1. Bezeichnung des Arzneimittels

Natrilix

Wirkstoff:Indapamid

2. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Sulfonamid-Derivat

Antihypertonikum

3.2 Wirksame Bestandteile

3.2.1 Arzneilich wirksamer Bestandteil

1 Filmtablette enthält 2,5 mg Indapamid

3.3 Weitere Bestandteile

Maisstärke, Lactose-Monohydrat, Polyvidon, Magnesiumstearat, Talkum, gebleichtes Wachs, Titandioxid (E 171), Glycerol, Natriumdodecylsulfat, Methylhydroxypropylcellulose, Macrogol 6000.

4. Anwendungsgebiete

Arterielle Hypertonie

5. Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen Indapamid oder andere Sulfonamidderivate

- Schwere Nierenfunktionsstörungen

- Hepatische Encephalopathie oder schwere Leberfunktionsstörungen

- Hypokaliämie

- Bei Kindern unter 12 Jahren liegen keine Studienergebnisse vor. Sie sollten daher von der Anwendung mit Natrilix ausgenommen werden.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Indapamid ist in der Schwangerschaft nur unter besonders strenger Indikationsstellung anzuwenden; Hypertonie und/oder schwangerschaftsbedingte Ödeme stellen keine Indikation dar. Da der Wirkstoff die Laktation hemmen kann, sollen stillende Mütter nicht mit Indapamid behandelt werden oder abstillen.

6. Nebenwirkungen

Die Mehrzahl der Nebenwirkungen bezüglich klinischer und laborchemischer Parameter ist dosisabhängig.

Unter Thiaziddiuretika und damit verwandten Arzneistoffen, darunter auch Indapamid, kann es zu folgenden Nebenwirkungen kommen:

Laborchemische Parameter

- Abfall des Kaliumplasmaspiegels mit Hypokaliämie; besonders schwerwiegend bei bestimmten Risikogruppen (vgl. Warnhinweise).

Im Verlauf klinischer Prüfungen wurde nach vier- bis sechswöchiger Behandlung bei ca. 24 % der Patienten ein Abfall des Kaliumplasmaspiegels auf unter 3,4 mmol/l und bei 3 % der Patienten auf unter 3,0 mmol/l beobachtet. Nach 12wöchiger Therapie betrug die durchschnittliche Abnahme des Kaliumplasmaspiegels 0,4 mmol/l.

- Dehydratation und orthostatische Hypotonie infolge Hyponatriämie mit Hypovolämie. Der damit einhergehende Chloridverlust kann sekundär zu einer kompensatorischen metabolischen Alkalose führen. Allerdings ist diese Nebenwirkung sowohl hinsichtlich der Inzidenz als auch hinsichtlich des Schweregrades als gering einzustufen.

- Erhöhte Blutharnsäure- und Blutzuckerwerte im Verlauf der Behandlung. Daher ist die Indikation zum Einsatz dieser Diuretika bei Gichtpatienten und Diabetikern besonders streng zu stellen.

- Sehr selten kommt es zu hämatologischen Veränderungen wie Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose; Knochenmarkdepression, hämolytische Anämie.

- Sehr selten kann es zu einer Hypercalcämie kommen.

Klinische Parameter

- Bei Leberinsuffizienz besteht die Möglichkeit des Auftretens einer hepatischen Encephalopathie (vgl. Gegenanzeigen und Warnhinweise).

- Überempfindlichkeitsreaktionen, vor allem seitens der Haut (z.B. Hautrötung, Pruritus, Urtikaria, evtl. mit Fieber), bei allergisch bzw. asthmatisch prädisponierten Patienten.

- Makulopapulöse Ausschläge, Purpura, Möglichkeit einer Exazerbation eines vorbestehenden akuten systemischen Lupus erythematodes. Einzelfälle von Erythema multiforme, epidermaler Nekrolyse und Stevens-Johnson Syndrom sind beschrieben.

- Selten kommt es zu Übelkeit, Verstopfung, Mundtrockenheit, Schwindelgefühl, Müdigkeit, Parästhesien und Kopfschmerzen; diese Nebenwirkungen verschwinden in der Mehrzahl der Fälle nach Dosisreduktion.

- Sehr selten wurden Entzündungen der Bauchspeicheldrüse beobachtet. In Einzelfällen sind Erhöhungen der leberspezifischen Enzyme, Hepatitis bzw. posthepatische Zirrhose beschrieben.

Hinweise für Verkehrsteilnehmer

Normalerweise beeinflusst Natrilix die Reaktionsfähigkeit nicht. Vor allem bei Behandlungsbeginn oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva kann aber durch im Zusammenhang mit der Blutdrucksenkung individuell auftretende Reaktionen die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten:

Lithium:

Erhöhung des Lithiumblutspiegels mit Überdosierungssymptomatik wie unter einer kochsalzarmen Diät (verminderte Lithiumausscheidung im Urin). Ist die Diuretikatherapie dennoch unumgänglich, sind eine engmaschige Kontrolle des Lithiumblutspiegels und eine Dosierungsanpassung erforderlich.

Nicht zu den Antiarrhythmika zählende Arzneistoffe, unter denen es zu Torsade de pointes kommt (Astemizol, Bepridil, Erythromycin i.v., Halofantrin, Pentamidin, Sultoprid, Terfenadin, Vincamin):

Torsade de pointes (begünstigt durch Hypokaliämie, Bradykardie und ein bereits bestehendes langes QT-Intervall).

Bei Vorliegen einer Hypokaliämie sind daher Substanzen ohne den Nachteil einer möglichen Auslösung von Torsade de pointes bevorzugt einzusetzen.

Bei folgenden Kombinationen sind besondere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich:

Nichtsteroidale Antiphlogistika (systemisch), hochdosierte Salicylate:

Mögliche Reduktion der blutdrucksenkenden Wirkung von Indapamid.

Akutes Nierenversagen bei Dehydratation (Verminderung der glomerulären Filtration). Für ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist zu sorgen und die Nierenfunktion ist zu Therapiebeginn zu kontrollieren.

Sonstige Mittel mit kaliumspiegelsenkender Wirkung: Amphotericin B (i.v.), Gluko- und Mineralokortikoide (systemisch), Tetracosactid, stimulierende Laxantien:

Erhöhtes Risiko einer Hypokaliämie (additive Wirkung).

Kontrolle und ggf. Korrektur des Kaliumplasmaspiegels. Dies ist insbesondere unter einer Behandlung mit Herzglykosiden zu beachten. Nicht stimulierende Laxantien anwenden.

Baclofen:

Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung.

Für ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist zu sorgen, und die Nierenfunktion ist zu Therapiebeginn zu kontrollieren.

Herzglykoside:

Hypokaliämie, die die toxischen Nebenwirkungen der Digitalisglykoside begünstigt. Kontrolle des Kaliumplasmaspiegels, ferner EKG und ggf. Anpassung der Therapie.

Bei folgenden Kombinationen sind ferner Wechselwirkungen möglich:

Kaliumsparende Diuretika (Amilorid, Spironolacton, Triamteren):

Diese sinnvolle und bei bestimmten Patienten angezeigte Kombination schließt das Auftreten einer Hypokaliämie dennoch nicht aus. Ferner kann es unter einer solchen Kombination insbesondere bei Niereninsuffizienten und Diabetikern auch zu einer Hyperkaliämie kommen. Kontrolle des Kaliumplasmaspiegels, ferner EKG und ggf. Anpassung der Therapie.

ACE-Hemmer:

Risiko eines starken Blutdruckabfalls und/oder eines akuten Nierenversagens zu Therapiebeginn mit einem ACE-Hemmer bei Patienten mit bereits bestehender Natriumverarmung (insbesondere bei Nierenarterienstenose).

Wenn es bei Hypertonieunter einer vorangegangenen Diuretikatherapie möglicherweise zu einer Natriumverarmung gekommen ist, muss

- entweder das Diuretikum drei Tage vor Beginn der ACE-Hemmer-Therapie abgesetzt und dann ggf. zusätzlich ein kaliumausschwemmendes Diuretikum verordnet werden

- oder die ACE-Hemmer-Therapie mit reduzierter Dosis begonnen und dann allmählich gesteigert werden.

Bei dekompensierter Herzinsuffizienzsollte mit einer sehr niedrigen ACE-Hemmer-Dosis begonnen werden und die Dosierung des gleichzeitig verabreichten kaliumausschwemmenden Diuretikums gegebenenfalls reduziert werden.

Auf jeden Fall ist die Nierenfunktion (Bestimmung des Serumkreatinins) in den ersten Wochen einer ACE-Hemmer-Therapie engmaschig zu kontrollieren.

Antiarrhythmika, die zu Torsade de pointes führen können:

Antiarrhythmika der Klasse Ia (Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid), Amiodaron, Bretylium, Sotalol:

Torsade de pointes (begünstigt durch Hypokaliämie, Bradykardie und ein bereits bestehendes langes QT-Intervall).

Prophylaxe und ggf. Korrektur einer Hypokaliämie: Kontrolle des QT-Intervalls. Bei Torsade de pointes keine Antiarrhythmika verabreichen (Pacing).

Metformin:

Bei funktioneller Niereninsuffizienz in Zusammenhang mit einer Diuretikatherapie, insbesondere bei einer Behandlung mit Schleifendiuretika, erhöhtes Risiko einer Metformin-induzierten Laktatazidose.

Metformin ist daher nicht anzuwenden, wenn das Serumkreatinin 15 mg/l (135 µmol/l) bei Männern bzw. 12 mg/l (110 µmol/l) bei Frauen übersteigt.

Jodhaltige Kontrastmittel:

Bei einer durch Diuretika verursachten Dehydratation besteht ein erhöhtes Risiko von akutem Nierenversagen, wenn jodhaltige Kontrastmittel (insbesondere in hohen Dosen) verwendet werden. Rehydratation vor Verabreichung des Kontrastmittels.

Trizyklische Antidepressiva (Imipramintyp), Neuroleptika:

Blutdrucksenkende Wirkung und erhöhtes Risiko einer orthostatischen Hypotonie (additive Wirkung).

Calcium(salze):

Risiko einer Hypercalcämie durch verminderte Calciumausscheidung im Urin.

Ciclosporin:

Risiko erhöhter Kreatininspiegel im Serum ohne Änderung der zirkulierenden Ciclosporinspiegel, auch bei normalem Wasser- und Natriumhaushalt.

Kortikoide, Tetracosactid (systemisch):

Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung (Wasser- und Natriumretention durch Kortikoide).

8. Warnhinweise

Warnhinweise

Bei Lebererkrankungen kann es unter der Behandlung mit Thiaziddiuretika und damit verwandten Substanzen zu einer hepatischen Encephalopathie kommen. In diesem Fall ist Natrilix sofort abzusetzen.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung des Arzneimittels

- Wasser- und Elektrolythaushalt:

• Natriumplasmaspiegel:

Dieser ist vor Therapiebeginn sowie in regelmäßigen Abständen während der Behandlung zu kontrollieren. Grundsätzlich kann es unter jeder Diuretikatherapie zu einer Hyponatriämie mit bisweilen sehr ernsten Folgen kommen. Da ein Abfall des Natriumplasmaspiegels zunächst asymptomatisch verlaufen kann, ist eine regelmäßige Kontrolle unverzichtbar; bei älteren Patienten und Patienten mit Leberzirrhose sind engmaschige Kontrollen durchzuführen (vgl. Nebenwirkungen und Notfallmaßnahmen).

• Kaliumplasmaspiegel:

Der Abfall des Kaliumplasmaspiegels bis hin zur Hypokaliämie stellt das Hauptrisiko einer Behandlung mit Thiaziddiuretika und damit eng verwandten Arzneistoffen dar. Das Auftreten einer Hypokaliämie (Kaliumplasmaspiegel < 3,4 mmol/l) ist insbesondere bei Risikogruppen, d.h. bei älteren und/oder unterernährten und/oder mehrfach medikamentös behandelten Patienten sowie bei Patienten mit Leberzirrhose und Ödem- bzw. Aszitesbildung, ferner bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und solchen mit Herzinsuffizienz, zu vermeiden. Bei diesem Patientenkreis wird durch eine Hypokaliämie auch die Kardiotoxizität von Herzglykosiden sowie das Risiko von Herzrhythmusstörungen erhöht.

Ebenfalls zu den Risikopatienten zählen Personen mit einem langen QT-Intervall, und zwar unabhängig davon, ob dieses angeboren oder iatrogen erworben ist. Das Vorliegen einer Hypokaliämie sowie einer Bradykardie begünstigt dann das Auftreten schwerer Herzrhythmusstörungen, insbesondere der möglicherweise tödlich verlaufenden Torsade de pointes.

In diesen Fällen sind häufigere Kontrollen des Kaliumplasmaspiegels erforderlich, wobei die erste Kontrolle in der ersten Woche nach Therapiebeginn erfolgen sollte.

Eine Hypokaliämie muss korrigiert werden.

• Calciumplasmaspiegel:

Unter einer Behandlung mit Thiaziddiuretika und damit verwandten Arzneistoffen kann es zu einer verminderten Calciumausscheidung im Urin sowie zu einem geringfügigen, vorübergehenden Anstieg des Calciumplasmaspiegels kommen. Eine echte Hypercalcämie kann auch auf dem Boden eines nicht erkannten Hyperparathyreoidismus entstanden sein.

Vor einer eventuellen Untersuchung der Nebenschilddrüsenfunktion ist die Therapie abzubrechen.

- Blutzuckerspiegel:

Bei Diabetikern ist der Blutzuckerspiegel insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen einer Hypokaliämie engmaschig zu kontrollieren.

- Harnsäurespiegel:

Bei Patienten mit Hyperurikämie kann eine verstärkte Neigung zu Gichtanfällen bestehen.

- Nierenfunktion und Diuretika:

Thiaziddiuretika und damit verwandte Arzneistoffe sind nur bei normaler bzw. höchstens geringfügig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininserumspiegel < 25 mg/l bzw. < 220 µmol/l bei einem Erwachsenen) voll wirksam. Bei älteren Patienten ist dieser Serumkreatininwert nach Alter, Gewicht und Geschlecht des jeweiligen Patienten entsprechend anzupassen.

Hypovolämie, hervorgerufen durch diuretikabedingten Wasser- und Natriumverlust zu Therapiebeginn, führt zu einer Verminderung der glomerulären Filtration. Dadurch kann es zu einem Anstieg des Harnstoff-Stickstoffs im Blut (BUN) und des Serumkreatinins kommen. Diese vorübergehende funktionelle Niereninsuffizienz bleibt bei Nierengesunden ohne Folgen, kann eine vorbestehende Niereninsuffizienz aber verschlechtern.

- Leistungssportler:

Leistungssportler sind darauf aufmerksam zu machen, dass dieses Arzneimittel einen Wirkstoff enthält, der bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen kann.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Die empfohlene Tagesdosis für Erwachsene beträgt 1 Filmtablette.

11. Art und Dauer der Anwendung

Zur oralen Einnahme.

Eine Tablette pro 24 Stunden, vorzugsweise morgens. Höhere Dosen steigern die blutdrucksenkende Wirkung von Indapamid nicht, sondern erhöhen den diuretischen Effekt.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Bis zu einer Dosis von 40 mg, also dem 16fachen der therapeutischen Dosis, kam es unter Indapamid zu keinen toxischen Erscheinungen.

Akute Intoxikationen äußern sich vor allem durch Störungen des Wasser- und Elektrolythaushaltes (Hyponatriämie, Hypokaliämie). Klinisch kann es zu Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckabfall, Krämpfen, Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Verwirrtheitszuständen, Polyurie oder Oligurie bis hin zu Anurie (durch Hypovolämie) kommen.

Sofortmaßnahmen:

Entgiftung durch Magenspülung und/oder Verabreichung von Medizinalkohle. Danach Wiederherstellung eines normalen Wasser- und Elektrolythaushaltes in einem darauf spezialisierten Zentrum.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Diuretisch wirkendes blutdrucksenkendes Mittel.

Pharmakodynamik

Indapamid ist ein Sulfonamidderivat mit Indolkern und pharmakologisch mit den Thiaziddiuretika verwandt. Der Wirkmechanismus besteht in der Hemmung der Natriumrückresorption im proximalen Teil des distalen Nierentubulus. Indapamid führt zu einer vermehrten Natrium- und Chloridausscheidung und in geringerem Umfang auch zu einer vermehrten Kalium- und Magnesiumausscheidung im Urin. Dadurch verstärkt es die Diurese und wirkt blutdrucksenkend.

In klinischen Studien der Phase II und III erwies sich Indapamid als Monotherapie über 24 Stunden als blutdrucksenkend wirksam, wobei die antihypertensive Wirkung bereits mit Dosierungen erzielt wurde, bei denen die diuretischen Eigenschaften nur schwach ausgeprägt waren.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Indapamid steht mit einer Verbesserung der arteriellen Compliance und einer Verminderung des peripheren Gesamtwiderstands und des arteriolären Widerstands in Zusammenhang.

In 4 kontrollierten klinischen Studien an insgesamt ca. 150 hypertensiven Patienten (ca. 70 Patienten erhielten 2,5 mg Indapamid pro Tag) zeigte Indapamid eine vergleichbare Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie wie Referenzantihypertensiva nach 6 Monaten Behandlungsdauer.

Bei Thiaziddiuretika und damit verwandten Substanzen wird bei einer bestimmten Dosis ein Plateau der blutdrucksenkenden Wirkung erreicht, während die Nebenwirkungen mit steigender Dosierung weiter zunehmen. Daher sollte bei fehlender Wirksamkeit eine Dosiserhöhung unterbleiben.

Darüber hinaus wurde bei Hypertonikern kurz-, mittel- und langfristig nachgewiesen, dass Indapamid

- fettstoffwechselneutral ist (kein Einfluss auf Triglyzeride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin);

- kohlenhydratstoffwechselneutral ist, auch bei Hypertonikern mit gleichzeitig bestehendem Diabetes mellitus.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Akute Toxizität

Siehe Ziffer 12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel.

Chronische Toxizität

Indapamid wurde in Dosen von 25 bis 150 mg/kg KG oral über zwei Monate an Mäuse und 100 bis 300 mg/kg über drei Monate an Ratten verabreicht und von diesen Labortierarten gut vertragen. Obwohl keine ungewöhnlichen substanzbedingten histologischen Befunde auftraten, wurde bei den höheren Dosierungen eine Verstärkung spontan auftretender renaler und kardialer Läsionen festgestellt.

40 mg/kg über acht Wochen i.v. verabreicht verursachten keine toxischen Effekte bei der Maus.

Beagle-Hunde zeigten ab einer Dosis von 200 mg/kg KG täglich über 26 Wochen verabreicht Abmagerung, Appetitlosigkeit, Hypokaliämie und Hypochlorämie.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen zur Mutagenität von Indapamid verliefen negativ.

Studien an Mäusen und Ratten mit Dosen von 10-100 mg/kg täglich über 21 bzw. 24 Monate ergaben keinen Hinweis auf ein kanzerogenes Potential von Indapamid.

Reproduktionstoxizität

Die pränatale Exposition von Indapamid führte in Studien an Ratten und Kaninchen zu erhöhten Resorptionsraten und Wachstumsretardierungen. Ab 25 mg/kg KG wurden bei Ratte vermehrt Hydronephrosen beobachtet. Es ergaben sich keine Hinweise auf ein teratogenes Potential von Indapamid.

Analog zu den Thiaziddiuretika kann angenommen werden, dass Indapamid in die Muttermilch übertritt und die Laktation hemmen kann.

Es liegen keine Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung von Indapamid während der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Nach Anwendung von Thiaziddiuretika sind Thrombozytopenien aufgetreten. Da Indapamid strukturelle Ähnlichkeit mit diesen Substanzen aufweist, ist ein entsprechendes Risiko nicht auszuschließen.

13.3 Pharmakokinetik

Indapamid wird nach oraler Gabe schnell und vollständig resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 1-2 Stunden erreicht. Bei täglicher Applikation von 2,5 mg Indapamid oral stellt sich nach 2 Tagen eine Steady-state-Plasmakonzentration ein (ca. 30 µg/l).

Indapamid wird zu 76-79 % an Plasmaproteine gebunden und konzentriert sich in der glatten Gefäßmuskulatur infolge einer hohen Affinität zum Elastin. Ebenfalls bindet es sich in den Erythrozyten an die Carboanhydrase, ohne das Enzym zu hemmen.

Die Elimination erfolgt hauptsächlich renal. Mit dem Harn werden 60-70 % der Dosis ausgeschieden, davon nur 7 % unverändert, der Rest in Form von 19 pharmakologisch inaktiven Metaboliten. 16-20 % werden mit den Faeces ausgeschieden.

Die renale Clearance beträgt 5-9 ml/min.

Die Halbwertszeit beträgt beim Menschen 15 bis 18 Stunden und wird nicht durch eine eingeschränkte Nierenfunktion beeinflusst. Es ergeben sich maximale Plasmakonzentrationen und Steady-state-Werte wie bei Patienten mit normaler Nierenleistung. Dies gilt auch für dialysepflichtige Patienten.

13.4 Bioverfügbarkeit

Nach Verabreichung von radioaktivem Indapamid konnten etwa 93 % der radioaktiven Substanz im Plasma wiedergefunden werden, was auf eine hohe Bioverfügbarkeit hinweist. In klinischen Prüfungen wurde gezeigt, dass die Nahrungsaufnahme keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Indapamid hat und dass die gleichzeitige Einnahme von Antacida, z.B. Aluminium- oder Magnesiumhydroxid-Gels, ebenfalls keine signifikante Verringerung bewirkt.

14. Sonstige Hinweise

Die Anwendung von Diuretika während der Schwangerschaft ist außer bei speziellen Indikationen (Herzkrankheiten, Herzversagen) nicht zu einer Reduzierung des Blutdrucks geeignet, da dadurch der für den Zustand normalen Volumenexpansion entgegengewirkt wird. Durch eine Verstärkung der Hypovolämie kann die interplazentäre Durchblutung und die Nierenfunktion des Fetus verschlechtert werden.

15. Dauer der Haltbarkeit

Wie in den Bezugsländern angegeben.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Keine

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Packungen zu 30, 50, 100 Filmtabletten

18. Stand der Information

September 2000

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Am Gänslehen 4 - 6

83451 Piding

Tel.: 08651/704-0