Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Neoflubin^®25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche mit 2 ml enthält 50 mg Fludarabinphosphat (Ph.Eur.).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Klare, farblose oder fast farblose Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) vom B-Zell-Typ bei Patienten mit ausreichenden Knochenmarkreserven.

Die First-Line-Therapie mit Neoflubin 25 mg/ml sollte nur bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, im Rai-Stadium III/IV (Binet-Stadium C) oder Rai-Stadium I/II (Binet-Stadium A/B), einhergehend mit krankheitsbedingten Symptomen oder Hinweisen auf ein Fortschreiten der Krankheit begonnen werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Neoflubin 25 mg/ml sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten, in der antineoplastischen Therapie erfahrenen Arztes angewendet werden.

Es wird dringend empfohlen, Neoflubin 25 mg/ml ausschließlich intravenös zu verabreichen. Bislang wurden keine Fälle berichtet, bei denen paravenös verabreichtes Neoflubin 25 mg/ml zu schwerwiegenden lokalen Nebenwirkungen führte. Dennoch muss eine unbeabsichtigte paravenöse Verabreichung von Neoflubin 25 mg/ml vermieden werden.

• Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Neoflubin 25 mg/ml beträgt 25 mg/m²Körperoberfläche intravenös verabreicht an 5 aufeinander folgenden Tagen (= 1 Zyklus) alle 28 Tage.

Die erforderliche Dosis (auf Basis der Körperoberfläche des Patienten berechnet) wird in eine Spritze aufgezogen. Für die intravenöse Bolusinjektion wird diese Dosis mit 10 ml 0,9%iger Kochsalz-Injektionslösung (9 mg/ml) weiter verdünnt. Alternativ kann die erforderliche Dosis zur Infusion auch in 100 ml 0,9%iger Kochsalz-Injektionslösung verdünnt und intravenös über eine Dauer von etwa 30 Minuten infundiert werden (siehe auch Abschnitt 6.6).

Die optimale Dauer der Behandlung ist nicht eindeutig festgelegt. Die Behandlungsdauer hängt vom Behandlungserfolg und von der Verträglichkeit des Arzneimittels ab.

Die Anwendung von Neoflubin 25 mg/ml wird empfohlen, bis ein Ansprechen erreicht ist (in der Regel nach 6 Behandlungszyklen), danach sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

• Leberinsuffizienz

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Neoflubin 25 mg/ml bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. In dieser Patientengruppe sollte Neoflubin 25 mg/ml mit Vorsicht und nur dann verabreicht werden, wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko übersteigt. Solche Patienten sollten engmaschig auf übermäßige Toxizität überwacht werden und die Dosierung entsprechend angepasst oder das Arzneimittel abgesetzt werden. Siehe auch Abschnitt 4.4.

• Niereninsuffizienz

Die Gesamtclearance des Hauptmetaboliten (2F-Ara-A) im Plasma korreliert mit der Kreatinin-Clearance, was auf die Bedeutung der renalen Ausscheidung für die Elimination der Substanz hinweist. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigten eine erhöhte Wirkstoffexposition (AUC von 2F-Ara-A). Es sind nur begrenzt klinische Daten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min) verfügbar. Deshalb sollte bei Patienten mit klinischem Verdacht auf eine eingeschränkte Nierenfunktion und bei Patienten über 70 Jahre die Kreatinin-Clearance bestimmt werden. Wenn die Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min liegt, muss die Dosis um bis zu 50 % reduziert werden und eine engmaschige hämatologische Überwachung erfolgen, um die Toxizität zu beurteilen. Eine Behandlung mit Neoflubin 25 mg/ml ist kontraindiziert, wenn die Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegt.

• Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Neoflubin 25 mg/ml bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen, da noch keine Daten zur Wirksamkeit und/oder Sicherheit vorliegen.

• Ältere Personen

Da für die Anwendung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) bei älteren Personen (> 75 Jahre) nur begrenzt Daten vorliegen, sollte Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) bei diesen Patienten mit Vorsicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

- Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min

- Dekompensierter hämolytischer Anämie

- Stillzeit

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Neurotoxizität

In Dosisfindungsstudien bei Patienten mit akuter Leukämie wurde Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) intravenös in hohen Dosen mit schweren neurologischen Wirkungen in Zusammenhang gebracht, einschließlich Blindheit, Koma und Tod. Symptome traten während eines Zeitraums von 21-60 Tagen nach der letzten Gabe auf. Diese starke toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem war bei 36 % der Patienten zu verzeichnen, die mit etwa dem Vierfachender empfohlenen Dosis intravenös behandelt wurden (96 mg/m²/Tag über 5-7 Tage). Bei Patienten, die mit der für die Therapie der CLL empfohlenen Dosis behandelt wurden, kam es selten (Koma, Krampfanfälle und Erregung) oder gelegentlich (Verwirrung) zu schwerer ZNS-Toxizität. Patienten sind sorgfältig auf Anzeichen neurologischer Wirkungen zu überwachen.

Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen eine chronische Anwendung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) auf das zentrale Nervensystem hat. Jedoch wird die empfohlene Dosis von Patienten vertragen, in einigen Studien über eine relativ lange Behandlungsdauer (bis zu 26 Therapiezyklen).

Laut Berichten im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen nach der Zulassung trat Neurotoxizität früher oder später als in den klinischen Studien auf.

Schlechter Allgemeinzustand

Bei Patienten in schlechtem Gesundheitszustand sollte Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) mit Vorsicht und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit einer schweren Einschränkung der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und/oder Granulozytopenie), mit Immundefizienz oder mit opportunistischen Infektionen in der Vorgeschichte.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) mit Vorsicht verwendet werden, da es zu Lebertoxizität kommen kann. Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) sollte nur verabreicht werden, wenn der zu erwartetende Nutzen das mögliche Risiko überwiegt. Solche Patienten sollten engmaschig auf übermäßige Toxizität überwacht werden und die Dosierung entsprechend angepasst oder das Arzneimittel abgesetzt werden. Siehe auch Abschnitt 4.2.

Niereninsuffizienz

Die Gesamtclearance des Hauptmetaboliten 2F-Ara-A im Plasma korreliert mit der Kreatinin-Clearance, was auf die Bedeutung der renalen Ausscheidung für die Elimination der Substanz hindeutet. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine erhöhte Gesamtexposition (AUC von 2F-Ara-A) nachgewiesen. Die klinischen Daten über Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 70 ml/min) sind begrenzt.

Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) muss bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vorsichtig angewendet werden. Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min) ist die Dosis um bis zu 50% zu reduzieren, wobei eine engmaschige Überwachung erfolgen muss (siehe Abschnitt 4.2). Die Behandlung mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) ist im Fall einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Myelosuppression

Über schwere Knochenmarksuppression, insbesondere Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie, wurde bei mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) behandelten Patienten berichtet. In einer Phase-I-Studie zur intravenösen Anwendung bei Erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren betrug die mediane Zeit bis zum Nadir für Granulozyten 13 Tage (Spanne: 3-25 Tage) und für Thrombozyten 16 Tage (Spanne: 2-32 Tage). Bei den meisten Patienten bestand zu Beginn bereits eine hämatologische Störung infolge der Grunderkrankung oder einer vorausgegangenen myelosuppressiven Therapie.

Das Auftreten einer kumulativen Myelosuppression ist möglich. Obwohl eine durch die Chemotherapie bedingte Myelosuppression oft reversibel ist, erfordert die Verabreichung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) eine sorgfältige hämatologische Überwachung.

Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) ist ein potentes antineoplastisches Arzneimittel, welches potenziell erhebliche toxische Nebenwirkungen haben kann. Patienten sollten während der Behandlung engmaschig auf Anzeichen hämatologischer und nicht-hämatologischer Toxizität untersucht werden. Es wird empfohlen, regelmäßige Kontrollen des peripheren Blutbildes durchzuführen, um eine sich entwickelnde Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie zu erkennen.

Bei erwachsenen Patienten wurde in mehreren Fällen über eine Knochenmarkhypoplasie bzw. -aplasie aller 3 Zelllinien mit der Folge einer Panzytopenie berichtet, teilweise mit tödlichem Verlauf. Die Dauer der klinisch signifikanten Zytopenie belief sich in diesen gemeldeten Fällen auf etwa 2 Monate bis ungefähr 1 Jahr. Diese Episoden traten sowohl bei vorbehandelten als auch unvorbehandelten Patienten auf.

Wie andere Zytostatika sollte auch Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) vorsichtig angewandt werden, wenn bei Patienten im weiteren Krankheitsverlauf eine Stammzellsammlung in Betracht gezogen wird.

Transfusionsbedingte Graft-versus-host-Krankheit

Eine im Rahmen einer Transfusion von nicht-bestrahltem Blut ausgelöste Graft-versus-Host-Krankheit (Reaktion der transfundierten immunkompetenten Lymphozyten gegen den Empfängerorganismus) wurde bei mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) behandelten Patienten beobachtet. Sehr häufig wurde über einen tödlichen Ausgang als Folge dieser Krankheit berichtet. Deshalb sollten Patienten, die während oder nach einer Behandlung mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) eine Bluttransfusion benötigen, nur bestrahltes Blut erhalten, um so das Risiko einer transfusionsassoziierten Graft-versus-host-Reaktion zu minimieren.

Hautkrebs

Während oder nach einer Therapie mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) wurde bei einigen Patienten über eine reversible Verschlechterung oder ein Wiederaufflammen einer vorbestehenden Hautkrebserkrankung berichtet. Über neu auftretenden Hautkrebs wurde ebenfalls berichtet.

Tumor-Lyse-Syndrom

Bei CLL-Patientenmit großen Tumorzellmassen wurde über ein Tumor-Lyse-Syndrom berichtet. Da es unter Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) bereits in der ersten Behandlungswoche zu einem Ansprechen kommen kann, müssen entsprechende Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten getroffen werden, bei denen das Risiko einer solchen Komplikation besteht.

Autoimmunkrankheiten

Unabhängig von autoimmunen Vorkommnissen oder dem Ergebnis eines Coombs-Testes in der Anamnese wurde das Auftreten von lebensbedrohlichen und manchmal tödlichen Autoimmunphänomenen (z. B. autoimmunhämolytische Anämie, Autoimmun-Thrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura, Pemphigus, Evans-Syndrom) während oder nach der Behandlung mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) berichtet. Die meisten Patienten, die eine hämolytische Anämie unter der Behandlung mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) entwickelt hatten, reagierten bei Reexposition erneut mit einer Hämolyse. Daher müssen mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) behandelte Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Hämolyse überwacht werden.

Bei Patienten, die mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) therapiert werden, müssen engmaschige Kontrollen auf Zeichen einer autoimmunhämolytischen Anämie erfolgen (Abfall des Hämoglobins in Verbindung mit einer Hämolyse und einem positiven Coombs-Test). Es wird empfohlen, die Therapie mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) abzubrechen, falls eine Hämolyse auftritt. Bluttransfusionen (bestrahlt, siehe oben) und die Behandlung mit Adrenokortikoiden sind die üblichen Therapiemaßnahmen bei autoimmunhämolytischer Anämie.

Ältere Patienten

Da die Datenlage zur Anwendung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) bei älteren Patienten (> 75 Jahren) begrenzt ist, muss die Anwendung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten ab 65 Jahren sollte vor dem Behandlungsbeginn die Kreatinin-Clearance gemessen werden; siehe „Niereninsuffizienz“ und Abschnitt 4.2.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Erkenntnisse über die Anwendung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) bei Kindern und Jugendlichen vor. Daher wird die Behandlung mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z. B. lebensbedrohliche Situationen, keine sicherere Behandlungsalternative verfügbar, ohne den therapeutischen Nutzen zu gefährden, Behandlung ist unumgänglich). Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) hat das Potenzial dem Fötus zu schaden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Die verordnenden Ärzte sollten die Anwendung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) nur in Betracht ziehen, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Frauen sollten vermeiden, schwanger zu werden, während sie unter Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)-Therapie stehen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der möglichen Gefährdung des Fötus in Kenntnis gesetzt werden.

Kontrazeption

Frauen im gebärfähigen Alter oder zeugungsfähige Männer müssen während und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie kontrazeptive Maßnahmen ergreifen (siehe Abschnitt 4.6).

Impfung

Während und nach der Behandlung mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) muss eine Impfung mit Lebendvakzinen vermieden werden.

Möglichkeit einer erneuten behandlung nach Initialbehandlung mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)

Bei Nichtansprechen auf eine Initialbehandlung mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) sollte ein Wechsel auf Chlorambucil vermieden werden, da die meisten Patienten, die auf Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) nicht ansprachen, auch auf Chlorambucil nicht ansprachen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei einer klinischen Untersuchung, in der Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) in Kombination mit Pentostatin (Deoxycoformycin) zur Behandlung therapierefraktärer, chronisch lymphatischer Leukämien (CLL) intravenös angewendet wurde, kam es zu einer nicht akzeptablen Häufung toxischer Wirkungen auf die Lunge mit letalem Ausgang. Daher wird die Behandlung mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) in Kombination mit Pentostatin nicht empfohlen.

Die therapeutische Wirksamkeit von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) kann durch Dipyridamol und andere Inhibitoren der Adenosinaufnahme reduziert werden.

Eine pharmakokinetische Wechselwirkung wurde bei Patienten mit CLL und akuter myeloischer Leukämie (AML) während der Kombinationstherapie mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) und Ara-C beobachtet. Klinische Studien und In-vitro-Versuche zeigten, dass es während der Anwendung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) in Kombination mit Cytarabin zu einem Anstieg der intrazellulären Spitzenkonzentrationen sowie der intrazellulären Exposition gegenüber Ara-CTP (aktiver Metabolit von Cytarabin) in leukämischen Zellen kam.Die Plasmakonzentrationen von Ara-C und die Eliminationsrate von Ara-CTP wurden nicht beeinflusst.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der möglichen Gefährdung des Fötus in Kenntnis gesetzt werden.

Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Präklinische Untersuchungen in Ratten zeigten einen Übergang von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) und/oder dessen Metaboliten durch die Plazenta. Die Ergebnisse von intravenösen Embryotoxizitätsstudien mit Ratten und Kaninchen deuteten bei therapeutischen Dosen auf ein embryoletales und teratogenes Potenzial hin (siehe Abschnitt 5.3).

Es gibt nur eingeschränkte Daten für die Anwendung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) bei Frauen im ersten Drittel der Schwangerschaft.

Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z.B. lebensbedrohliche Situationen, keine sicherere Behandlungsalternative verfügbar, ohne den therapeutischen Nutzen zu kompromittieren, Behandlung ist unumgänglich). Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) hat das Potenzial dem Fötus zu schaden. Die verordnenden Ärzte sollten die Anwendung von Fludara nur in Betracht ziehen, wenn der mögliche Nutzen, das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) oder dessen Metabolite in die Muttermilch übertreten. Jedoch deuten präklinische Daten darauf hin, dass Fludarabinphos­phat und/oder dessen Metabolite vom Blut in die Muttermilch übertreten.

Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) in gestillten Säuglingen, ist Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) bei stillenden Müttern kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine Informationen über die Auswirkung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) auf die Fruchtbarkeit beim Menschen vor. In Tiermodellen wurden unerwünschte Wirkungen von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) auf die männliche Fruchtbarkeit festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen vonMaschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) kann die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vermindern, denn es wurden Müdigkeit, Schwäche, Verwirrtheit, Krampfanfälle, Erregung und Sehstörungen beobachtet.

4.8 Nebenwirkungen

Auf Grundlage der Erfahrungen mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) umfassen die häufigsten Nebenwirkungen Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Infektionen einschließlich Pneumonie, Husten, Fieber, Müdigkeit, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Weitere häufig beobachtete Nebenwirkungen sind Schüttelfrost, Ödeme, Unwohlsein, periphere Neuropathie, Sehstörungen, Anorexie, Mukositis, Stomatitis und Hautausschläge. Während der Therapie mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) traten schwerwiegende opportunistische Infektionen auf. Es wurde über Todesfälle als Folge schwerwiegender Nebenwirkungen berichtet.

In der nachstehenden Tabelle sind Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen (MedDRA SOCs) aufgeführt. Dabei beziehen sich die aufgeführten Häufigkeitsangaben auf die Ergebnisse klinischer Prüfungen, unabhängig vom Kausalzusammenhang mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.). Seltene unerwünschte Arzneimittelreaktionen stammen überwiegend aus Erfahrungen seit der Markteinführung.

System-organklasse nach MedDRA		Sehr häufig 1/10		Häufig ≥ 1/100 bis <1/10		Gelegentlich ≥ 1/1000 bis <1/100		Selten 1/10.000 bis <1/1000		Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Infektionen/ Opportunistische Infektionen (wie latente Virus-Reaktivierung, z. B. progressive multifokale Leukenzephalopathie, Herpes-zoster-Virus, Epstein-Barr-Virus), Pneumonie						Lympho-proliferative Erkrankung (EBV-assoziiert)
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)				Myelo-dysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie (bei vorheriger, gleichzeitiger oder nachfolgender Behandlung mit Alkylanzien, Topoisomerase-Hemmstoffen oder Strahlung)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie		Myelosuppression
Erkrankungen des Immunsystems						Autoimmunkrankheit (einschl. autoimmun-hämolytischer Anämie, Evans-Syndrom, thrombo-zytopenischer Purpura, erworbener Hämophilie, Pemphigus)
Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen				Anorexie		Tumor-Zerfall-Syndrom (einschl. Nierenversagens, metabolischer Azidose, Hyperkaliämie, Hypocalcämie, Hyperurikämie, Hämaturie, Urat-Kristallurie, Hyperphosphatämie)
Erkrankungen des Nervensystems				Periphere Neuropathie		Verwirrtheit		Koma, Krampfanfälle, Erregung		Hirnblutung
Augen-erkrankungen				Sehstörungen				Erblindung, Opticusneuritis, Opticusneuropathie
Herz-erkrankungen								Herzversagen, Arrhythmie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Husten				Pulmonale Toxizität (einschl. pulmonaler Fibrose, Pneumonitis, Dyspnoe)				Lungenblutung
Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts		Erbrechen, Durchfall, Übelkeit		Stomatitis		Gastrointestinale Blutung, veränderte Werte der Pankreasenzyme
Leber- und Gallen-erkrankungen						veränderte Werte der Leberenzyme
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes			Hautausschlag				Hautkrebs, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Typ), Stevens-Johnson-Syndrom
Erkrankungen der Nieren und Harnwege										Hämorrhagische Zystitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Ver-abreichungsort		Fieber, Müdigkeit, Schwäche		Ödeme, Mukositis, Schüttelfrost, Unwohlsein

Für die Beschreibung einer bestimmten Nebenwirkung wurde der jeweils am besten geeignete MedDRA-Begriff verwendet. Synonyme oder verwandte Erkrankungen sind nicht aufgeführt, sollten aber ebenfalls in Betracht gezogen werden. Die Angaben der Nebenwirkungen basieren auf MedDRA Version 12.0.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

4.9 Überdosierung

Hohe Dosen von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) werden mit einer irreversiblen toxischen Wirkung auf das ZNS in Verbindung gebracht, die sich in verzögert auftretender Blindheit, Koma und Tod äußern kann. Hohe Dosen können, bedingt durch Myelosuppression, auch zu Thrombozytopenie und Neutropenie führen. Gegen eine Überdosierung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt. Die Behandlung besteht aus dem Absetzen des Arzneimittels und unterstützenden Maßnahmen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel

ATC-Code: L01BB05

Neoflubin 25 mg/ml enthält Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) (2F-Ara-AMP), ein wasserlösliches fluoriertes Nukleotid-Analogon des Virostatikums Vidarabin (Ara-A, 9-β-D-Arabinofuranosyladenin), das relativ stabil gegenüber der Desaminierung durch Adenosin-Desaminase ist.

Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) wird rasch zu 2F-Ara-A dephosphoryliert. Dieses wird in die Zellen aufgenommen und dann intrazellulär durch Deoxycytidin-Kinase zum aktiven Triphosphat, 2F-Ara-ATP, phosphoryliert. Dieser Metabolit verhindert die DNA-Synthese durch Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase, DNA-Polymerase α/β und ε sowie der DNA-Primase und DNA-Ligase. Die Aktivität der RNA-Polymerase II wird ebenfalls partiell gehemmt und dadurch die Proteinsynthese reduziert.

Obwohl der Wirkungsmechanismus von 2F-Ara-ATP noch nicht vollständig geklärt ist, kann davon ausgegangen werden, dass die Wirkungen auf die DNA, RNA und Proteinsynthese zur Hemmung des Zellwachstums beitragen, wobei die DNA-Synthesehemmung als dominierender Faktor hervorzuheben ist. In-vitro-Untersuchungen haben außerdem gezeigt, dass die Einwirkung von 2F-Ara-A auf CLL-Lymphozyten eine ausgeprägte DNA-Fragmentierung und Apoptose auslöst.

In einer Phase-III-Studie mit Patienten mit zuvor unbehandelter CLL vom B-Zell-Typ, wurden 195 Patienten mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) und 199 Patienten mit Chlorambucil (40 mg/m², alle 4 Wochen) behandelt. Die Gesamtremission und die Rate der vollständigen Remissionen waren nach einer First-Line-Therapie mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) im Vergleich zu Chlorambucil statistisch signifikant höher (61 % vs. 37,6 % bzw. 19 % vs. 3,4 %). Die Dauer der Remission (19 Monate vs. 12,2 Monate) und die Zeit bis zur Krankheitsprogression (17 vs. 13,2 Monate) waren unter Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) im Vergleich zu Chlorambucil statistisch signifikant länger. Das mediane Überleben betrug 56,1 Monate für Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) und 55,1 Monate für Chlorambucil; der Allgemeinzustand der Patienten unterschied sich ebenfalls nicht signifikant. Die Inzidenz von Toxizitäten war vergleichbar (89,7 % mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.), 89,9 % mit Chlorambucil). Hämatologische Toxizitäten insgesamt traten gleich häufig auf, aber eine Verringerung der Leukozyten- und Lymphozytenzahlen war unter Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) signifikant häufiger als mit Chlorambucil (p = 0,0054 bzw. 0,0240). Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö wurden unter Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) signifikant seltener beobachtet als unter Chlorambucil (p < 0,0001, p < 0,0001, p = 0,0489). Auch Lebertoxizitäten wurden im Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)-Arm signifikant seltener berichtet als im Chlorambucil-Arm (p = 0,0487).

Patienten, die anfänglich auf Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) ansprechen, haben eine gute Chance, erneut auf eine Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)-Monotherapie anzusprechen.

Eine randomisierte Studie an 208 CLL-Patienten des Binet-Stadiums B bzw. C mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) einerseits und Cyclophosphamid, Adriamycin und Prednisolon (CAP) andererseits ergab in einer Untergruppe von 103 vorbehandelten Patienten die folgenden Ergebnisse: Die Gesamtansprechrate sowie die Anzahl vollständiger Remissionen waren unter der Behandlung mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) höher als bei der CAP-Behandlung (45 % vs. 26 % bzw. 13 % vs. 6 %). Die Dauer des Ansprechens sowie das Gesamtüberleben waren für Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) und CAP ähnlich. Während der vorgegebenen Behandlungsdauer von 6 Monaten lag die Anzahl der Todesfälle bei 9 (Fludarabinphosphat [Ph.Eur.]) bzw. 4 (CAP). Nachträgliche Analysen der Daten bis zu 6 Monate nach Behandlungsbeginn zeigten in der Untergruppe der vorbehandelten Patienten mit Binet-Stadium C einen Unterschied zwischen den Überlebenszeit-Kurven bei Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)- bzw. CAP-Behandlung, der zu Gunsten von CAP ausfiel.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Plasma- und Urinpharmakokinetik von Fludarabin (2F-Ara-A)

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) wurden nach intravenöser Bolusinjektion, sowie nach intravenöser Kurzzeit- und Langzeitinfusion von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) (2F-Ara-AMP) bei Patienten mit malignen Erkrankungen untersucht.

2F-Ara-AMP ist ein wasserlösliches Prodrug, das im menschlichen Organismus rasch und quantitativ zum Nukleosid Fludarabin (2F-Ara-A) dephosphoryliert wird. Nachdem Krebspatienten eine einmalige Infusion von 25 mg 2F-Ara-AMP pro m²Körperoberfläche über 30 Minuten erhielten, wurden am Ende der Infusion mittlere 2F-Ara-A-Höchstkonzentrationen im Plasma von 3,5-3,7 µM gemessen. Die entsprechenden Spiegel von 2F-Ara-A nach der 5. Dosis zeigten eine mäßige Akkumulation mit mittleren Höchstkonzentrationen am Ende der Infusion von 4,4-4,8 µM. Während einer 5-tägigen Behandlungsperiode stiegen die Plasmaspiegelminima von 2F-Ara-A um einen Faktor von etwa 2 an. Eine Akkumulation von 2F-Ara-A über mehrere Behandlungszyklen kann ausgeschlossen werden. Die postmaximalen Spiegel fielen in 3 Dispositionsphasen ab, mit einer initialen Halbwertszeit von ca. 5 Minuten, einer intermediären Halbwertszeit von 1-2 Stunden sowie einer terminalen Halbwertszeit von ca. 20 Stunden.

Eine vergleichende Untersuchung von Studien zur Pharmakokinetik von 2F-Ara-A zeigte eine mittlere Gesamtplasmaclearance (CL) von 79 ± 40 ml/min/m²(2,2 ± 1,2 ml/min/kg) und ein mittleres Verteilungsvolumen (Vss) von 83 ± 55 l/m²(2,4 ± 1,6 l/kg). Die Daten zeigten eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität. Die 2F-Ara-A-Plasmaspiegel und die Flächen unter den Plasmaspiegelverläufen nahmen linear mit der Dosis zu; dagegen waren Halbwertszeiten, Plasmaclearance und Verteilungsvolumina konstant unabhängig von der Dosis, was auf ein dosislineares pharmakokinetisches Verhalten hinweist.

Das Auftreten von Neutropenie und Hämatokritveränderungen zeigte, dass die zytotoxische Wirkung von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) zu einer dosisabhängigen Hemmung der Hämatopoese führt.

2F-Ara-A wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. 40-60 % der verabreichten i.v.

Dosis werden über den Urin ausgeschieden. Studien zur Massenbilanz an Labortieren mit ³H-2F-Ara-AMP ergaben eine vollständige Ausscheidung der radioaktiv markierten Substanzen mit dem Urin. 2F-Ara-Hypoxanthin, der Hauptmetabolit beim Hund, wurde beim Menschen nur sehr geringfügig nachgewiesen. Da Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine verringerte Gesamtclearance von 2F-Ara-A aufweisen, ist in solchen Fällen eine Dosisreduzierung erforderlich. In-vitro-Untersuchungen mit menschlichen Plasmaproteinen zeigten keine ausgeprägte Eiweißbindung von 2F-Ara-A.

Zelluläre Pharmakokinetik von Fludarabintriphosphat

2F-Ara-A wird nach aktiver Aufnahme in leukämischen Zellen zum Mono-, Di- und schließlich zum Triphosphat rephosphoryliert. Fludarabintriphosphat, 2F-Ara-ATP, ist der wichtigste intrazelluläre Metabolit und der einzige Metabolit, der zytotoxische Aktivität aufweist. Maximale 2F-Ara-ATP-Spiegel in leukämischen Lymphozyten von CLL-Patienten wurden etwa 4 Stunden nach der Applikation gemessen, wobei die Höchstkonzentration mit beträchtlichen Abweichungen etwa 20 µM (Median-Werte) betrug. Die 2F-Ara-ATP-Spiegel in den leukämischen Zellen lagen beträchtlich über den maximalen 2F-Ara-A-Spiegeln im Plasma, was für eine Anreicherung in den Zielzellen spricht. Die In-vitro-Inkubation von leukämischen Lymphozyten zeigte eine lineare Beziehung zwischen der extrazellulären Exposition mit 2F-Ara-A (Produkt der 2F-Ara-A-Konzentration und der Inkubationsdauer) und der intrazellulären Anreicherung von 2F-Ara-ATP. Die Halbwertszeiten für die Elimination von 2F-Ara-ATP aus den Zielzellen betrugen 15 und 23 Stunden (Median-Werte).

Eine eindeutige Korrelation zwischen der Pharmakokinetik von 2F-Ara-A und der Wirksamkeit der Behandlung bei Krebspatienten wurde nicht gefunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologiestudien an Tieren mit akuten und wiederholten Dosen zeigten, dass Knochenmark, Lymphorgane, gastrointestinale Mukosa, Nieren und die männlichen Reproduktionsorgane die primären Zielorgane für toxische Reaktionen waren. Neurotoxizität wurde nach hohen Dosen beobachtet.

Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) zeigte in Tieren eine teratogene Wirkung und verursachte Skelettfehlbildungen und externe Deformitäten, und zwar bei Dosen, die der therapeutischen Dosierung entsprachen oder darunter lagen.

Genotoxizitätsstudien ergaben für Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) negative Ergebnisse in Genmutationstests und beim Dominant-Letal-Test an männlichen Mäusen, zeigten aber die Induktion von klastogenen Effekten im nicht-aktivierten Chromosomen-Aberrationstest in CHO-Zellen (CHO = Chinese Hamster Ovary) und im In-vivo-Mikrokerntest in der Maus.

Allerdings wird aufgrund des Wirkmechanismus und der Ergebnisse der Mutagenitätstests ein tumorigenes Potential von Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) vermutet.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph.Eur.)
Natriumhydroxid
Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

In der Verkaufsverpackung: 3 Jahre

Dauer der Haltbarkeit nach Verdünnung:

Die in Abschnitt 6.6 genannten Infusionslösungen sind bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) bzw. bei Raumtemperatur (20-25 °C), unabhängig vom Lichtschutz, für mindestens 28 Tage physikalisch und chemisch stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung dennoch sofort verwendet werden. Wird die Lösung nicht unverzüglich verwendet, liegen Lagerungsdauer und -bedingungen vor dem Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders und sollten über 24 Stunden bei 2-8 °C nicht hinausgehen, sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen vorgenommen wurde.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Verkaufsverpackung: Im Kühlschrank lagern (2-8 °C).

Zu den Lagerungsbedingungen für das verdünnte Produkt siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus Klarglas Typ I mit grauen Chlorobutyl-Gummipropfen (mit Fluorpolymer-Beschichtung)

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Verdünnung

Die erforderliche Dosis (auf Basis der Körperoberfläche des Patienten berechnet) wird in eine Spritze aufgezogen.

Für die intravenöse Bolusinjektion wird diese Dosis mit 10 ml 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) weiter verdünnt. Alternativ kann die erforderliche Dosis zur Infusion auch in 100 ml 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) verdünnt und über eine Dauer von etwa 30 Minuten infundiert werden.

Kontrolle vor der Anwendung

Nur klare und farblose Lösungen ohne Partikel verwenden. Das Produkt darf im Fall eines beschädigten Behältnisses nicht verwendet werden.

Handhabung und Entsorgung

Schwangeres Personal sollte vom Umgang mit Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) ausgeschlossen werden. Die Vorschriften für eine ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung unter Berücksichtigung der örtlichen Richtlinien für die Handhabung und Entsorgung zytotoxischer Arzneimittel müssen beachtet werden. Verschüttetes oder nicht verwendetes Material kann mittels Verbrennung beseitigt werden.

Bei der Zubereitung und dem Umgang mit der Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)-Lösung ist Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Schutzhandschuhe und -brille zu tragen, um einen Kontakt mit der Substanz beim Zerbrechen der Durchstechflasche oder anderweitigem versehentlichen Verschütten zu vermeiden. Falls die Lösung mit Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt, müssen die betroffenen Bereiche ausgiebig mit Seife und Wasser abgewaschen werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

NeoCorp GmbH
Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

8. ZULASSUNGSNUMMER

68208.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

22.09.2008

10. STAND DER INFORMATION

November 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig