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Nebivolol Apotex 5 Mg Tabletten

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Nebivolol Apotex 5 mg Tabletten


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Jede Tablette enthält 5 mg Nebivolol (als Hydrochlorid)


Sonstiger Bestandteil:136 mg Laktose-Monohydrat pro Tablette

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Es handelt sich um weiße bis gelbweiße, runde, bikonvexe Tabletten mit der Prägung „APO” und darunter „N5“ auf der einen Seite und einer kreuzförmigen Kerbung auf der anderen.

Die Tablette kann in zwei bzw. vier gleiche Hälften geteilt werden.


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Hypertonie

Behandlung der essentiellen Hypertonie.


Chronische Herzinsuffizienz


Behandlung von stabiler, leicht bis mittelschwerer, chronischer Herzinsuffizienz zusätzlich zu den Standardtherapien bei älteren Patienten, die mindestens 70 Jahre alt sind.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Art der Anwendung

Orale Gabe


Die Tablette bzw. ihre Teile sollten mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit eingenommen werden (z.B. ein Glas Wasser). Die Tablette kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.


Hypertonie

Erwachsene

Die Dosierung beträgt 5 mg Nebivolol täglich, wenn möglich immer zur gleichen Tageszeit.

Die blutdrucksenkende Wirkung kann nach 1 bis 2 Behandlungswochen beobachtet werden.

Manchmal tritt die optimale Wirkung auch erst nach 4 Wochen ein.


Kombination mit anderen Antihypertensiva

Betablocker können als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva eingesetzt werden.Bisher wurde eine zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung nur beobachtet, wenn Nebivolol mit Hydrochlorothiazid 12,5-25 mg kombiniert wird.


Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg am Tag. Bei Bedarf kann die Tagesdosis auf 5 mg erhöht werden.


Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Datenlage ist bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz bzw. mit einer eingeschränkten Leberfunktion beschränkt. Deswegen ist die Anwendung von Nebivolol bei diesen Patienten kontraindiziert.


Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren beträgt die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg am Tag. Bei Bedarf kann die Tagesdosis auf 5 mg erhöht werden.Da bei Patienten über 75 Jahren allerdings nur wenig Erfahrungswerte vorliegen, muss die Vorgehensweise vorsichtig gewählt werden und die Patienten müssen engmaschig überwacht werden.


Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Nebivolol bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe nicht genügend Daten über die Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.


Chronische Herzinsuffizienz

Zu Beginn der Behandlung einer stabilen chronischen Herzinsuffizienz ist eine stufenweise Herauftitrierung der Dosis bis zur optimalen Erhaltungsdosis des individuellen Patienten notwendig.

Die chronische Herzinsuffizienz muss in den letzten sechs Wochen vor der Behandlung stabil gewesen sein.Akute Ereignisse dürfen nicht aufgetreten sein. Es wird empfohlen, dass der behandelnde Arzt Erfahrung mit der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz haben sollte.

Bei Patienten, die Herz-Kreislauf-Medikamente erhalten, wie z.B. Diuretika und/oder Digoxin und/oder ACE-Hemmer und/oder Angiotensin-II-Antagonisten, sollte die Dosierung dieser Medikamente zwei Wochen vor Beginn der Therapie mit Nebivolol stabilisiert werden.


Die anfängliche Herauftitrierung sollte, je nach Verträglichkeit, in Intervallen von 1 bis 2 Wochen in den folgenden Schritten vorgenommen werden: 1,25 mg Nebivolol, anschließend erhöht auf 2,5 mg Nebivolol einmal täglich, danach 5 mg einmal täglich und dann 10 mg einmal täglich.Die empfohlene Maximaldosierung beträgt 10 mg Nebivolol einmal täglich.

Nach der Einleitung der Therapie und nach jeder Dosiserhöhung ist eine mindestens 2-stündige Überwachung von einem erfahrenen Arzt erforderlich, so dass sichergestellt werden kann, dass die klinischen Werte stabil bleiben (besonderes Augenmerk gilt Blutdruckwerten, Herzfrequenz, Reizleitungsstörungen, Anzeichen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz).


Das Auftreten von unerwünschten Ereignissen kann dazu führen, dass nicht alle Patienten mit der empfohlenen Maximaldosis behandelt werden können. Wenn nötig kann die bereits erreichte Dosis auch wieder stufenweise verringert werden und danach wieder herauftitriert werden.

Wenn es während der Titrationsphase zu einer Verschlechterung der Herzfrequenz oder zu Unverträglichkeiten kommt, wird empfohlen, zunächst die Nebivolol-Dosis zu verringern oder wenn nötig das Medikament sofort abzusetzen (bei schwerer Hypotonie, Verschlechterung der Herzinsuffizienz mit akutem Lungenödem, kardiogenem Schock, symptomatischer Bradykardie oder AV-Block).

Die Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz mit Nebivolol ist im Allgemeinen eine Langzeittherapie.

Es wird davon abgeraten, die Behandlung mit Nebivolol plötzlich abzubrechen, da dies zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Herzinsuffizienz führen könnte.Ist ein Absetzen des Medikaments notwendig, dann sollte die Dosis schrittweise verringert und wöchentlich halbiert werden.


Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig, da die Herauftitrierung zur verträglichen Maximaldosis individuell bestimmt wird.Es gibt keine Erfahrungswerte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Serumkreatinin 250 μmol/L).

Aufgrund dessen wird die Anwendung von Nebivolol bei diesen Patienten nicht empfohlen.


Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Datenlage bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist limitiert. Deswegen ist die Anwendung von Nebivolol bei diesen Patienten kontraindiziert.


Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung notwendig, da die Herauftitrierung zur verträglichen Maximaldosis individuell bestimmt wird.


Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Nebivolol bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da dafür nicht genügend Daten über die Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.


4.3 Gegenanzeigen



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Siehe auch Abschnitt 4.8.


Anästhesie

Eine Weiterführung der Beta-Blockade reduziert das Risiko von Herzrhythmusstörungen während Induktion und Intubation. Wenn die Betablockade als vorbereitende Maßnahme für eine Operation unterbrochen wird, dann muss der beta-adrenerge Antagonist mindestens 24 Stunden vorher abgesetzt werden.

Vorsicht ist geboten bei bestimmen Anästhetika, die eine Myokarddepression verursachen. Der Patient kann durch intravenöse Verabreichung von Atropin gegen vagale Reaktionen geschützt werden.


Kardiovaskulär

Im Allgemeinen sollten beta-adrenerge Antagonisten nicht bei Patienten mit einer unbehandelten kongestiven Herzinsuffizienz eingesetzt werden, außer wenn sich ihr Zustand stabilisiert hat.

Bei Patienten mit einer koronaren Herzerkrankung sollte die Behandlung mit dem beta-adrenergen Antagonisten über einen Zeitraum von 1-2 Wochen ausgeschlichen werden. Bei Bedarf sollte gleichzeitig eine Ersatztherapie eingeleitet werden, um eine Verschlechterung der Angina pectoris zu verhindern.


Beta-adrenerge Antagonisten können eine Bradykardie auslösen:

Wenn die Pulsfrequenz in Ruhe unter 50-55 bpm fällt und/oder wenn der Patient Symptome hat, die auf eine Bradykardie hinweisen, dann sollte die Dosis reduziert werden.


Betaadrenerge Antagonisten sollten mit Vorsicht eingesetzt werden bei:

• Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen (Morbus Raynaud oder Raynaud-Syndrom, Claudicatio intermittens), da es zu einer Verschlechterung dieser Erkrankungen kommen kann; bei Patienten mit einem AV-Block ersten Grades wegen der negativen Wirkung der Betablockers auf die Leitungszeit;


• Patienten mit Prinzmetal-Angina aufgrund der Vasokonstriktion der Koronararterie, verursacht durch den unopponierten Alpharezeptor: beta-adrenerge Antagonisten können die Anzahl und Dauer von Angina-Episoden erhöhen.


Die Kombination von Nebivolol mit Kalziumantagonisten des Verapamil- bzw. Diltiazem-Typs, Antiarrhythmika der Klasse I und Antihypertensiva mit zentraler Wirkung wird generell nicht empfohlen (nähere Informationen dazu in Abschnitt 4.5).


Metabolisch/Endokrinologisch

Nebivolol hat keinen Einfluss auf die Blutzuckerwerte von Diabetikern. Bei Diabetikern sollte Nebivolol jedoch mit Vorsicht eingesetzt werden, da das Medikament bestimmte Symptome einer Hypoglykämie (Tachykardie, Palpitationen) verschleiern kann.

Beta-adrenerge Blocker können die Symptome einer Tachykardie bei Patienten mit einer Schilddrüsenüberfunktion verschleiern. Ein plötzliches Absetzen kann die Symptome verschlimmern.


Atemwege

Bei Patienten mit chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen sollten beta-adrenerge Antagonisten mit Vorsicht eingesetzt werden, da die Konstriktion der Atemwege noch verschlimmert werden könnte.


Sonstiges

Patienten mit einer Psoriasis-Anamnese sollten beta-adrenerge Antagonisten nur nach gründlicher Abwägung erhalten.

Beta-adrenerge Antagonisten können die Sensitivität auf Allergene und den Schweregrad von anaphylaktischen Reaktionen erhöhen.

Betablocker können zu einer Verringerung der Tränensekretion führen.


Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit erblich bedingter Galaktoseunverträglichkeit, Lapp-Laktasemangel oder einer Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.


Bei der Einleitung der Behandlung einer chronischen Herzinsuffizienz mit Nebivolol ist eine regelmäßige Überwachung des Patienten notwendig. Die Dosierung und Anwendungsart wird in Abschnitt 4.2 beschrieben.

Die Therapie sollte nicht plötzlich abgesetzt werden, außer es ist eindeutig indiziert. Weitere Informationen finden Sie im Abschnitt 4.2.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Pharmakodynamische Wechselwirkungen


Kontraindizierte Kombinationen:


Floctafenin (NSAID): Beta-Blocker können möglicherweise die durch Floctafenin ausgelösten kompensatorischen kardiovaskulären Reaktionen bei einer Blutdrucksenkung oder bei einem Schock verhindern.

Sultoprid (Antipsychotikum): Nebivolol sollte nicht gleichzeitig mit Sultoprid eingenommen werden, da ein erhöhtes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien besteht.


Abzuratende Kombinationen:


Antiarrhythmika der Klasse I (Chinidin, Hydrochinidin, Cibenzolin, Flecainid, Disopyramid, Lidocain, Mexiletin, Propafenon): Mögliche Verstärkung der Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit und mögliche Verstärkung der negativen inotropen Wirkung (siehe Abschnitt 4.4).


Kalziumkanal-Antagonisten des Verapamil-/Diltiazem-Typs: Negativer Einfluss auf Kontraktilität und atrioventrikuläre Erregungsweiterleitung. Die intravenöse Verabreichung von Verapamil bei Patienten, die einen Betablocker erhalten, kann zu einer schwerwiegenden Hypotonie bzw. zu einem atrioventrikulären Block führen (siehe Abschnitt 4.4).


Antihypertensiva mit Wirkung auf das ZNS (Clonidin, Guanfacin, Moxonidin, Methyldopa, Rilmenidin): Die gleichzeitige Anwendung von Antihypertensiva mit zentralnervösem Angriffspunkt kann zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz führen, da sich der zentrale Sympathikustonus verringern kann (Verringerung der Herzfrequenz und Herzleistung, Vasodilatation) (siehe Abschnitt 4.4). Ein plötzliches Absetzen, insbesondere vor dem Absetzen des Betablockers, kann das Risiko einer „Rebound“-Hypertonie erhöhen.


Unter Vorsicht einzusetzende Kombinationen:

Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron): Mögliche Verstärkung der Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit.


Anästhetika - volatil halogeniert: Die gleichzeitige Anwendung von beta-adrenergen Antagonisten und Anästhetika kann eine Reflextachykardie abschwächen und das Risiko einer Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Generell gilt die Regel, dass ein plötzliches Absetzen der Betablocker-Therapie vermieden werden sollte. Der Anästhesist muss informiert werden, wenn ein Patient Nebivolol erhält.


Insulin und orale Antidiabetika: Obwohl sich Nebivolol nicht auf den Blutzuckerspiegel auswirkt, kann die gleichzeitige Anwendung mit solchen Medikamenten bestimmte Symptome einer Hypoglykämie (Palpitationen, Tachykardie) verschleiern.


Baclofen (antispastische Substanz), Amifostin (antineoplastisches Zusatzmedikament): Die gleichzeitige Anwendung mit Antihypertensiva kann mit hoher Wahrscheinlichkeit zu einer weiteren Senkung des Blutdrucks führen. Deswegen sollte die Dosis der Antihypertensiva entsprechend angepasst werden.


Mefloquin (Malariamedikament): Theoretisch kann die gleichzeitige Anwendung mit einem beta-adrenergen Blocker zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls beitragen.


Sorgfältig zu erwägende Kombinationen:

Digitalis-Glykoside: Die gleichzeitige Anwendung kann zu einer Verlängerung der atrioventrikulären Überleitungszeit führen.

In klinischen Studien mit Nebivolol gab es keine klinischen Nachweise einer Wechselwirkung.

Nebivolol beeinflusst die Kinetik von Digoxin nicht.


Kalziumantagonisten des Dihydropyridin-Typs (Amlodipin, Felodipin, Lacidipin, Nifedipin, Nicardipin, Nimodipin, Nitrendipin): Die gleichzeitige Anwendung kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen, und das Risiko einer weiteren Verschlechterung der Ventrikelpumpfunktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann nicht ausgeschlossen werden.


Antipsychotika, Antidepressiva (Trizyklika, Barbiturate und Phenothiazine), organische Nitrate und andere Antihypertensiva: Die gleichzeitige Anwendung kann die hypotensive Wirkung der Betablocker verstärken (additive Wirkung).


Nicht steroidale Antirheumatika (NSAR): Kein Einfluss auf die blutdrucksenkende Wirkung von Nebivolol. Kleine Dosen Acetylsalicylsäure (z.B. 50 oder 100 mg) zur täglichen antithrombotischen Behandlung können sicher zusammen mit Nebivolol angewendet werden.


Sympathikomimetika: Die gleichzeitige Anwendung kann die Wirkung von beta-adrenergen Antagonisten beeinflussen. Beta-adrenerge Substanzen können zu einer ungehinderten alpha-adrenergen Aktivität von Sympathikomimetika mit alpha- und auch mit beta-adrenergen Wirkungen führen (Risiko von Hypertonie, schwerer Bradykardie und AV-Block).


Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Da das CYP2D6-Isoenzym an der Verstoffwechselung von Nebivolol beteiligt ist, kann die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die dieses Enzym hemmen, zu einem erhöhten Nebivolol-Spiegel im Blut führen, der mit einem erhöhten Risiko von übermäßigen Bradykardien und Nebenwirkungen einhergeht. Solche Substanzen sind insbesondere Paroxetin, Fluoxetin, Thioridazin, Chinidin, Terbinafin, Bupropion, Chloroquin und Levomepromazin.


Die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin erhöhte den Nebivolol-Spiegel im Blut ohne die klinische Wirkung zu verändern. Die gleichzeitige Anwendung von Ranitidin hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Nebivolol. Die Voraussetzung für die gleichzeitige Anwendung der beiden Medikamente ist, dass Nebivolol mit einer Mahlzeit eingenommen wird und Antazida zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.


Die Kombination von Nebivolol mit Nicardipin erhöhte den Spiegel von beiden Medikamenten im Blut geringfügig, aber ohne die klinische Wirkung zu verändern. Der gleichzeitige Genuss von Alkohol und die gleichzeitige Anwendung von Furosemid oder Hydrochlorothiazid hatten keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Nebivolol. Nebivolol hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Warfarin.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Anwendung in der Schwangerschaft

Nebivolol hat pharmazeutische Wirkungen, die während der Schwangerschaft beziehungsweise für den Fötus oder das Neugeborene schädlich sein können. Generell gilt, dass Betaadrenozeptor-Blocker die Durchblutung der Plazenta reduzieren, was mit Wachstumsstörungen, intrauterinem Tod, Fehlgeburten und frühzeitigen Wehen einhergeht. Es kann zu unerwünschten Wirkungen (z.B. Hypoglykämien oder Bradykardie) beim Fötus oder beim Neugeborenen kommen. Wenn die Behandlung mit einem Beta-Adrenozeptor-Blocker notwendig ist, sollte man Beta-1-selektiven Adrenozeptor-Blockern den Vorzug geben.

Nebivolol sollte während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden, außer es ist unbedingt notwendig. Wenn die Behandlung mit Nebivolol als notwendig erachtet wird, muss die Durchblutung von Uterus und Plazenta und das Wachstum des Fötus überwacht werden. Im Fall von schädlichen Wirkungen auf die Schwangerschaft oder auf den Fötus sollte eine alternative Behandlungsform gesucht werden. Das Neugeborene muss engmaschig überwacht werden. Generell muss innerhalb der ersten 3 Lebenstage mit Symptomen einer Hypoglykämie oder Bradykardie gerechnet werden.


Anwendung in der Stillzeit

In Tierstudien wurde gezeigt, dass Nebivolol in der Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist nicht bekannt, ob das Medikament auch in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Die meisten Betablocker, insbesondere lipophile Substanzen wie Nebivolol mit seinen aktiven Metaboliten, gelangen in die Muttermilch, jedoch zu einem unterschiedlichen Grad. Aus diesem Grund ist vom Stillen während der Anwendung von Nebivolol abzuraten.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Pharmakodynamische Studien haben gezeigt, dass Nebivolol keine Auswirkungen auf die psychomotorische Funktion hat. Bei manchen Patienten kann es zu unerwünschten Reaktionen kommen (siehe Abschnitt 4.8), die hauptsächlich durch die Senkung des Blutdrucks verursacht werden, wie Schwindel oder Ohnmachtsanfälle. In solchen Fällen sollte der Patient nicht am Straßenverkehr teilnehmen und keine Tätigkeiten durchführen, bei denen Reaktionsfähigkeit notwendig ist.

Diese Wirkungen treten besonders häufig nach Einleitung der Behandlung und nach Dosiserhöhungen auf.


4.8 Nebenwirkungen


Die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Hypertonie und mit chronischer Herzinsuffizienz sind separat aufgeführt, da die zugrunde liegenden Erkrankungen unterschiedlich sind.


Hypertonie

Die Nebenwirkungen, die aufgetreten sind, werden in der nachfolgenden Tabelle nach Organklasse und Häufigkeit aufgeführt:


Organklasse

Häufig

(≥1/100 bis <1/10)

Selten

(≥1/1.000 bis ≤1/100)

Sehr selten

(≤1/10,000)

Nicht bekannt

Psychiatrische

Erkrankungen

Alpträume,

Depression

Störungen des Nervensystems

Kopf-schmerzen,

Schwindel,

Parästhesie

Ohnmachts-anfälle/Synkope

Augen-erkrankungen

Sehstörungen

Herz-erkrankungen

Bradykardie, Herz­insuffizienz, verlangsamte AV-

Leitung/AV-Block

Vaskuläre Erkrankungen

Hypotonie,

(Verstärkung von)

Claudicatio intermittens

Atemwegs-erkrankungen,

Thorax- und

Mediastinal-

Erkrankungen

Dyspnö

Bronchospasmus

Gastro-intestinale

Erkrankungen

Obstipation,

Übelkeit, Diarrhö

Dyspepsie, Darmblähungen,

Erbrechen

Erkrankungen des Haut- und

Subkutan-gewebes

Pruritus, erythemartiger

Ausschlag

Psoriasis-Verschlimmer-ung

Reproduktions-

störungen und Brust-

erkrankungen

Impotenz

Allgemeine Erkrankungen

und Reaktionen an der Ver-abreichungs-stelle

Müdigkeit, Ödem


Störungen des Immunsystems


Angio-neurotisches Ödem, Überempfind-lichkeit

Außerdem wurden bei manchen beta-adrenergen Antagonisten die folgenden Nebenwirkungen beobachtet: Halluzinationen, Psychosen, Verwirrung, kalte/zyanotische Extremitäten, Raynaud-Syndrom, trockene Augen und okulo-mukokutane Toxizität des Practolol-Typs.

Betablocker können zu einer Verringerung der Tränensekretion führen.


Chronische Herzinsuffizienz

Über die Nebenwirkungen bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz gibt es Daten aus einer plazebokontrollierten klinischen Studie, in der 1067 Patienten Nebivolol und 1061 Patienten Placebo erhielten. In dieser Studie berichteten insgesamt 449 Nebivolol-Patienten (42,1%) zumindest möglicherweise kausal zusammenhängende Nebenwirkungen im Vergleich zu 334 Placebo-Patienten (31,5%).

Nebenwirkungen, die bei Nebivolol-Patienten am häufigsten auftraten, waren Bradykardie und Schwindel – beide bei ungefähr 11% der Patienten. Die Häufigkeit dieser Ereignisse betrug bei Placebo-Patienten ca. 2% bzw. 7%.

Die Inzidenz von Nebenwirkungen (zumindest möglicherweise durch das Arzneimittel verursacht), die besonders relevant bei der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz sind, ist nachfolgend aufgelistet:


4.9 Überdosierung


Es liegen keine Daten über die Überdosierung von Nebivolol vor.


Symptome

Die Überdosierungssymptome von Betablockern sind: Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus und akute Herzinsuffizienz.


Therapie

Bei einer Überdosierung oder Überempfindlichkeitsreaktion sollte der Patient engmaschig überwacht werden und auf der Intensivstation behandelt werden. Die Blutzuckerwerte sollten überwacht werden. Die Resorption von Arzneimittelresten im Magen-Darm-Trakt kann durch eine Magenspülung und die Verabreichung von Aktivkohle und einem Laxativum verhindert werden. Es kann sein, dass eine künstliche Beatmung notwendig ist. Bei Bradykardie oder extensiven vagalen Reaktionen sollte Atropin oder Methylatropin verabreicht werden. Hypotonie und Schockzustände sollten mit Blutkonserven/Blutersatzpräparaten behandelt werden, sowie bei Bedarf mit Katecholaminen. Der beta-blockierenden Wirkung kann man mit einer langsamen intravenösen Verabreichung von Isoprenalin-Hydrochlorid mit einer Anfangsdosis von ca. 5 μg/Minute oder mit Dobutamin mit einer Anfangsdosis von 2,5 μg/Minute entgegen wirken bis der notwendige Effekt erzielt wird. In refraktären Fällen kann Isoprenalin mit Dopamin kombiniert werden.Wenn auch das nicht zum gewünschten Erfolg führt, kann die intravenöse Gabe von Glucagon 50-100 μg/kg in Betracht gezogen werden. Bei Bedarf kann die Injektion innerhalb von einer Stunde wiederholt werden, wenn nötig gefolgt von einer intravenösen Infusion von Glucagon 70 μg/kg/Std. Im extremen Fall einer therapieresistenten Bradykardie muss ein Herzschrittmacher implantiert werden.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Betablocker, selektiv.

ATC-Code: C07AB 12


Nebivolol ist ein Racemat aus zwei Enantiomeren: SRRR-Nebivolol (oder d-Nebivolol) und RSSS-Nebivolol (oder l-Nebivolol). Es kombiniert zwei pharmakologische Wirkungen:


Es ist ein kompetitiver und selektiver Betarezeptor-Antagonist: Diese Wirkung geht auf den SRRR-Enantiomer (d-Enantiomer) zurück.


Es hat leicht vasodilatatorische Eigenschaften wegen einer Wechselwirkung mit dem L-Arginin-/Stickoxid-Pfad.


Einzelne und wiederholte Nebivolol-Dosen reduzieren die Herzfrequenz und den Blutdruck in Ruhe und bei Belastung, sowohl bei normotensiven Patienten als auch bei hypertensiven Patienten. Die antihypertensive Wirkung bleibt in der Langzeittherapie bestehen.


In therapeutischen Dosen wird bei Nebivolol kein alpha-adrenerger Antagonismus verursacht.

Bei der Akut- und Langzeitbehandlung von Hypertonie-Patienten mit Nebivolol wird der systemische vaskuläre Widerstand gesenkt. Trotz der Senkung der Herzfrequenz kann die Reduktion der Herzleistung in Ruhe und unter Belastung limitiert sein, da es zu einer Erhöhung des Herzschlagvolumens kommt.

Die klinische Relevanz dieser hämodynamischen Unterschiede im Vergleich zu anderen Beta-1-Rezeptor-Antagonisten wurde noch nicht abschließend beurteilt.


Bei Hypertonie-Patienten erhöht Nebivolol die stickstoffabhängige vaskuläre Reaktion auf Acetylcholin (ACh), die bei Patienten mit einer endothelialen Dysfunktion verringert ist.

Bei einer placebokontrollierten Mortalitäts-Morbiditätsstudie mit 2128 Patienten im Alter von mindestens 70 Jahren (Durchschnittsalter 75,2 Jahre) mit chronischer Herzinsuffizienz mit oder ohne verringerter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (durchschnittliche LVEF: 36 ± 12.3%, mit der folgenden Verteilung: LVEF unter 35% bei 56% der Patienten, LVEF zwischen 35% und 45% bei 25% der Patienten und LVEF über 45% bei 19% der Patienten) über einen Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 20 Monaten wurde durch Nebivolol, zusätzlich zur Standardtherapie, der Zeitraum bis zum Eintreten des Todes oder bis zu Krankenhauseinweisungen aufgrund von kardiovaskulären Problemen (primärer Wirksamkeitsendpunkt) signifikant verlängert mit einer relativen Risikoreduktion von 14% (absolute Reduktion: 4,2%). Diese Risikoreduktion entwickelte sich über einen Therapiezeitraum von 6 Monaten und hielt während dem gesamten Behandlungszeitraum an (durchschnittliche Dauer: 18 Monate). Die Wirkung von Nebivolol war in der untersuchten Patientengruppe unabhängig von Alter, Geschlecht und linksventrikulärer Ejektionsfraktion. Der Vorteil für die Gesamtmortalität im Vergleich zu Placebo reichte nicht für eine statistische Signifikanz aus (absolute Reduktion: 2,3%).

Bei mit Nebivolol behandelten Patienten konnte eine Verringerung des plötzlichen Todes beobachtet werden (4,1% im Vergleich zu 6,6%, relative Reduktion von 38%).


Tierversuche in vitro und in vivo zeigten, dass Nebivolol keine intrinsischen sympathiko-mimetischen Wirkungen hat.


Des Weiteren zeigten Tierversuche in vitro und in vivo, dass Nebivolol in pharmakologischen Dosen keine membranstabilisierende Wirkung hat.


Bei gesunden Probanden zeigte Nebivolol keine signifikante Wirkung auf die maximale körperliche Belastungsfähigkeit bzw. Ausdauer.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Nebivolol ist ein lipophiler, kardioselektiver Betablocker ohne ISA oder membranstabilisierende Eigenschaften (l-Enantiomer). Das Medikament hat außerdem eine durch Stickstoff übertragene vasodilatatorische Wirkung (d-Enantiomer).


Resorption

Beide Nebivolol-Enantiomere werden nach der oralen Gabe schnell resorbiert. Die Resorption von Nebivolol ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme; Nebivolol kann zu den Mahlzeiten oder auch unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.


Verstoffwechselung

Nebivolol wird extensiv verstoffwechselt, teilweise zu aktiven Hydroxy-Metaboliten. Nebivolol wird durch alizyklische und aromatische Hydroxilierung, N-Dealkylierung und Glukuronidierung verstoffwechselt. Außerdem werden Glukuronide des Hydroxy-Metabolits gebildet. Die Verstoffwechselung von Nebivolol über die aromatische Hydroxilierung basiert auf dem CYP2D6-abhängigen, genetisch bedingten, oxidativen Polymorphismus. Die orale Bioverfügbarkeit von Nebivolol liegt im Durchschnitt bei 12% bei Patienten mit schneller Verstoffwechselung. Bei Patienten mit einer langsamen Verstoffwechselung ist sie fast vollständig. Im Steady-State und bei gleichem Dosislevel ist die maximale Plasmakonzentration von Nebivolol in seiner unveränderten Form bei Patienten mit schlechter Verstoffwechselung ca. 23 Mal höher als bei Patienten mit einer umfassenden Verstoffwechselung. Betrachtet man das nicht verstoffwechselte Medikament und die aktiven Metaboliten, ist der Unterschied zwischen den maximalen Plasmakonzentrationen 1,3 bis 1,4 mal so hoch. Aufgrund der unterschiedlichen Verstoffwechselungsraten sollte die Nebivolol-Dosis immer den individuellen Bedürfnissen des Patienten angepasst werden: Patienten mit schlechter Verstoffwechselung benötigen möglicherweise geringere Dosen.

Des Weiteren sollte bei Patienten über 65 Jahren, Patienten mit Niereninsuffizienz und Patienten mit Leberinsuffizienz die Dosis angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schneller Verstoffwechselung betragen die Eliminierungs-Halbwertszeiten von Nebivolol-Enantiomeren durchschnittlich 10 Stunden. Bei Patienten mit langsamer Verstoffwechselung sind sie 3 bis 5 mal länger. Bei Patienten mit schneller Verstoffwechselung sind die Plasmawerte des RSSS-Enantiomers etwas höher als beim SRRR-Enantiomer. Bei Patienten mit langsamer Verstoffwechselung ist die Differenz größer. Bei Patienten mit schneller Verstoffwechselung betragen die Eliminierungs-Halbwertszeiten der Hydroxy-Metaboliten beider Enantiomere durchschnittlich 24 Stunden und sind ungefähr doppelt so lang wie bei Patienten mit langsamer Verstoffwechselung.

Steady-State Blutkonzentrationen von Nebivolol werden bei den meisten Patienten (mit schneller Verstoffwechselung) innerhalb von 24 Stunden erreicht. Bei den Hydroxy-Metaboliten werden sie innerhalb von einigen Tagen erreicht.

Die Blutkonzentrationen liegen dosisproportional zwischen 1 und 30 mg. Die Pharmakokinetik von Nebivolol ist altersunabhängig.


Distribution

Im Blut binden sich beide Nebivolol-Enantiomere vorwiegend an Albumin.

Die Proteinbindung im Blut beträgt bei SRRR-Nebivolol 98,1% und bei RSSS-Nebivolol 97,9%.

Das Distributionsvolumen liegt zwischen 10,1 und 39,4 l/kg.


Ausscheidung

Eine Woche nach der Gabe sind 38% der Dosis über den Urin und 48% über den Stuhlgang ausgeschieden. Die Ausscheidung von unverstoffwechseltem Nebivolol über den Urin liegt unter 0,5% der Dosis.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Präklinische Daten aus konventionellen Studien über Genotoxizität und karzinogenes Potenzial zeigen keine besonderen Gefahren für den Menschen.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Laktose-Monohydrat

Co-Povidon

Croscarmellose-Natrium

Maisstärke

Magnesium-Stearat

Mikrokristalline Zellulose


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend


6.3 Dauer der Haltbarkeit


2 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Durchsichtiges PVDC-beschichtetes PVC / Blisterstreifen mit Alufolie

Packungen zu: 28, 30, 56, 90 und 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung


Keine besonderen Anforderungen.


7. ZULASSUNGSINHABER


Apotex Europe BV

Darwinweg 20

2333 CR Leiden, Niederlande


8. ZULASSUNGSNUMMER(N)


73180.00.00


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


10. STAND DER INFORMATION