Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Neuro-ratiopharm^® N Filmtabletten

2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Apothekenpflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Neurotrope Vitamine: Thiamin (Vitamin B₁) und Pyridoxin (Vitamin B₆).

3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile

1 Filmtablette enthält 100 mg Thiaminchloridhydrochlorid (Vitamin B₁) und 100 mg Pyridoxinhydrochlorid (Vitamin B₆).

3.3 Sonstige Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Natriumcarboxymethylstärke, hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum, Magnesiumstearat, Hypromellose, Macrogol 6000, Titandioxid (E 171).

4. Anwendungsgebiete

Neurologische Systemerkrankungen durch nachgewiesenen Mangel der Vitamine B₁ und B₆.

5. Gegenanzeigen

Dieses Arzneimittel darf nicht angewendet werden bei Verdacht auf Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

In der Schwangerschaft und Stillzeit beträgt die empfohlene tägliche Zufuhr für Vitamin B₁ 1,4‑1,6 mg und für Vitamin B₆ 2,4-2,6 mg. In der Schwangerschaft dürfen diese Dosierungen nur überschritten werden, wenn bei der Patientin ein nachgewiesener Vitamin-B₁- und B₆-Mangel besteht, da die Sicherheit einer Anwendung höherer als der täglich empfohlenen Dosen bislang nicht belegt ist.

Vitamin B₁ und B₆ gehen in die Muttermilch über. Hohe Dosen von Vitamin B₆ können die Milchproduktion hemmen.

Eine Anwendung dieses Präparates während der Schwangerschaft und Stillzeit sollte nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt entschieden werden.

6. Nebenwirkungen

In Einzelfällen sind nach Vitamin-B₁-Gaben Schweißausbrüche, Tachykardie, Hautreaktionen mit Juckreiz und Urtikaria beschrieben worden.

Nach Gabe von Vitamin B₆ wurden gastrointestinale Störungen beschrieben.

Bei längerfristiger Überdosierung von Vitamin B₆ (länger als 2 Monate in einer Dosierung über 1 g/Tag) können neurotoxische Wirkungen auftreten.

Die langfristige Einnahme (mehr als 6‑12 Monate) von Tagesdosen über 50 mg Vitamin B₆ kann eine periphere sensorische Neuropathie hervorrufen (s. 8. “Warnhinweise”).

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Therapeutische Dosen von Vitamin B₆ können die Wirkung von L-Dopa abschwächen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Pyridoxin mit Cycloserin, Isoniazid (INH), D-Penicillamin oder oralen Kontrazeptiva kann die Wirkung von Vitamin B₆ abnehmen.

8. Warnhinweise

Beim Auftreten von Anzeichen einer peripheren sensorischen Neuropathie (Parästhesien) ist die Dosierung zu überprüfen und das Medikament ggf. abzusetzen. Periphere sensorische Neuropathien wurden bei langfristiger Einnahme (mehr als 6‑12 Monate) von Tagesdosen über 50 mg Vitamin B₆ sowie bei kurzfristiger Einnahme (länger als 2 Monate) von Dosen über 1 g Vitamin B₆/Tag beobachtet.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Soweit nicht anders verordnet, nehmen Erwachsene 1-3 mal täglich 1 Filmtablette (entsprechend 100-300 mg Vitamin B₁/Vitamin B₆/Tag) ein.

11. Art und Dauer der Anwendung

Die Filmtabletten werden unzerkaut zu oder nach den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen.

Nach 4wöchiger Therapie sollte der Arzt entscheiden, ob weitere Therapiemaßnahmen erforderlich sind (s. 8. “Warnhinweise”).

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

a) Symptome der Intoxikation

Vitamin B₁

Thiamin besitzt eine große therapeutische Breite. Sehr hohe Dosen (über 10 g) haben eine ganglienblockierende Wirkung und unterdrücken curareähnlich die neuronale Reizübertragung.

Vitamin B₆

Das toxische Potential von Vitamin B₆ ist als sehr gering anzusehen. Erst bei kontinuierlicher Anwendung von Vitamin B₆ über 2 Monate hinaus, in Dosen von über 1 g/Tag, können neurotoxische Nebenwirkungen auftreten.

Bei Menschen, die mehr als 2 g Vitamin B₆ täglich eingenommen haben, sind folgende Symptome beobachtet worden: Neuropathien mit Ataxie, Sensibilitätsstörungen, zerebrale Konvulsionen mit Änderungen des EEG, hypochrome Anämie und seborrhoische Dermatitis.

b) Therapie von Intoxikationen

Bei Intoxikationen gibt es keine substanzspezifischen Gegenmaßnahmen; es muss symptomatisch behandelt werden.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Neuro-ratiopharm^® N Filmtabletten enthalten Vitamin B₁ und Vitamin B₆, die als Koenzyme wirken und für den Stoffwechsel essentielle Substanzen darstellen.

Thiamin wird im Organismus zum biologisch wirksamen Thiaminpyrophosphat (TPP) und Thiamintriphosphat (TTP) phosphoryliert. TPP greift als Koenzym in wichtige Funktionen des Kohlenhydratstoffwechsels ein. Es ist das Koenzym der Pyruvat-Decarboxylase, der
2-Oxoglutarat-Dehydrogenase und der Transketolase. Im Pentosephosphatzyklus ist TPP an der Übertragung von Aldehydgruppen beteiligt.

Aufgrund tierexperimenteller Ergebnisse kann von Vitamin B₁ eine antinozizeptive Wirkung erwartet werden. Aus der Behandlung von Alkoholikern ist ein positiver Einfluss auf Transketolasen als Aktivierungsfaktoren bekannt. Die Wirksamkeit hochdosierter Gaben von Vitamin B₁ bei der Wernicke-Enzephalopathie wird hervorgehoben und als Hinweis auf eine Wirkung des Vitamins im ZNS gewertet. Andererseits wird festgestellt, dass bei fortbestehender Einwirkung der Noxe die Gabe von Vitamin B₁ keinen Einfluss hat.

Vitamin B₆ ist in seiner phosphorylierten Form (Pyridoxal-5’-Phosphat, PALP) das Koenzym einer Vielzahl von Enzymen, die in den gesamten nichtoxidativen Stoffwechsel der Aminosäuren eingreifen. Sie sind durch Decarboxylierung an der Bildung physiologisch aktiver Amine (z. B. Adrenalin, Histamin, Serotonin, Dopamin, Tyramin), durch Transaminierung an anabolen und katabolen Stoffwechselvorgängen sowie an verschiedenen Spaltungen und Synthesen der Aminosäuren beteiligt. Vitamin B₆ greift an 4 verschiedenen Stellen in den Tryptophanstoffwechsel ein. Im Rahmen der Synthese des Blutfarbstoffes katalysiert
Vitamin B₆ die -Amino--Ketoadeninsäurebildung.

Vitamin B₆ beeinflusst die Kalt-Warm-Perzeption und hat einen positiven Einfluss bei Ausfällen motorischer, sensibler und vegetativer Nervenfasern.

Vorkommen und Bedarfsdeckung

Vitamin B₁ und seine phosphorylierten Derivate sind im Pflanzen- und Tierreich weit verbreitet. Pflanzen und einige Mikroorganismen sind thiaminautotroph. Der Mensch zählt zu den thiaminheterotrophen Organismen, mit einem Körperbestand an Vitamin B₁ von ca. 30 mg. Wegen der hohen Turnover-Rate und begrenzten Speicherung muss Thiamin zur Bedarfsdeckung täglich in ausreichenden Mengen aufgenommen werden. Bei Jugendlichen, älteren Personen, Alkoholikern, längerer Fehl-, Mangel- sowie parenteraler Ernährung ist häufig ein Vitamin-B₁-Defizit nachzuweisen. Der minimale Thiaminbedarf beim Menschen beträgt
0,2-0,3 mg/1000 kcal. Zur Vermeidung eines Defizits wird eine Vitamin-B₁-Zufuhr für Männer zwischen 1,3 und 1,5, für Frauen zwischen 1,1 und 1,3 mg/Tag empfohlen. In der Schwangerschaft ist der Bedarf um 0,3 mg/Tag und in der Stillzeit um 0,5 mg/Tag erhöht.

Pyridoxin, Pyridoxal und Pyridoxamin kommen reichlich in Pflanzen- und Tierprodukten vor. Der Körperbestand des Menschen an Vitamin B₆ beträgt 40-150 mg, die tägliche renale Ausscheidung 1,7-2,6 mg und die Turnover-Rate 2,2-2,4 %. Der Bedarf hängt vom Proteinumsatz ab und steigt mit der Eiweißzufuhr. Zur Vermeidung eines Defizits ist eine tägliche Vitamin-B₆-Zufuhr bei Männern von 2,3 mg/Tag und bei Frauen von 2,0 mg/Tag erforderlich. In der Schwangerschaft ist der Bedarf um 1,0 mg/Tag und in der Stillzeit um 0,6 mg/Tag erhöht.

Klinische Angaben

Nach den Ernährungsberichten zählen neben anderen, vor allem Vitamin B₁ und Vitamin B₆ zu den kritischen Vitaminen des B-Komplexes. Eine Unterversorgung kann bei Jugendlichen, älteren Personen, chronischem Alkoholismus, nach längerer Fehl- und Mangelernährung, nach Reduktionsdiäten oder längerer parenteraler Ernährung häufig mit biochemischen Methoden nachgewiesen werden.

Anhaltspunkte für einen Vitamin-B₁-Mangel sind u. a. eine erniedrigte Thiaminkonzentration im Vollblut und Plasma, eine verminderte Thiaminausscheidung im Urin, ein Abfall der Transketolase und der Anstieg des Transketolase-Aktivierungskoeffizienten der Erythrozyten.

Anhaltspunkte für einen Vitamin-B₆-Mangel sind u. a. eine erhöhte Xanthurenausscheidung nach Tryptophanbelastung, eine verminderte Ausscheidung von 4-Pyridoxinsäure, erniedrigte Serumwerte für Pyridoxin und Pyridoxinsäure-5'-phosphat und ein erhöhter erythrozytärer Glutamat-Oxalacetat-Transaminase-Aktivierungskoeffizient.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Akute Toxizität

Siehe 12. “Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel”.

Chronische Toxizität

Beim Tier bewirken sehr hohe Dosen von Vitamin B₁ Bradykardien. Daneben treten Symptome einer Blockade der vegetativen Ganglien und Muskelendplatten auf. Die orale Verabreichung von 150‑200 mg Vitamin B₆ (Pyridoxinhydrochlorid) pro kg KG/Tag über einen Zeitraum von 100‑107 Tagen verursachte bei Hunden Ataxien, Muskelschwäche, Gleichgewichtsstörungen sowie degenerative Veränderungen der Axone und Myelinscheiden. Ferner sind im Tierversuch nach hohen Vitamin‑B₆‑Dosen Konvulsionen und Koordinationsstörungen aufgetreten.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Unter den Bedingungen der klinischen Anwendung sind mutagene Wirkungen von Vitamin B₁ und B₆ nicht zu erwarten.

Langzeitstudien am Tier zum tumorerzeugenden Potential von Vitamin B₁ und Vitamin B₆ liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität

Vitamin B₁ wird aktiv in den Fetus transportiert. Die Konzentrationen im Feten und Neugeborenen liegen über den maternalen Vitamin‑B₁‑Konzentrationen. Zu Auswirkungen von höheren Dosen als der empfohlenen Tageszufuhr von Vitamin B₁ auf Embryonal- und Fetalentwicklung des Menschen liegen bislang keine Erfahrungen vor.

Hohe Dosen von Vitamin B₁ wurden im Tierversuch unzureichend untersucht.

Vitamin B₆ ist plazentagängig und die fetalen Konzentrationen sind höher als die maternalen. Vitamin B₆ ist im Tierversuch unzureichend geprüft. In einer Embryotoxizitätsstudie an der Ratte ergaben sich keine Hinweise auf ein teratogenes Potential. Bei männlichen Ratten führte die Gabe von sehr hohen Dosen von Vitamin B₆ zu Spermatogeneseschäden.

13.3 Pharmakokinetik

Vitamin B₁

Für oral zugeführtes Vitamin B₁ wird ein dosisabhängiger dualer Transportmechanismus angenommen:

- eine aktive Resorption bis zu Konzentrationen < als 2 µmol

- eine passive Diffusion bei Konzentrationen > als 2 µmol

Für die Passage durch die Darmmukosa wird ein Carrier-Mechanismus vermutet, während der Übergang von der Serosaseite in das Blut Na⁺- bzw. ATPase-abhängig ist. Zur Resorption müssen von den phosphorylierten Thiamin-Derivaten durch Phosphatasen die Phosphatreste abgespalten werden. Die Resorption ist in der Duodenalschleife am größten, geringer im oberen und mittleren Dünndarm. Vitamin B₁ wird mit einer kurzen Halbwertszeit von 3,8 Stunden eliminiert. Hauptausscheidungsprodukte sind Thiamincarbonsäure, Pyramin, Thiamin und eine Reihe bisher nicht identifizierter Metaboliten. Je höher die orale Vitaminzufuhr ist, desto mehr Thiamin wird innerhalb von 4-6 Stunden eliminiert.

Vitamin B₆

Vitamin B₆ und seine Derivate werden zu ca. 70 % hauptsächlich im oberen
Magen-Darm-Trakt rasch über eine passive Diffusion resorbiert und mit einem Maximum zwischen 2 und 5 Stunden ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt 3 Stunden, es besteht keine Kumulationsgefahr. Im Blutplasma sind Pyridoxal-5´-phosphat und Pyridoxal an Albumin gebunden. Die Transportform ist Pyridoxal. Bei der Passage durch die Zellmembran wird an Albumin gebundenes Pyridoxal-5´-phosphat durch eine alkalische Phosphatase zu Pyridoxal hydrolysiert.

14. Sonstige Hinweise

Keine

15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Vor Feuchtigkeit schützen!

16a. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung von nicht verwendeten Arzneimitteln, oder sonstige besondere Vorsichtsmaßnahmen, um Gefahren für die Umwelt zu vermeiden

Entfällt

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Packung mit 50 Filmtabletten (N2)

Packung mit 100 Filmtabletten (N3)

18. Stand der Information

Dezember 2004

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

www.ratiopharm.de