1. Bezeichnung des Arzneimittels

Naramig Filmtabletten

2. Zusammensetzung

(arzneilich wirksamer Bestandteil nach Art und Menge)

1 Filmtablette enthält 2,78 mg Naratriptanhydrochlorid, entsprechend 2,5 mg Naratriptan.

3. Darreichungsform

Filmtabletten

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Akute Behandlung der Kopfschmerzphasen von Migräneanfällen mit und ohne Aura.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Naramig Filmtabletten sollten so früh wie möglich nach Auftreten des Migränekopfschmerzes angewendet werden. Die Filmtabletten sind aber auch bei Anwendung zu einem späteren Zeitpunkt während des Migräneanfalles wirksam.

Naramig Filmtabletten sollen nicht prophylaktisch angewendet werden.

Naramig Filmtabletten werden unzerkaut mit Wasser eingenommen.

Erwachsene (18 bis 65 Jahre):

Es wird die Einnahme von 1 Naramig Filmtablette, entsprechend 2,5 mg Naratriptan, empfohlen.

Wenn bei dem Patienten nach der ersten Filmtablette eine Besserung der Beschwerden eingetreten ist, die Migräneschmerzen aber wiederkommen, kann eine zweite Filmtablette eingenommen werden, vorausgesetzt es sind mindestens 4 Stunden nach Einnahme der ersten Tablette vergangen.

Insgesamt sollten nicht mehr als 2 Naramig Filmtabletten innerhalb von 24 Stunden eingenommen werden.

Patienten, die auf die erste Dosis Naramig Filmtabletten nicht ansprechen, sollten für dieselbe Attacke keine zweite Dosis einnehmen, da es sich nicht gezeigt hat, daß dadurch eine Besserung der Beschwerden eintritt. Naramig Filmtabletten können bei nachfolgenden Attacken wieder angewendet werden.

Heranwachsende (12 bis 17 Jahre):

In klinischen Studien wurde bei Heranwachsenden eine hohe Placeborate beobachtet. Es wurde bisher nicht gezeigt, daß Naratriptan in dieser Altersgruppe wirksam ist. Die Anwendung kann daher nicht empfohlen werden.

Kinder (unter 12 Jahren):

Daten zur Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren liegen nicht vor. Daher kann die Anwendung in dieser Altersgruppe nicht empfohlen werden.

Ältere Patienten (über 65 Jahre):

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Naratriptan bei Patienten über 65 Jahren wurde bisher nicht beurteilt. Daher kann die Anwendung in dieser Altersgruppe nicht empfohlen werden (siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Die tägliche Höchstdosis für Patienten mit einer wenig bis mäßig eingeschränkten Nierenfunktion beträgt 2,5 mg Naratriptan entsprechend 1 Naramig Filmtablette. Die Anwendung bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist kontraindiziert (siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Die tägliche Höchstdosis für Patienten mit einer schwachen oder mäßigen Einschränkung der Leberfunktion beträgt 2,5 mg Naratriptan, entsprechend 1 Naramig Filmtablette. Die Anwendung bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist kontraindiziert (siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen einen oder mehrere Bestandteile des Präparates. (Siehe auch 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung in Hinsicht auf die Anwendung bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit auf Sulfonamide.)

Herzinfarkt in der Vorgeschichte, ischämische Herzkrankheit, Prinzmetal Angina/koronare Vasospasmen, periphere vaskuläre Erkrankungen, Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer ischämischen Herzkrankheit.

Schlaganfall oder vorübergehende ischämische Attacken in der Krankheitsgeschichte.

Mäßiger bis schwerer Bluthochdruck, milder unkontrollierter Bluthochdruck.

Schwere Nieren- (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min) oder Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-C-Klassifizierung).

Gleichzeitige Anwendung von Ergotamin, Ergotaminderivaten (einschließlich Methysergid), Sumatriptan und anderen 5-Hydroxytryptamin 1 (5-HT₁)-Rezeptoragonisten mit Naratriptan.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Naratriptan sollte nur bei eindeutiger Diagnose einer Migräne angewendet werden.

Naratriptan ist nicht zur Anwendung bei hemiplegischer, Basilar- oder ophthalmoplegischer Migräne angezeigt.

Wie bei anderen Migränetherapeutika sollten andere ernsthafte neurologische Erkrankungen vor der Behandlung von Patienten, bei denen bisher keine Migräne diagnostiziert wurde, und von Migränepatienten mit atypischen Symptomen ausgeschlossen werden. Es ist zu beachten, daß Migränepatienten ein erhöhtes Risiko für bestimmte cerebrovaskuläre Erkrankungen (z.B. Schlaganfall, vorübergehende ischämische Attacken) haben.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Naratriptan bei Anwendung während der Auraphase vor Eintritt der Kopfschmerzphase muß noch nachgewiesen werden.

Wie bei anderen 5-HT₁-Rezeptoragonisten, sollte Naratriptan nicht an Patienten, bei denen Risikofaktoren für eine isch-ämische Herzerkrankung vorliegen, einschließlich solcher Patienten, die starke Raucher sind oder die sich einer Nikotinsubstitutionstherapie unterziehen, ohne eine vorhergehende Untersuchung auf eine bestehende Gefäßerkrankung der Koronararterien verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen). Besonders beachtet werden sollten dabei Frauen in der Menopause und Männer über 40 mit Risikofaktoren. Möglicherweise wird jedoch trotz eingehender Untersuchung nicht jeder Patient erkannt, bei dem eine Herzerkrankung vorliegt. In sehr seltenen Fällen sind schwerwiegende Wirkungen am Herzen aufgetreten, ohne daß eine kardiovaskuläre Erkrankung vorlag, wenn 5-HT₁-Rezeptoragonisten verabreicht wurden.

Nach Behandlung mit Naratriptan kann es zu vorübergehenden – manchmal intensiven – Schmerzen und Engegefühl im Brustkorb kommen, die in den Halsbereich ausstrahlen können (siehe 4.8 Nebenwirkungen). Wenn es sich bei diesen Symptomen um mögliche Anzeichen einer ischämischen Herzerkrankung handelt, sollten keine weiteren Dosen Naratriptan verabreicht und eine angemessene Untersuchung durchgeführt werden.

Naratriptan enthält eine Sulfonamid-Komponente. Daher besteht das theoretische Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit auf Sulfonamide.

Die empfohlene Dosierung sollte nicht überschritten werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Klinische Studien ließen keine Wechselwirkungen mit Alkohol oder der Nahrung erkennen.

In vitro inhibierte Naratriptan keine Monoaminooxidase-Enzyme, daher wurden keine In-vivo-Studien zu Wechselwirkungen mit Monoaminooxidasehemmern durchgeführt.

Aufgrund von In-vitro-Untersuchungen wurde angenommen, daß ein weites Spektrum von Cytochrom-P450-Isoenzymen an der begrenzten Metabolisierung von Naratriptan beteiligt ist. Daher sind signifikante metabolische Wechselwirkungen, an denen spezifische Cytochrom-P450-Enzyme beteiligt sind, unwahrscheinlich (siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).

Klinische Studien erbrachten keinen Hinweis auf Wechselwirkungen mit ß-Blockern, trizyklischen Antidepressiva oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern.

Orale Kontrazeptiva vermindern die Gesamtclearance von Naratriptan um 30 %.

Da 60 % des Naratriptans durch aktive renale Sekretion über die Niere ausgeschieden werden, entsprechend 30 % der Gesamtclearance, können Wechselwirkungen mit anderen renal sezernierten Arzneimitteln möglich sein.

Aufgrund des Sicherheitsprofils von Naratriptan ist die Hemmung der Naratriptan-Ausscheidung jedoch von untergeordneter Bedeutung, während die Möglichkeit, daß Naratriptan die Ausscheidung anderer aktiv sezernierter Arzneimittel hemmt, beachtet werden sollte.

Die Datenlage zu Wechselwirkungen mit Ergotamin, Ergotamin-haltigen Zubereitungen, Dihydroergotamin (DHE) oder Sumatriptan ist begrenzt.

Theoretisch besteht die Möglichkeit, daß das Risiko koronarer Vasospasmen bei gleichzeitiger Einnahme von Ergotamin und anderer 5-HT₁-Rezeptoragonisten steigt (siehe 4.3 Gegenanzeigen).

Nach der Einnahme von Naratriptan sollten mindestens 24 Stunden vergangen sein, bevor ein Ergotamin-haltiges Präparat oder ein anderer HT₁-Rezeptoragonist verabreicht wird. Umgekehrt sollten mindestens 24 Stunden zwischen der Anwendung eines Ergotamin-haltigen Präparates und der Einnahme von Naratriptan liegen.

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Anwendung während der Schwangerschaft wurde bisher nicht belegt.

Studien an Tieren ergaben keinen Hinweis auf direkte teratogene Wirkungen.

Bei Kaninchen wurden jedoch Verzögerungen bei der foetalen Knochenbildung und mögliche Wirkungen auf die embryonale Lebensfähigkeit beobachtet.

Die Anwendung von Naratriptan sollte nur dann bei Schwangeren in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter ein mögliches Risiko für das Kind überwiegt.

Naratriptan und/oder seine verwandten Metabolite gehen bei Ratten in die Muttermilch über.

Vorübergehende Wirkungen auf die peri- und postnatale Entwicklung neonataler Ratten wurden nur dann beobachtet, wenn die Dosis für die Muttertiere die für den Menschen empfohlene Dosis erheblich überstieg. Es wurden keine Studien an stillenden Frauen durchgeführt, um den Übergang von Naratriptan in die Muttermilch zu bestimmen. Es wird empfohlen, bis 24 Stunden nach der Einnahme nicht zu stillen, um eine Wirkstoffaufnahme des Säuglings zu minimieren.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Durch den Migräneanfall können Müdigkeit und andere Symptome hervorgerufen werden. Diese können die Verkehrs-tüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinflussen.

4.8 Nebenwirkungen

Einige der Symptome, die als Nebenwirkung gemeldet wurden, können auch durch die Migräneattacke selbst bedingt sein. (Siehe Tabelle)

Gelegentlich (über 1 %)	Allgemeine Nebenwirkungen:	Die folgenden Symptome sind gewöhnlich vorübergehend, manchmal intensiv und können in verschiedenen Körperteilen, inkl. Brust- und Halsbereich auftreten: - Kribbeln oder Hitzegefühl. Unwohlsein/Müdigkeit, Schwindel, Schläfrigkeit.
	Gastrointestinale Nebenwirkungen:	Übelkeit und Erbrechen.
Selten (unter 1 %)	Allgemeine Nebenwirkungen:	Die folgenden Symptome sind gewöhnlich vorübergehend, manchmal intensiv und können in verschiedenen Körperteilen, inkl. Brust- und Halsbereich auftreten: - Schmerzen, Schwere-, Druck- oder Engegefühl.
	Kardiovaskuläre Nebenwirkungen:	Bradykardie, Tachykardie, Herzklopfen. Anstieg des Blutdrucks um ca. 5 mmHg (systolisch) und ca. 3 mmHg (diastolisch) in einem Zeitraum von bis zu 12 Stunden nach Einnahme.
	Nebenwirkungen am Auge:	Sehstörungen
Sehr selten (unter 0,1 %)	Überempfindlichkeitsreaktionen/Nebenwirkungen auf die Haut:	Überempfindlichkeitsreaktionen aller Schweregrade von Hautausschlag, Urtikaria, Hautjucken, Gesichtsödemen bis zu Fällen von anaphylaktischen Reaktionen.
	Nebenwirkungen auf das Herz-Kreislaufsystem:	Koronare Vasospasmen, myokardiale Ischämie, Angina pectoris und ischämische Kolitis

Arzneimittel dieser Substanzklasse (5-HT_1B/1D-Agonisten) sind mit Myokardinfarkt in Verbindung gebracht worden.

4.9 Überdosierung

Die Anwendung einer hohen Dosis von 25 mg Naratriptan bei einem gesunden männlichen Patienten erhöhte den Blutdruck bis zu 71 mmHg und führte zu Nebenwirkungen einschließlich Schwindelgefühlen, Spannung im Nacken, Müdigkeit und einem Verlust der Koordination.

Der Blutdruck ging nach 8 Stunden ohne pharmakologische Intervention wieder auf seinen Ausgangswert zurück.

Es ist nicht bekannt, ob Hämo- oder Peritonealdialyse einen Einfluß auf den Plasmaspiegel von Naratriptan haben.

Behandlung:

Nach Überdosierung sollte der Patient für mindestens 24 Stunden überwacht und gegebenenfalls symptomatisch behandelt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Naratriptan ist ein selektiver Agonist der 5-Hydroxytryptamin 1(5-HT₁)-Rezeptoren, die eine vaskuläre Kontraktion bewirken. Naratriptan besitzt eine hohe Affinität zu klonierten humanen 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren. Vom 5-HT_1B-Rezeptor nimmt man an, daß er mit dem vaskulären 5-HT₁-Rezeptor, der die Kontraktion intrakranialer Gefäße auslöst, identisch ist. Naratriptan zeigt wenig oder keine Wirkung auf andere 5-HT-Rezeptoren (5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄und 5-HT₇).

Bei Tieren führt Naratriptan zu einer selektiven Konstriktion der Carotis-Gefäße.

Zusätzlich weisen experimentelle Untersuchungen an Tieren darauf hin, daß Naratriptan die Aktivität des Trigeminus-Nervs inhibiert. Diese beiden Mechanismen tragen wahrscheinlich zur Wirkung von Naratriptan beim Menschen bei.

In klinischen Studien erfolgt der Wirkungseintritt nach 1 Stunde und die maximale Wirkung tritt nach 4 Stunden ein. Die initiale Wirksamkeit von 2,5 mg Naratriptan war etwas niedriger als die von 100 mg Sumatriptan. Die Wirksamkeit über 24 Stunden war jedoch bei beiden Arzneistoffen ähnlich, während die Nebenwirkungsrate nach Einnahme von 2,5 mg Naratriptan in klinischen Studien etwas niedriger war als nach 100 mg Sumatriptan. Es wurden keine Vergleichsstudien zwischen 2,5 mg Naratriptan und 50 mg Sumatriptan durchgeführt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung:

Nach oraler Verabreichung wird Naratriptan schnell resorbiert, maximale Plasmakonzentrationen treten nach 2-3 Stunden ein. Nach Einnahme einer Naratriptan-Tablette, entsprechend 2,5 mg Naratriptan, beträgt die maximale Konzentration C_maxca. 8,3 ng/ml (95 % Cl: 6,5 bis 10,5 ng/ml) bei Frauen und 5,4 ng/ml (95 % Cl: 4,7 bis 6,1 ng/ml) bei Männern.

Die Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation beträgt bei Frauen 74 % und bei Männern 63 %. Dies führt nicht zu Unterschieden in der Wirksamkeit und Verträglichkeit im klinischen Gebrauch. Daher ist eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung nicht erforderlich.

Die Plasmaproteinbindung von Naratriptan ist gering (29 %), das Verteilungsvolumen beträgt 170 Liter.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit (t½) liegt bei 6 Stunden.

Die mittlere Clearance nach intravenöser Verabreichung betrug 470 ml/min bei Männern und 380 ml/min bei Frauen. Die renale Clearance ist bei Männern und Frauen ähnlich und beträgt 220 ml/min. Damit ist sie höher als die glomeruläre Filtrationsrate. Dieser Befund führt zu der Annahme, daß Naratriptan in den Nierentubuli aktiv sezerniert wird.

Naratriptan wird hauptsächlich in den Urin ausgeschieden, wo 50 % der Dosis in unveränderter Form und 30 % der Dosis in inaktiver, metabolisierter Form vorliegen. In vitro wurde Naratriptan durch ein weites Spektrum von Cytochrom-P450-Isoenzymen metabolisiert.

Daher werden keine signifikanten metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Naratriptan erwartet (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln).

Naratriptan inhibiert keine P450-Enzyme. Ob Naratriptan ein induzierendes Potential in Hinsicht auf menschliche Isoenzyme besitzt, ist unbekannt, jedoch wurden keine signifikanten Änderungen in der Expression von hepatischen Cytochrom-P450-Isoformen bei Ratten beobachtet.

Spezielle Patientengruppen:

Ältere Patienten:

Bei gesunden älteren Probanden (n = 12) war die Clearance im Vergleich zu gesunden jungen Probanden (n = 12) der gleichen Studie um bis zu 26 % erniedrigt und die AUC um bis zu 30 % erhöht (siehe 4.2 Dosierung und Art der Anwendung).

Geschlecht:

AUC und C_maxvon Naratriptan waren bei Männern im Vergleich zu Frauen um ca. 35 % niedriger, möglicherweise durch die gleichzeitige Einnahme von oralen Kontrazeptiva, jedoch ohne Unterschied hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit in der klinischen Anwendung.

Daher ist eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe 4.2 Dosierung und Art der Anwendung).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

Naratriptan wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden.

Daher kann die Naratriptan-Exposition bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen erhöht sein.

In einer Studie mit männlichen und weiblichen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 18 bis 115 ml/min; n = 15), die in Bezug auf Geschlecht, Alter und Gewicht mit gesunden Probanden (n = 8) verglichen wurden, waren bei den Patienten mit Nierenfunktionsstörungen t½ um ca. 80 % erhöht und die Clearance um ca. 50 % reduziert (siehe 4.2 Dosierung und Art der Anwendung).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen:

Die Leber spielt bei der Clearance von oral verabreichtem Naratriptan eine untergeordnete Rolle. In einer Studie mit männlichen und weiblichen Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-A- und -B-Klassifizierung, n = 8), die in Bezug auf Geschlecht, Alter und Gewicht mit gesunden Probanden, die Naratriptan oral erhielten, verglichen wurden, waren bei den Patienten mit Leberfunktionsstörungen t½ um ca. 40 % erhöht und die Clearance um ca. 30 % reduziert (siehe 4.2 Dosierung und Art der Anwendung).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In präklinischen Studien zur akuten und chronischen Toxizität wurden toxische Effekte nur bei Dosen beobachtet, die deutlich über der maximalen therapeutischen Dosis beim Menschen lagen.

In einer Reihe von Standardtests zur Genotoxizität wurden keine Hinweise auf ein genotoxisches Potential von Naratriptan gefunden.

In Langzeitstudien zum tumorigenen Potential an Ratten und Mäusen wurden keine Tumoren gefunden, die für die klinische Anwendung relevant sind.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose, Lactose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Methylhydroxypropylcellulose, Titandioxid (E 171), Triacetin, Eisenoxidhydrat (E 172), Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132).

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten wurden bisher nicht berichtet.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Wie in den Bezugsländern angegeben.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Naramig Filmtabletten sollten unter 30°C gelagert werden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen aus Aluminiumfolie beschichtet mit PVC und Polybutylmethacrylat.

Blisterpackungen zu 2 oder 6 Filmtabletten

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich)

Keine

7. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Am Gänslehen 4 - 6

83451 Piding

Tel.: 08651/704-0

8. Zulassungsnummer

47603.00.00

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

23.03.2000

10. Stand der Information

August 2000

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist. Der pharmazeutische Unternehmer hat deshalb für dieses Arzneimittel der zuständigen Bundesoberbehörde einen Erfahrungsbericht gem. § 49 Abs. 6 AMG vorzulegen.