfunktion kann es zu einem vorübergehenden Anstieg der freien Fraktion und der Plasmakonzentration von MPA kommen. Eine Dosisanpassung von Mycophenolatmofetil scheint nicht erforderlich zu sein.

Leberfunktionsstörung:

Bei Probanden mit Alkoholzirrhose waren die Glucuronidierungsprozesse von MPA in der Leber durch die Erkrankung des Leberparenchyms relativ wenig beeinträchtigt. Der Einfluss der Lebererkrankung auf diesen Prozess hängt wahrscheinlich von der jeweiligen Krankheit ab. Eine Lebererkrankung mit vorwiegender Schädigung der Galle wie die primäre biliäre Zirrhose hat möglicherweise andere Auswirkungen.

Kinder und Jugendliche (2 bis 18 Jahre):

Die pharmakokinetischen Parameter wurden bei 49 pädiatrischen Nierentransplantationspatienten ausgewertet, denen oral zweimal täglich 600 mg/m² Mycophenolatmofetil verabreicht wurde. Mit dieser Dosis wurden ähnliche MPA-AUC-Werte erreicht wie bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten, die Mycophenolatmofetil in einer Dosis von zweimal täglich 1 g in der frühen und späten Posttransplantationsphase erhielten. Die MPA-AUC-Werte waren in der frühen und späten Posttransplantationsphase in allen Altersgruppen ähnlich.

Ältere Patienten (>65 Jahre):

Das pharmakokinetische Verhalten von Mycophenolatmofetil bei älteren Patienten wurde nicht ausdrücklich untersucht.

Orale Kontrazeptiva:

Die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva wurde durch die gleichzeitige Gabe von Mycophenolatmofetil nicht beeinflusst (siehe auch Abschnitt 4.5). In einer Studie wurde 18 Frauen ohne Transplantat (die keine anderen Immunsuppressiva einnahmen) während 3 aufeinander folgender Menstruationszyklen Mycophenolatmofetil (zweimal täglich 1 g) gleichzeitig mit kombinierten oralen Kontrazeptiva verabreicht, die Ethinylestradiol (0,02 mg bis 0,04 mg) und Levonorgestrel (0,05 mg bis 0,15 mg), Desogestrel (0,15 mg) oder Gestoden (0,05 mg bis 0,10 mg) enthielten. Dabei zeigten sich keine klinisch relevanten Auswirkungen von Mycophenolat auf die ovulationshemmende Wirkung der oralen Kontrazeptiva. Die Serumspiegel von LH, FSH und Progesteron wurden nicht signifikant beeinflusst.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

In experimentellen Modellen war Mycophenolatmofetil nicht tumorerzeugend. Nach der höchsten Dosis, die in den Tierstudien zur Kanzerogenität geprüft wurde, war die systemische Exposition (AUC oder C_max) um etwa das 2-3fache höher als jene, die bei Nierentransplantationspatienten nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag beobachtet wurde, und um das 1,3-2fache höher als jene, die bei Herztransplantationspatienten nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag beobachtet wurde.

Zwei Genotoxizitätsuntersuchungen (In-vitro-Maus-Lymphom-Test und In-vivo-Maus-Knochenmark-Mikronukleus-Test) wiesen für Mycophenolatmofetil ein

Potenzial nach, chromosomale Aberrationen hervorzurufen. Diese Wirkungen können mit der pharmakodynamischen Wirkungsweise in Zusammenhang stehen, d.h. mit der Hemmung der Nucleotidsynthese in sensitiven Zellen. Andere I n-vitro-Untersuchungen zum Nachweis von Genmutationen ergaben keine Genotoxizität.

Mycophenolatmofetil hatte in oralen Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher Ratten. Die systemische Exposition bei dieser Dosis entspricht dem 2-3-Fachen der klinischen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und dem 1,3-2Fachen der Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten. In einer Fertilitäts- und Reproduktionsstudie an weiblichen Ratten führte die Verabreichung oraler Dosen von 4,5 mg/kg/Tag zu Missbildungen (einschließlich Anophthalmie, Agnathie und Hydrocephalus) in der ersten Generation ohne Auftreten maternaler Toxizität. Die systemische Exposition bei dieser Dosis entsprach etwa dem 0,5-Fachen der klinischen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und etwa dem 0,3fachen der klinischen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten. Bei den behandelten Weibchen sowie bei den Nachkommen wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Reproduktionsparameter festgestellt.

In teratologischen Studien an Ratten und Kaninchen kam es zu fetalen Resorptionen und Missbildungen bei Ratten mit 6 mg/kg/Tag (einschließlich Anophthalmie, Agnathie und Hydrocephalus) und bei Kaninchen mit 90 mg/kg/Tag (einschließlich kardiovaskulärer und renaler Anomalien wie Ektopie des Herzens und der Nieren sowie Hernia diaphragmatica und Hernia umbilicalis) ohne maternale Toxizität. Die systemische Exposition bei diesen Dosen entspricht etwa dem 0,5fachen oder weniger der klinischen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und etwa dem 0,3fachen der klinischen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten.

Siehe Abschnitt 4.6.

Das hämatopoetische und lymphatische System waren die Organe, die in den toxikologischen Studien mit Mycophenolatmofetil an Ratten, Mäusen, Hunden und Affen in erster Linie betroffen waren. Die entsprechenden Wirkungen traten bei einer systemischen Exposition auf, die gleich oder geringer war als die klinische Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten. Gastrointestinale Nebenwirkungen wurden bei Hunden bei einer systemischen Exposition beobachtet, die gleich oder geringer war als die klinische Exposition bei den empfohlenen Dosen. Gastrointestinale und renale Nebenwirkungen, die einer Dehydratation entsprachen, wurden auch bei Affen bei der höchsten Dosis beobachtet (systemische Exposition gleich oder größer als die klinische Exposition). Das präklinische Toxizitätsprofil von Mycophenolatmofetil scheint mit den Nebenwirkungen übereinzustimmen, die in klinischen Studien am Menschen beobachtet wurden, deren inzwischen vorliegende Sicherheitsdaten für die Patientenpopulation von größerer Relevanz sind (siehe Abschnitt 4.8).

Mikrokristalline Cellulose Povidon K 90F Talkum

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) Croscarmellose-Natrium

Filmüberzug Hypromellose Hyprolose Titandioxid (E 171)

Macrogol 400 Eisen(N,NI)-oxid (E 172) Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVDC/Al Blisterpackung:

Packungsgrößen: 30, 50, 100, 120, 150, 180, 250 und 300 Filmtabletten HDPE-Behältnis:

Packungsgrößen: 30, 50, 100, 150 und 300 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Da Mycophenolatmofetil bei Ratten und Kaninchen eine teratogene Wirkung hatte, sollten die Tabletten nicht zerstoßen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

ZULASSUNGSNUMMER

69027.00.00

DATUM DER DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

26.06.2009 / 13.03.2012

STAND DER INFORMATION

August 2014

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

11.