^{FACHINFORMATION}

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Neocarbo 10 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Carboplatin

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Carboplatin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

1 Durchstechflasche mit 5 ml enthält 50 mg Carboplatin.

1 Durchstechflasche mit 15 ml enthält 150 mg Carboplatin.

1 Durchstechflasche mit 45 ml enthält 450 mg Carboplatin.

1 Durchstechflasche mit 60 ml enthält 600 mg Carboplatin.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, farblose bis annähernd farblose Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Neocarbo 10 mg/ml ist allein oder in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln bei der Behandlung folgender maligner Geschwülste angezeigt:

• epitheliale Ovarialkarzinome

• kleinzellige Bronchialkarzinome

• Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs

• Zervixkarzinome bei Lokalrezidiven oder Fernmetastasierung

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Neocarbo 10 mg/ml darf nur intravenös angewendet werden. Neocarbo 10 mg/ml wird als intravenöse Kurzzeitinfusion über 15-60 Minuten angewendet.

Infusionslösung kann mit 5%iger Glucoselösung bis zu einer Endkonzentration von 0,4 mg/ml weiter verdünnt werden.

Erwachsene

Unvorbehandelte erwachsene Patienten mit normaler Nierenfunktion erhalten 400 mg Carboplatin/m²Körperoberfläche als intravenöse Kurzzeitinfusion (15-60 Minuten). Alternativ kann die Dosierung nach der unten angegebenen Calvert-Formel berechnet werden.

Die Therapiekurse sollten nicht öfter als in 4-wöchigen Abständen wiederholt werden und/oder wenn die Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μlund die Leukozytenzahl ≥ 4.000/μl betragen. Bei Patienten mit Risikofaktoren (Vorbehandlung mit myelosuppressiv wirksamen Arzneimitteln und/oder Strahlentherapie, deutlich herabgesetzter Allgemeinzustand) sollte die Anfangsdosis auf 300-320 mg Carboplatin/m² Körperoberfläche herabgesetzt werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance < 60 ml/min) muss die Carboplatin-Dosis reduziert und der glomerulären Filtrationsrate angepasst werden. Eine engmaschige Kontrolle der Nieren- und Leberfunktion, des Blutbildes, der Thrombozyten und der Elektrolyte ist grundsätzlich erforderlich.

Bei einer glomerulären Filtrationsrate von 30-59 ml/min sollte Carboplatin in Abhängigkeit vom Ausgangswert der Thrombozyten in folgender Dosierung verabreicht werden:

Thrombozyten-Ausgangswerte	Carboplatin-Dosierung
> 200.000/µl	450 mg Gesamtdosis
100.000-200.000/µl	300 mg Gesamtdosis

Bei einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min darf Neocarbo 10 mg/ml nicht mehr angewendet werden.

Dosierung nach AUC (Area Under the Curve)

Alternativ zu oben angegebener Initialdosis kann diese über die folgende mathematische Formel berechnet werden, die die Nierenfunktion mit einbezieht (Glomuläre Filtrationsrate [GFR]). Dadurch wird die Gefahr einer Über- oder Unterdosierung aufgrund individueller Unterschiede der Nierenfunktion reduziert.

Formel nach Calvert

Gesamtdosis (mg) = (angestrebter AUCWert*) x (GFR + 25)

Hinweis

Die Formel nach Calvert errechnet die Gesamtdosis in mg, nicht in mg/m².

*angestrebter AUC-Wert	geplante Chemotherapie	Behandlungsstatus des Patienten
5-7 mg/ml x min	Monotherapie mit Carboplatin	keine Vorbehandlung
4-6 mg/ml x min	Monotherapie mit Carboplatin	Vorbehandlung
4-6 mg/ml x min	Carboplatin plus Cyclophophamid	keine Vorbehandlung

Bei intensiv vorbehandelten Patienten, die bereits mit folgenden Therapieregimen vorbehandelt sind, sollte die Formel nach Calvert nicht verwendet werden:

• Mitomycin C

• Nitrosourea

• Kombinationstherapie mit Doxorubicin/Cyclophosphamid/Cisplatin

• Chemotherapie mit 5 oder mehr verschiedenen Wirkstoffen, oder

• Strahlentherapie ≥ 4.500 rad fokussiert auf ein Feld von 20x20 cm oder auf mehr als ein Feld

Kombinationstherapie

In der Kombinationstherapie mit anderen Knochenmark-hemmenden Arzneimitteln ist die Carboplatin-Dosis dem jeweils angewandten Behandlungsschema anzupassen.

Anwendung bei Kindern

Für Kinder liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für diese Patientengruppe zu geben.

Anwendung bei älteren Patienten

Bei Patienten im Alter von mehr als 65 Jahren ist während des ersten und bei den nachfolgenden Therapiekursen die Anpassung der Carboplatin-Dosierung an den Allgemeinzustand erforderlich.

Dauer der Anwendung

Eine generelle Begrenzung ist für die Therapie mit Neocarbo 10 mg/ml nicht vorgesehen. Bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver Erkrankung und/oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte Neocarbo 10 mg/ml abgesetzt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Neocarbo 10 mg/ml ist kontraindiziert

• bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Carboplatin und/oder andere Platinverbindungen

• während der Stillzeit

• bei schwerer vorbestehender Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min)

• bei bestehender schwerer Knochenmarkdepression

• bei blutenden Tumoren

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Neocarbo 10 mg/ml sollte nur von Ärzten angewendet werden, die in der Tumortherapie erfahren sind.

Vor Therapiebeginn und vor jedem Therapiekurs sollten Blutbild, Elektrolyte und Thrombozyten sowie die Leber- und Nierenfunktion kontrolliert werden.

Eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes und der Thrombozyten im therapiefreien Intervall ist vor allem bei der Kombinationstherapie mit Knochenmark-hemmenden Arzneimitteln zu empfehlen, um, falls erforderlich, Dosisanpassungen vornehmen zu können. Kontrollen der Nierenfunktion sowie neurologische Untersuchungen sollten regelmäßig erfolgen. Die Behandlung mit Carboplatin in der Dosierung von 400 mg/m²Körperoberfläche sollte nur bei normaler Funktion des blutbildenden Systems, der Nieren und des Nervensystems bzw. nach Normalisierung der Funktion dieser Organe durchgeführt bzw. wiederholt werden.

Carboplatin kann erbgutschädigend wirken. Männlichen Patienten, die mit Carboplatin behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Carboplatin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie mit Neocarbo 10 mg/ml eine wirksame Kontrazeption durchführen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Wirkung von Carboplatin auf das blutbildende System ausgeprägter und länger anhaltend als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei dieser Risikogruppe muss die Therapie mit Carboplatin mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten, die in der Vorgeschichte mit Platin-haltigen Arzneimitteln behandelt wurden, ist das Risiko allergischer Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, erhöht (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“).

Kinder und ältere Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Carboplatin bei Kindern wurde nicht systematisch untersucht.

Im Alter kann die Nierenfunktion eingeschränkt sein, dies sollte ggf. bei der Dosierung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion“).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei der Kombination von Neocarbo 10 mg/ml mit Knochenmark-hemmend wirkenden Substanzen kann die Wirkung von Carboplatin und/oder der zusätzlich verordneten Arzneimittel auf das Knochenmark verstärkt werden.

Während der Therapie mit Neocarbo 10 mg/ml kann durch die Anwendung von nephro- und/oder ototoxisch wirkenden Arzneimitteln (z. B. Aminoglykoside, Schleifendiuretika) die Organtoxizität dieser Arzneimittel erhöht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Carboplatin und Komplexbildnern sollte vermieden werden, da dies theoretisch zu einer Abschwächung der antineoplastischen Wirkung von Neocarbo 10 mg/ml führen kann. Im Tierexperiment und in der Klinik wurde allerdings die antineoplastische Wirkung von Carboplatin durch Diethyldithiocarbamat nicht beeinflusst.

Obwohl Carboplatin ein relativ stabiler Komplex ist, sollte es nicht mit aluminiumhaltigen Infusionsbestecken, Spritzen und Injektionsnadeln verabreicht werden, da theoretisch seine antineoplastische Wirkung hierdurch herabgesetzt werden kann.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin und Carboplatin wurde über eine Verminderung des Phenytoin-Serumspiegels berichtet, die zu einem Wiederauftreten von Krampfanfällen führte und eine Erhöhung der Phenytoin-Dosis erforderlich machte.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Carboplatin kann erbgutschädigend wirken und die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen. Carboplatin sollte deshalb nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Während der Behandlung muss eine wirksame Kontrazeption erfolgen. Sollte dennoch eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Neocarbo 10 mg/ml eintreten oder bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin mit Neocarbo 10 mg/ml, sollte eine genetische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Es ist nicht bekannt, ob Carboplatin in die Muttermilch übertritt. Wegen möglicher schädigender Wirkungen auf den Säugling darf während der Behandlung mit Carboplatin nicht gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Carboplatin kann Übelkeit, Erbrechen und Überempfindlichkeitsreaktionen mit Blutdruckabfall hervorrufen und somit indirekt die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Die dosisbegrenzende Nebenwirkung von Neocarbo 10 mg/ml ist die im Allgemeinen reversible Einschränkung der Knochenmarkfunktion. Bei der Behandlung mit Carboplatin in der höchsten verträglichen Dosis werden bei ca. 30 % der Patienten Thrombozyten-Tiefstwerte von weniger als 50.000/µl und bei ungefähr 20 % der Patienten Leukozyten-Tiefstwerte von weniger als 2.000/µl gefunden. Der Nadir wird bei Monotherapie meist nach 21 Tagen erreicht, bei Kombinationstherapie nach 15 Tagen. Die Thrombozyten und Leukozyten haben meist nach 28 Tagen ihre Ausgangswerte wieder erreicht. Manchmal erfolgt der Anstieg der Thrombozyten und Leukozyten auf ihre Ausgangswerte erst nach 35 bzw. 42 Tagen. In diesen Fällen sollte die Behandlung mit Carboplatin erst wiederholt werden, wenn die Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µl und die Leukozytenzahl ≥ 4.000/µl beträgt.

Ein Hämoglobinabfall auf ≤ 9,5 g/100 ml wird bei 48 % der Patienten beobachtet. Anämie tritt häufig auf und kann kumulativ sein.

Fälle von febriler Neutropenie wurden berichtet.

Die Einschränkung der Knochenmarkfunktion ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, intensiver Vorbehandlung, herabgesetztem Allgemeinzustand und mit einem Alter von mehr als 65 Jahren schwerer und länger anhaltend als bei Patienten ohne diese Risikofaktoren. Die Dosierung sollte entsprechend angepasst werden.

Die Störungen der Knochenmarkfunktion sind gewöhnlich reversibel, wenn Neocarbo 10 mg/ml nach den Empfehlungen in der Dosierungsanleitung angewendet wird. In Ausnahmefällen kann eine Erythrozytensubstitution notwendig werden.

Infektionen und/oder Blutungen wurden manchmal beobachtet. In Einzelfällen können diese Komplikationen lebensbedrohlich verlaufen.

Störungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen werden nach Neocarbo 10 mg/ml bei weniger als 2 % der Patienten beobachtet. Sie äußern sich in der Regel durch Ausschlag, Urtikaria, Erythem, Pruritus und Fieber. Während der Infusion von Carboplatin können in Einzelfällen Hypersensitivitätsreaktionen mit Bronchospasmus und Blutdruckabfall sowie anaphylaktischer Schock auftreten, die entsprechende Behandlungsmaßnahmen (Antihistaminika, Glucocorticoide, Adrenalin) erfordern.

Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung

Eine Hyperurikämie wird bei 25 % der mit Carboplatin behandelten Patienten beobachtet. Durch Allopurinol-Gabe können die erhöhten Serum-Harnsäurewerte wirksam gesenkt werden.

Störungen des Nervensystems

Periphere Polyneuropathien, die sich meist durch Kribbeln, Taubheitsgefühl und/oder eine Abnahme der tiefen Sehnenreflexe äußern, werden mit einer Häufigkeit von 6 % beschrieben. Bei älteren Patienten über 65 Jahre oder bei Patienten, die mit Cisplatin vorbehandelt sind, sind diese Nebenwirkungen ausgeprägter und häufiger. Parästhesien als Folge einer Cisplatin-Behandlung können bei einer nachfolgenden Therapie mit Neocarbo 10 mg/ml manchmal weiter verschlimmert werden.

Zentralnervöse Symptome wurden gelegentlich berichtet und scheinen häufig auf Antiemetika-Therapie zurückzuführen zu sein.

Störungen des Auges

In Einzelfällen wurden Entzündungen der Sehnerven mit Sehstörungen einschließlich Erblindung beobachtet.

Hörstörungen außerhalb des Sprechbereichs mit Einschränkungen im Hochfrequenzbereich (4.000–8.000 Hz) wurden bei serienmäßigen audiometrischen Untersuchungen mit einer Häufigkeit von 15 % gefunden.

Hörstörungen im Sprechbereich, meist verursacht durch Tinnitus, traten bei 1 % der Patienten auf. Bei Patienten mit durch Cisplatin vorgeschädigtem Hörorgan kommt es unter der Behandlung mit Carboplatin manchmal zu einer weiteren Verschlechterung der Hörfunktion.

Bei Kindern, die in Kombination mit anderen ototoxischen Arzneimitteln höhere Dosen als empfohlen von Carboplatin erhielten, traten klinisch signifikante Hörstörungen auf.

Störungen der Herzfunktion, des Gefäßsystems und des Kreislaufes

Einzelfälle von kardiovaskulären Ereignissen (Herzinsuffizienz, Embolie) sowie Einzelfälle von zerebrovaskulären Ereignissen (Apoplexie) wurden berichtet, wobei der Zusammenhang zu Carboplatin nicht gesichert ist. Fälle von Hypertonie wurden berichtet.

Übelkeit ohne Erbrechen wird nach Carboplatin bei 25 % der Patienten und Übelkeit mit Erbrechen bei 53 % der Patienten beobachtet. Bei vorbehandelten Patienten, insbesondere bei Vorbehandlung mit Cisplatin, scheint Erbrechen häufiger aufzutreten. 36 % der Patienten hatten leichtes Erbrechen, welches keine antiemetische Therapie erforderte. 16 % der Patienten hatten Erbrechen von einem Schweregrad, der eine antiemetische Therapie benötigte. Medikamentös nicht beherrschbares Erbrechen wurde bei 1% der Patienten beobachtet. Das Erbrechen begann ungefähr 6 Stunden nach der Verabreichung von Carboplatin. Es war von relativ kurzer Dauer und klang nach 24 Stunden meist wieder ab.

Durch Antiemetika können Übelkeit und Erbrechen im Allgemeinen beherrscht und durch ihre prophylaktische Verabreichung häufig vermieden werden.

Schmerzhafte gastrointestinale Beschwerden traten bei 17 % der Patienten auf.

Diarrhö oder Obstipation traten bei 6 % bzw. 4 % der Patienten auf.

Einzelfälle von Anorexie wurden berichtet.

Hepato-biliäre Störungen

Ein meist reversibler Anstieg von Leberenzymen, der nicht eindeutig auf die maligne Erkrankung zurückgeführt werden konnte, wurde nach Verabreichung von Carboplatin mit einer Häufigkeit von 15-36 % beobachtet. Bei einzelnen Patienten, die sehr hohe Dosen von Carboplatin und autologe Knochenmark-Transplantationen erhalten haben, trat eine schwere Erhöhung der Leberfunktionswerte auf.

Bei der Anwendung von Carboplatin ohne Bewässerungsprogramme und forcierte Diurese treten Nierenfunktionsstörungen mit einem meist reversiblen Anstieg des Serumkreatinins und/oder des Harnstoffstickstoffs mit einer Häufigkeit von 15 % auf. Eine Abnahme der Kreatininclearance unter 60 ml/min, die meist reversibel ist, wird manchmal beobachtet.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor Therapiebeginn waren Nierenfunktionsstörungen häufiger und ausgeprägter als bei Patienten mit normaler Organfunktion. Ungeklärt ist derzeit, ob durch Bewässerungsprogramme bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine weitere Verschlechterung der Organfunktion vermieden werden kann. Bei mäßiggradigen Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance 30-59 ml/min) muss die Dosis von Neocarbo 10 mg/ml in Abhängigkeit von der Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate (siehe Dosierung) reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden. Bei einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min ist Carboplatin kontraindiziert.

Ein Abfall der Plasmaelektrolyte (Magnesium, Kalium, Natrium, selten Calcium) wird nach Carboplatin beobachtet. Die Elektrolytverluste sind geringfügig und verlaufen meist ohne klinische Symptome. Einzelfälle von Hyponatriämie wurden berichtet, wobei der Kausalzusammenhang nicht gesichert ist. Jedoch sollte insbesondere bei Risikopatienten, z. B. Patienten unter Diuretika-Therapie, die Möglichkeit einer Hyponatriämie in Betracht gezogen werden.

Über Reaktionen an der Injektionsstelle (Brennen, Schmerzen, Rötung, Schwellung, Urtikaria, Nekrose im Zusammenhang mit Extravasation) wurde berichtet.

Andere Nebenwirkungen

Über das Auftreten einer akuten Promyelozytenleukämie 6 Jahre nach einer Monotherapie mit Carboplatin nach vorausgegangener Strahlentherapie wurde berichtet. Über Zweitmalignome nach Carboplatin anhaltenden zytostatischen Kombinationstherapien wurde ebenfalls in Einzelfällen berichtet.

Haarausfall, Fieber und Schüttelfrost, Mukositis, Stomatitis, Asthenie, Unwohlsein, Dehydratation sowie Geschmacksveränderungen wurden gelegentlich beobachtet.

In Einzelfällen trat ein hämolytisch-urämisches Syndrom auf.

4.9 Überdosierung

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel; andere antineoplastische Mittel; Platin-haltige Verbindungen;Carboplatin

ATC-Code: L01XA02

Carboplatin wirkt antineoplastisch und zytozid. Seine zytozide Wirkung beruht auf einer Quervernetzung der DNA-Einzel- und -Doppelstränge durch Platinierung mit einer Störung der Matrizenfunktion der DNA.

Kinder: Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern nicht durchgeführt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Kinetik von Carboplatin im Menschen kann nach einem offenen 2-Kammermodell erster Ordnung beschrieben werden. Nach der i.v. Gabe sind die Spitze des Plasmaspiegels, die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve an unveränderter Substanz, filtrierbarem Platin und Gesamtplatin linear abhängig von der verabreichten Carboplatindosis.

Nach i.v. Verabreichung von Carboplatin als Kurzzeitinfusion (< 1 h) fällt der Plasmaspiegel biphasisch exponentiell ab. Die t_1/2beträgt für unverändertes Carboplatin und filtrierbares Platin 90 Minuten, für Platin 100 Minuten. Die t_1/2ßbeträgt für filtrierbares Platin 6 h, für Platin > 24-40 h. Bei multipler, über 5 Tage wiederholter Gabe von Carboplatin als i.v. Kurzzeitinfusion, wird keine Kumulation von Platin im Plasma gefunden. Die pharmakokinetischen Parameter am ersten Tag der Verabreichung sind weitgehend identisch mit denen an den Tagen 2-5. Die Plasmaproteinbindung von Carboplatin beträgt nach 4 h 20-25 % und nach 24 h > 90 %.

Carboplatin wird vorwiegend renal eliminiert. Die Urin-Recovery beträgt nach 24 h 60-80 % der verabreichten Platindosis.

Bei Carboplatin korrelieren Gesamtkörperclearance, renale Clearance und Ausscheidung an filtrierbarem Platin im Harn mit der Kreatininclearance. Die Elimination von Carboplatin ist somit weitgehend von der glomerulären Filtrationsrate abhängig. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte deshalb die Carboplatindosis in Abhängigkeit von der Clearance-Einschränkung reduziert werden, da seine myelosuppressive Wirkung von der Fläche an filtrierbarem Platin unter der Konzentrationszeitkurve abhängig ist.

Es wird berichtet, dass die Clearance von Carboplatin bei Kindern um das 3- bis 4-fache abweicht. Wie auch bei erwachsenen Patienten, lassen Literaturnachweise vermuten, dass die renale Funktion zur Abweichung der Carboplatin-Clearance beiträgt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen zur präklinischen Toxizität von Carboplatin wurden am Kleintier (Maus, Ratte) und an Hunden durchgeführt. Hierbei wurde Carboplatin als Einzeldosis und in multipler Dosierung auch in multiplen Therapiekursen verabreicht. Die letalen Dosen für die Maus bei i.v. Einzelgabe und bei multipler i.v. Verabreichung täglich über 5 Tage sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

	Einzeldosis i.v.		tägliche Verabreichung über 5 Tage i.v.
	mg/kg	(mg/m²)	mg/kg	(mg/m²)
LD10	123	(369)	37,7	(113)
LD50	149	(448)	40,3	(139)
LD90	182	(542)	56,9	(171)

Nach der Verabreichung in letalen Dosen wurden bei Maus und Ratte Gewichtsverlust, blutige Diarrhö mit Entzündungen der Darmmukosa, Blutungen aus Nase und Rachen, geschwollene Augen und Lethargie beobachtet. Bei der LD₅₀induzierte Carboplatin bei Maus und Ratte einen Abfall der Leukozyten, Granulozyten und Anämie. Im Knochenmark der Ratte wurde eine Veränderung des Anteils der Myelozyten/Erythrozyten mit einer Erhöhung der Myelozyten gefunden. Ein Anstieg des Blutharnstoffstickstoffs um 248 und 48 % wurde bei Maus und Ratte nach Gabe der LD₅₀beobachtet. In einer Dosis von 75 % der LD₅₀trat dagegen bei der Maus keine Erhöhung des Blutharnstoffstickstoffs auf. Histopathologische Veränderungen wurden nach Gabe der LD₅₀an der Rattenniere nicht gefunden. Bei der Ratte und beim anästhesierten Hund induzierte Carboplatin in Dosierungen von 300 mg/m² bzw. 400 mg/m² als i.v. Einzeldosis keine Veränderungen an ZNS und Kardiovaskulärsystem. Für das Großtier (Hund) wurden bei täglicher i.v. Verabreichung über 5 Tage folgende nicht-toxische und toxische Dosen für Carboplatin ermittelt.

	mg/kg	(mg/m²)
höchste nicht-toxische Dosis (HNTD)	1,5	(30)
niedrige toxische Dosis (TDL)	3	(60)
hohe toxische Dosis (TDH)	6	(120)
letale Dosis (LD)	12	(240)

In der letalen Dosis induzierte Carboplatin beim Hund Anorexie, Erbrechen, massive intestinale Blutungen und blutige Diarrhö. Die gleichen Nebenwirkungen mit geringeren Schweregraden wurden nach der Verabreichung der TDH beobachtet. Reversible Leukozytopenie, Retikulozytopenie und Thrombozytopenie traten zwischen den Tagen 16-23 nach der Gabe von Carboplatin in der TDH auf. Diese hämatologischen Parameter hatten am Tag 30 nach der Verabreichung ihre Ausgangswerte wieder erreicht. Eine geringfügige Abnahme des Hämoglobins, der Erythrozyten und des Hämatokrits wurde ebenfalls gefunden. Nach Verabreichung der LD war die myelosuppressive Wirkung von Carboplatin vergleichbar bis ausgeprägter. Ein reversibler Anstieg der AP und SGPT wurde durch Carboplatin in der TDH induziert. Nach Gabe der LD wurde neben einem Anstieg dieser Enzyme eine Erhöhung des Serumkreatinins und Blutharnstoffstickstoffs sowie ein Abfall der Plasmaelektrolyte (K⁺, Mg⁺⁺) gefunden. Bei der LD verursachte Carboplatin histopathologische Veränderungen an der Niere (Nephrose) und am Knochenmark (Hypozellularität). An der Leber wurden Veränderungen in den Hepatozyten bereits nach der TDH beobachtet. Bei weiblichen Hunden wurde eine Atrophie der Ovarien nach Verabreichung von Carboplatin in der LD beobachtet. Die niedrigste emetische Dosis für Carboplatin betrug 120 mg/m²pro Tag. Beim Meerschweinchen wurde im Versuch über 21 Tage mit 28 mg bzw. 56 mg Carboplatin/m² s.c. keine Abnahme des Preyerschen Reflexes und kein histologisches Korrelat als Zeichen einer Ototoxizität gefunden. In den klinischen Prüfungen zeigten sich jedoch Anzeichen einer Ototoxizität (siehe Abschnitte 4.8 „Nebenwirkungen“ und 4.3 „Gegenanzeigen“).

Mutagene Wirkungen und Chromosomen-Aberrationen wurden in der Zellkultur nachgewiesen. Aufgrund dieser Daten muss angenommen werden, dass Carboplatin erbgutverändernd und kanzerogen wirkt. Eine Langzeitstudie zur Prüfung der Kanzerogenität liegt nicht vor.

Carboplatin wurde jeweils 25 Ratten in Dosierungen von 12, 24, 36 und 48 mg/m² i.v. an den Tagen 6-15 während der Schwangerschaft verabreicht. Einer Kontrollgruppe gleicher Größe wurden 2 ml/kg physiologische Kochsalzlösung gegeben. Während der Untersuchungsperiode von 21 Tagen verstarben in der Behandlungs- und Kontrollgruppe keine Tiere. 14 % bzw. 87 % Aborte wurden in den Tiergruppen beobachtet, die 36 mg/m²bzw. 48 mg/m² Carboplatin täglich über 9 Tage erhalten hatten. Die Nahrungsaufnahme und Zunahme des Körpergewichts war bei den Muttertieren, die Carboplatin in Dosierungen von 36 und 48 mg/m² erhalten hatten, geringer als bei den Tieren, welche mit niedrigeren Dosierungen behandelt worden waren, und bei der Kontrollgruppe. In den Behandlungen wurden bei den Feten Abnormalitäten an äußeren und inneren Organen beobachtet. Es wurden Vergrößerungen der Gehirnkammer, Hernien und Tumore im Abdominalraum und Herzdislokationen gefunden. Diese Veränderungen wurden bei den Feten der mit 24 mg/m² behandelten Tiere gelegentlich und in der nächst höheren Dosierungsstufe häufiger beobachtet. In der Tiergruppe, die mit der höchsten Carboplatindosis behandelt worden war, konnten nur drei Feten untersucht werden. Hierbei wurden keine Abnormalitäten gefunden. Am Skelett wurden Missbildungen, Entwicklungsstörungen, unvollständige oder fehlende Knochenbildung beobachtet. Diese Abnormalitäten wurden primär am Brustbein, seltener an Schädel, Wirbelsäule und Rippen beobachtet. Die Skelettabnormalitäten wurden in den Gruppen, die Carboplatin in Dosierungen von 24, 36 und 48 mg/m² erhalten hatten, häufiger beobachtet und waren ernsthafter als bei den anderen Tiergruppen. Carboplatin wirkte bei schwangeren Ratten embryotoxisch und teratogen, wenn es während der Organogenese in täglichen Dosierungen von > 24 mg/m² i.v. gegeben wurde. Untersuchungen über die Kinetik von Carboplatin bei schwangeren Tieren und Menschen wurden nicht durchgeführt. Darüber hinaus liegen keine Erfahrungen über die embryotoxische und teratogene Wirkung der Substanz beim Menschen vor. Während der Behandlung darf nicht gestillt werden, da keine Untersuchungen über einen eventuellen Übertritt von Carboplatin in die Muttermilch vorliegen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Neocarbo 10 mg/ml darf nicht mit Aluminium-haltigen Geräten in Kontakt kommen bzw. nicht mit Aluminium-haltigen Infusionsbestecken, Spritzen oder Injektionsnadeln verabreicht werden, da Aluminium mit Carboplatin reagiert und Ausfällungen und/oder Wirkverlust verursachen kann.

Das Arzneimittel darf außer mit 5%iger Glucoselösung nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

12 Monate

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 2–8 ºC bzw. 8 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Nach Anbruch Rest verwerfen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen der gebrauchsfertigen Zubereitung siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

1 Durchstechflasche mit 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

1 Durchstechflasche mit 45 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

1 Durchstechflasche mit 60 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Zytostatika dürfen nur mit besonderer Vorsicht gehandhabt werden. Ein unbeabsichtigter Kontakt sollte unbedingt vermieden werden. Hierzu gehören geeignete Vorsichtsmaßnahmen (wie z. B. das Tragen von Handschuhen) und Hände-Waschen mit Wasser und Seife nach Handhabung des Produktes. Beim Umgang mit Carboplatin sollten, wie bei allen gleichartigen zytotoxisch wirksamen Substanzen, entsprechende Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden.

Die Empfehlungen zur sicheren Handhabung von Zytostatika des Merkblattes „Zytostatika im Gesundheitsdienst“ der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege sind zu beachten.

Neocarbo 10 mg/ml darf nur verwendet werden, wenn das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung klar und das Behältnis unversehrt ist. Es dürfen keine sichtbaren Partikel erkennbar sein.

Schwangeres Personal sollte mit Carboplatin nicht in Kontakt kommen.

Haut- und Schleimhautkontakte mit Carboplatin sind zu vermeiden! Im Falle einer Kontamination müssen die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abgespült werden. Bei Überempfindlichkeit gegen Platin können Hautreaktionen auftreten, die mit einer Creme behandelt werden können.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

NeoCorp GmbH

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

8. ZULASSUNGSNUMMER

43536.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

21.03.2000/15.12.2009

10. STAND DER INFORMATIONEN

Oktober 2012

11 VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig