FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 86832.00.00

___________________________________________________________

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten

FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tabletteenthält 200mgNevirapin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 318 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistungder sonstigenBestandteile sieheAbschnitt 6.1.

FE 3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Weiße, ovaleTabletten (19,2 x 9,4 mm) mit der Prägung „200“ auf der einen und der Prägung „NVP“ auf der anderen Seite.

FG 4. KLINISCHE ANGABEN

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten

ist in Kombination mitanderen antiretroviralenArzneimittelnzur Behandlungvon HIV-1- infizierten Erwachsenen,Jugendlichen undKindern jedenAlters indiziert(siehe Abschnitt4.4).

Die meistenErkenntnisse beziehensich aufNevirapin inKombinationmitnukleosidischen Reverse- Transkriptase-Hemmern.Die Entscheidung,welche Therapienach einerBehandlung mitNevirapin gewählt wird,sollte aufklinischer Erfahrungund Resistenztestungbasieren (sieheAbschnitt 5.1).

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten ist von Ärzten zu verordnen, die mit der Behandlungder HIV-InfektionErfahrung haben.

Dosierung

Patienten ab16 Jahren

Für Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten wirdfolgende Dosisempfohlen:1 xtäglich 1Tablette zu200 mgwährend derersten 14 Tage(diese Einleitungsphasesollte beachtetwerden, dadadurch dieHäufigkeit desAuftretens von Hautausschlag verringertwird), gefolgtvon 2x täglich1 Tablettezu 200mg,in Kombinationmit mindestenszwei weiterenantiretroviral wirksamenSubstanzen.

Wird innerhalbvon 8Stunden nachder vorgesehenenEinnahmezeitbemerkt,dass eineDosis vergessen wurde,sollte derPatient dievergessene Dosisso baldwie möglicheinnehmen.Wenn eine Dosisvergessen wirdund diesmehrals 8Stunden späterbemerktwird, sollteder Patientnur die nächsteDosis zurgewohnten Zeiteinnehmen.

EmpfehlungenzurDosisanpassung

Bei Patienten,bei denenwährendder 14-tägigenEinleitungsphase, inder 200mg/Tagangewendet werden, einHautausschlag auftritt,darf dieNevirapin Arriello 200 mg Tabletten -Dosis ersterhöht werden,wenn sichder Hautausschlagvollständigzurückgebildet hat.IsoliertauftretenderHautausschlag istengmaschigzu überwachen (sieheAbschnitt 4.4).Das Dosierungsschemamit1 xtäglich 200mgsollte nichtüber einen Zeitraumvon mehrals 28Tagen fortgesetztwerden. Abdiesem Zeitpunktsollte aufgrunddes möglichenRisikos vonUnterdosierung undResistenzentwicklungeineBehandlungsalternative gesuchtwerden.

Patienten, diedie Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten -Therapie längerals 7Tage unterbrechen,nehmendie Behandlunggemäß demempfohlenenDosierungsschemaunter Einhaltungder 14-tägigenEinleitungsphase wiederauf.

Zu toxischenWirkungen, dieein Absetzenvon Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten erfordern, sieheAbschnitt 4.4.

BesonderePatientengruppen

_{Nierenfunktionsstörung}

Für PatientenmitNierenfunktionsstörung,die eineDialysebenötigen, wirdeine zusätzliche Nevirapin-Dosis zu200 mgnach jederDialysebehandlungempfohlen.Patienten miteiner Kreatinin- Clearance ≥20 ml/minbenötigen keineDosisanpassung (sieheAbschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Nevirapin darfbei PatientenmitschwererLeberfunktionsstörung(Child-Pugh C,siehe Abschnitt4.3) nicht angewendetwerden. BeiPatienten mitleichterbis mäßigerLeberfunktionsstörungist keine Dosisanpassung erforderlich(sieheAbschnitte 4.4und 5.2).

_{ÄlterePatienten}

Nevirapin wurdean Patientenüber 65Jahre nichtspeziell untersucht.

Kinder undJugendliche

Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten sind gemäßdem vorstehendbeschriebenenDosierschemaauch geeignetfür größere Kinderund insbesondereJugendliche unter16 Jahrenmiteinem Körpergewichtüber 50kg oder einerKörperoberfläche über1,25 m²entsprechend derMosteller-Formel.

_{ArtderAnwendung}

Die Tablettensind unzerkautund ungeteiltmitFlüssigkeiteinzunehmen.Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten kannzu oder unabhängigvon denMahlzeiteneingenommenwerden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Wiederaufnahme der Einnahme bei Patienten, bei denen die Behandlung wegen schweren Hautausschlages, Hautausschlages zusammen mit anderen körperlichen Symptomen, Überempfindlichkeitsreaktionen oder klinisch manifester Hepatitis in Zusammenhang mit Nevirapin abgebrochen wurde.

Patienten mitschwerer Beeinträchtigungder Leberfunktion(Child-Pugh C)oder vorbestehenden Serumspiegelnvon Aspartat-Aminostransferase(AST) oderAlanin-Aminotransferase(ALT) von mehrals dem5fachen derObergrenze desNormalbereichs,wenn sichdie Ausgangswertevon AST/ALT unterdem 5fachender Obergrenzedes Normalbereichsstabilisiert haben.

Wiederaufnahmeder Einnahmebei Patienten,derenAST- oderALT-Serumspiegelwährend einer Nevirapin-Behandlung mehrals das5fache derObergrenze desNormalbereichsaufwies undbei denen nacherneuter Gabevon Nevirapinwieder vonder NormabweichendeLeberfunktionswerteauftraten (sieheAbschnitt 4.4).

Pflanzliche Zubereitungen,die Johanniskraut(Hypericumperforatum)enthalten, dürfennicht gleichzeitig mitNevirapin Arriello 200 mg Tabletten eingenommenwerden, dadas RisikoreduzierterPlasmakonzentrationen und verminderterklinischer Wirkungenvon Nevirapinbesteht (sieheAbschnitt 4.5).

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten sollte ausschließlichzusammenmitmindestenszwei weiterenantiretroviral wirksamen Substanzen verwendetwerden (sieheAbschnitt 5.1).

Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten darfnicht alsalleinigerantiretroviralerWirkstoff angewendetwerden, dadie Monotherapie mitjedem antiretroviralenArzneimittelerwiesenermaßenzu viralerResistenz führt.

Die ersten18 Wocheneiner Behandlungmit Nevirapinsind einkritischer Zeitraum,während dessen eineengmaschige Überwachungder Patientenerforderlich ist,um daspotentielle Auftreten vonschwerwiegenden,lebensbedrohlichenAuswirkungen aufdie Haut(einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom[SJS] undtoxisch epidermalerNekrolyse [TEN])und schwerwiegenderHepatitis bzw.Leberversagen frühzeitigzuentdecken. Dasgrößte Risikofür das Auftretenvon unerwünschtenWirkungen aufLeber undHaut bestehtin denersten 6 Wochender Therapie.Das Risikofür unerwünschtehepatische Ereignissebesteht jedochauch über diesenZeitraumhinaus unddie Überwachungsollte inkurzenIntervallen fortgesetzt werden. BeiFrauen undPatienten mithöheren CD4+-Zellzahlen(> 250Zellen/mm³bei erwachsenenFrauen und> 400Zellen/mm³bei erwachsenenMännern) zuBeginn der Nevirapin-Behandlung bestehtein erhöhtesRisikofür unerwünschtehepatische Ereignisse, wenn beiihnen zuBehandlungsbeginn imPlasma ≥50 HIV-1-RNAKopien/ml nachweisbar sind. Daschwerwiegende,lebensbedrohlicheLeberschädigungensowohl inkontrollierten als auch innicht kontrolliertenStudien überwiegendbei Patientenmit einerHIV-1-Viruslast im Plasma ≥50 Kopien/mlbeobachtet wurden,sollte eineBehandlung mitNevirapin bei erwachsenen Frauenmiteiner CD4+-Zellzahl> 250Zellen/mm³oder beierwachsenen Männern miteiner CD4+-Zellzahl> 400Zellen/mm³und nachweisbarerHIV-1-RNA nurdann begonnen werden, wennder Nutzendas Risikoüberwiegt.

In einigenFällen schrittdie Schädigungder Lebertrotz abgebrochenerBehandlung weiter voran. Patienten,die Anzeichenoder Symptomeeiner Hepatitis,schwerwiegende HauterscheinungenoderÜberempfindlichkeitsreaktionenentwickeln, müssenNevirapin absetzenund sichunverzüglicheiner medizinischenUntersuchung unterziehen.Nevirapin darf nach schwerwiegendenWirkungen aufLeber oderHaut odernach Überempfindlichkeitsreaktionennicht wiedereingenommen werden(siehe Abschnitt4.3).

Die Dosierung,insbesondere die14-tägigeEinleitungsphase,muss strikteingehalten werden (siehe Abschnitt4.2).

Auswirkungen aufdie Haut

Schwere undlebensbedrohlicheAuswirkungenauf dieHaut, einschließlichletaler Verläufe,sind hauptsächlichwährend derersten 6Wochen derBehandlung mitNevirapin vorgekommen.Dazu gehörten FällevonStevens-Johnson-Syndrom,toxisch epidermalerNekrolyseund Überempfindlichkeitsreaktionen,deren CharakteristikaHautausschlag,Beeinträchtigung der körperlichen Verfassungund Beteiligungder innerenOrgane waren.Die Patientenmüssenwährend der ersten18 Behandlungswochenintensiv überwachtwerden, insbesonderesind sieengmaschigauf das Auftreteneines isoliertenHautausschlages hinzu kontrollieren.

Nevirapin mussbei allenPatienten dauerhaftabgesetzt werden,bei denenein schwererHautausschlag oderHautausschlag inVerbindung mitkörperlichen Symptomen(wie Fieber,Blasenbildung,oralen Läsionen,Konjunktivitis, Gesichtsödemen,Myalgie,Arthralgie oderallgemeinemUnwohlsein),einschließlichStevens-Johnson-Syndromoder toxischepidermalerNekrolyse,auftritt.

Nevirapin mussbei allenPatienten dauerhaftabgesetzt werden,bei deneneineÜberempfindlichkeitsreaktion(Hautausschlag in Verbindung mitkonstitutionellenSymptomensowie Beteiligunginnerer Organe,welche sichals Hepatitis,Eosinophilie,GranulozytopenieundNierenfunktionsstörungenäußert) auftritt(siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendungvon Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten inhöheren alsden empfohlenenDosierungen kannHäufigkeit und Schweregrad derAuswirkungen aufdie Haut,wie desStevens-Johnson-Syndromsund dertoxisch epidermalenNekrolyse,steigern.

Rhabdomyolysewurde beiPatienten, beidenen inZusammenhangmiteiner Nevirapin-Anwendung Haut- und/oderLeberreaktionenauftraten, beobachtet.

Die gleichzeitigeAnwendung vonPrednison (40mg/Tagin denersten 14Tagen derNevirapin- Behandlung)hat nachgewiesenermaßendie Wahrscheinlichkeitfür dasAuftreten vondurch Nevirapin ausgelösten Hautausschlägennicht verringertund kannzu einemin Häufigkeitund Schweregrad verstärkten Auftretenvon Hautausschlägenwährend derersten 6Wochen derNevirapin-Therapie führen.

Einige Risikofaktorenfür dasAuftreten schwerwiegenderAuswirkungen aufdie Hautsind identifiziertworden; zudiesen gehörendie Nichtbeachtungder anfänglichenTagesdosis von200 mg während derEinleitungsphase undgroße Verzögerungenzwischen demAuftreten ersterSymptome und demAufsuchen desbehandelnden Arztes.Frauenscheinen gegenüberMännern einhöheres Risiko fürdie Entwicklungvon Hautausschlägenzu haben,egal obsie eineNevirapin-Behandlung erhaltenoder miteinem nichtNevirapin-haltigenRegimebehandelt werden.

Die Patientensollten daraufhingewiesen werden,dass einewesentliche toxischeReaktion auf Nevirapin imHautausschlag besteht.Sie solltendazu angehaltenwerden, denbehandelnden Arzt unverzüglich überjeden auftretendenHautausschlag zuinformierenund jedeVerzögerung zwischen dem Auftretenerster Symptomeund demAufsuchen desArztes zuvermeiden.Die Mehrheitder in VerbindungmitNevirapin stehendenHautausschlägetritt inden ersten6 Wochennach Behandlungsbeginnauf. Dahermüssendie Patientenwährend dieserZeit sorgfältighinsichtlich des Auftretens vonHautausschlägenüberwacht werden.Den Patientenmusserklärt werden,dass, wennein Hautausschlag währendder zweiwöchigenEinleitungsphaseauftritt, eineDosissteigerung so lange nicht erfolgendarf, bisder Hautausschlagvollständigzurückgebildet ist.Das Dosierungsschemamit 1x täglich200 mgsollte nichtüber einenZeitraumvon mehrals 28Tagen fortgesetztwerden. Ab diesemZeitpunkt sollteaufgrund desmöglichenRisikos vonUnterdosierung und Resistenzentwicklung eineBehandlungsalternativegesucht werden.

Jeder Patient,bei demein schwererHautausschlagoder einHautausschlag inVerbindung mit konstitutionellen Symptomenwie Fieber,Blasenbildung, oralenLäsionen,Konjunktivitis, Gesichtsödem,Myalgie,Arthralgie oderallgemeinemUnwohlsein auftritt,sollte dasArzneimittel absetzen undsich unverzüglicheiner medizinischenUntersuchung unterziehen.Bei diesenPatienten darf dieBehandlung mitNevirapin nichtwieder aufgenommenwerden.

Falls Patientenmiteinem VerdachtaufNevirapin-assoziiertenHautausschlag vorstelligwerden, solltenLeberfunktionstestsdurchgeführt werden.

Bei Patientenmiteiner mäßigenbis schwerwiegendenErhöhung derLeberwerte (ASToder ALTüber dem5fachen derObergrenze des Normalbereichs)sollte dieBehandlung mitNevirapin dauerhaftbeendet werden.

Wenn eineÜberempfindlichkeitsreaktion(Hautausschlag inVerbindung mitkonstitutionellen Symptomenwie Fieber,Myalgie,Arthralgie undLymphadenopathiesowie Beteiligunginnerer Organe, welchesich alsHepatitis, Eosinophilie,GranulozytopenieundNierenfunktionsstörungen äußert)auftritt, mussNevirapin aufDauer abgesetztwerden unddarf nichtwieder eingenommen werden (sieheAbschnitt 4.3).

_{AuswirkungenaufdieLeber}

Bei mitNevirapin behandeltenPatienten istes zuschwerwiegender,lebensbedrohlicher

Leberschädigung, einschließlichletal verlaufenerakuter Lebernekrose,gekommen.Die ersten

18 Wochender Behandlungsind einkritischer Zeitabschnitt,der eineengmaschigeÜberwachung des Patienten erfordert.Das Risikofür unerwünschtehepatischeEreignisse istin denersten 6Wochen der Behandlung amgrößten. Jedochist auchüber diesenZeitraum hinausmiteinem gewissenRisiko zu rechnen,so dassdie Überwachungwährend derBehandlungin engenIntervallen fortgesetztwerden sollte.

Rhabdomyolysewurde beiPatienten beobachtet,bei denenin Zusammenhangmiteiner Nevirapin- Anwendung Haut-und/oder Leberreaktionenauftraten.

Erhöhte Werteder Serumspiegelvon ASToder ALTüber dem2,5fachen derObergrenze des Normalbereichsund/oder eineCo-Infektion mitHepatitis (TypB und/oderC) zuBeginn einer antiretroviralen Therapiesind miteinem größerenRisiko hepatischerNebenwirkungenwährend einer antiretroviralen Therapieim Allgemeinen,einschließlicheines Nevirapin-haltigenRegimes, verbunden.

Bei Frauenund beinicht vorbehandeltenPatienten mithöherer CD4+-Zellzahlzu Beginnder Nevirapin-Behandlungbesteht einerhöhtes Risikofür unerwünschtehepatische Ereignisse.Frauen unterliegen einem3fach höherenRisiko alsMänner fürdie Entwicklungvon symptomatischen,oft mit Hautausschlag einhergehendenhepatischen Ereignissen(5,8 %versus 2,2%). Auchbei nicht vorbehandelten Patientenmitnachweisbarer HIV-1-RNAim Plasmaund höhererCD4+-Zellzahl zu Beginn derNevirapin-Behandlungbesteht, unabhängigvom Geschlecht,ein höheresRisiko für symptomatischehepatische Ereignissebei BehandlungmitNevirapin. Ineiner retrospektiven Übersicht vonPatienten zumeistmiteiner HIV-1-Viruslast≥ 50Kopien/mlim Plasmahatten Frauen mitCD4+-Zellzahlen >250 Zellen/mm³ein 12fachhöheres Risikofür symptomatischehepatische Ereignisseverglichen mitFrauen, derenCD4+-Zellzahl bei< 250Zellen/mm³lag (11% versus 0,9%).

Ein erhöhtesRisiko wurdeauch beiMännern mitnachweisbarer HIV-1-RNAim Plasma beobachtet, derenCD4+-Zellzahl >400 Zellen/mm³betrug (6,3% versus1,2 %bei Männernmit

CD4-Zellzahl <400 Zellen/mm³).Bei Patientenmitnicht nachweisbarerHIV-1 RNAim Plasma(d. h. <50 Kopien/ml)wurde dieses,auf CD4+-Schwellenwertenbasierende, erhöhteToxizitätsrisiko nicht festgestellt.

Die Patientensollten darüberinformiertwerden, dassunerwünschte hepatischeEreignisse wesentliche toxische Reaktionenauf Nevirapindarstellen unddeswegen eineengmaschigeÜberwachung während der ersten18 Wochenerforderlich ist.

Sie solltenangewiesen werden,beim Auftretenvon Symptomen,die aufHepatitis hindeuten,Nevirapin abzusetzenund sichunverzüglich einer medizinischenUntersuchung,einschließlichLeberfunktionstests, zuunterziehen.

Überwachung vonLeberfunktionswerten

Untersuchungen zurklinischen Chemie,einschließlichLeberfunktionstests,sollten vorBeginn der Nevirapin-Therapie sowiein angemessenenAbständenwährend derTherapie durchgeführtwerden.

Unter Nevirapinwurden erhöhteLeberfunktionswertebeobachtet, ineinigen Fällenbereits während der erstenBehandlungswochen.

AsymptomatischeAnstiege vonLeberenzymkonzentrationenwerden häufigbeschrieben undstellen nicht injedem Falleine Gegenanzeigefür Nevirapindar. Asymptomatischeγ-GT- Konzentrationsanstiege sindkeine Gegenanzeigefür dieFortsetzung derBehandlung.

Die Überprüfungder Leberfunktionsollte währendderersten 2Behandlungsmonatealle 2Wochen, außerdem im3. Behandlungsmonatund danachregelmäßigvorgenommenwerden. Fernersollte eine Überprüfung derLeberfunktiondurchgeführt werden,wenn einPatient Anzeichenoder Symptome entwickelt, dieauf Hepatitisund/oderÜberempfindlichkeithindeuten.

Wenn dieSerumspiegelvon ASToder ALTvor oderwährend derTherapie das2,5fache der Obergrenze desNormalbereichsoder mehr betragen,sollte anlässlichder regelmäßigenKontrollbesuche häufiger eine Überprüfungder Leberfunktionerfolgen. Nevirapindarf beiPatienten mitAST oderALT über dem5fachen derObergrenze desNormalbereichsso langenicht angewendetwerden, bissich die Ausgangswerte vonAST/ALT unterhalbdes 5fachender Obergrenzedes Normalbereichsstabilisiert haben (sieheAbschnitt 4.3).

Ärzteund Patientensollten sorgfältigauf früheAnzeicheneiner Hepatitiswie Anorexie,Nausea, Ikterus,Bilirubinurie, acholischeStühle, Vergrößerungoder Empfindlichkeitder Leberachten. Die Patientensollten angewiesenwerden, umgehendden Arztaufzusuchen,wenn diese Symptome auftreten.

Wenn dieSerumspiegel vonAST oderALT währendder Therapieauf mehrals das5fache der Obergrenzedes Normalbereichsansteigen, mussNevirapin sofortabgesetztwerden.

Sinken die Serumspiegelvon ASToder ALTauf dieAusgangswertezurückund weistder Patientweder klinische Anzeichenoder Symptomeeiner Hepatitisnoch Hautausschläge,konstitutionelle Symptomeoder andereBefunde, dieauf einegestörte Organfunktionhindeuten, auf,besteht im Einzelfalldie Möglichkeit,die Nevirapin-Behandlungmitder Anfangsdosierungvon 200mg/Tagfür die ersten14 Tageund anschließendmit 400mg/Tag fortzusetzen.In solchenFällen isteine häufigereÜberprüfung derLeberfunktionswerteerforderlich. Wennerneut vonder Norm abweichende Leberfunktionswerteauftreten, istNevirapin dauerhaftabzusetzen.

Tritt eineklinisch manifesteHepatitis auf,die sichdurch Anorexie,Nausea, Erbrechen,Ikterus zusammenmit Laborbefundenwie mäßigoder starkverändertenLeberfunktionswerten (abgesehenvon γ-Glutamyltransferase[γ-GT,GGT]) zeigt,sollte dieNevirapin-Behandlung dauerhaftabgesetzt werden.

Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten darfPatienten, beidenen dieBehandlung wegen klinisch manifesterNevirapin-bedingterHepatitis abgebrochenwurde, nichterneut gegeben werden.

_{Lebererkrankungen}

Die Sicherheitund Wirksamkeitvon Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten wurdebei Patientenmitsignifikanten zugrunde liegendenLeberfunktionsstörungennicht untersucht.Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten ist beiPatienten mitschwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh C)kontraindiziert(siehe Abschnitt4.3). Aufgrund pharmakokinetischerUntersuchungsergebnissesollte Nevirapinbei Patientenmitmäßiger Leberfunktionsstörung(Child-Pugh B)nur mitVorsicht angewendetwerden. Patientenmit chronischerHepatitis Boder C,die miteiner antiretroviralenKombinationstherapiebehandelt werden, haben einerhöhtes Risikofür schwereund möglicherweiseletale Auswirkungenauf dieLeber. Im Falleeiner antiviralenBegleittherapie gegenHepatitisB undC wirdauf dieFachinformationdieser Arzneimittelverwiesen.

Patienten mitvorbestehendenLeberfunktionsstörungen,einschließlichchronischer aktiverHepatitis, zeigen beieiner antiretroviralenKombinationstherapiemitgrößerer HäufigkeitVeränderungen der Leberwerte undmüssennach denüblichen Richtlinienüberwacht werden.Bei Hinweisenauf eine Verschlimmerungder Lebererkrankungbei solchenPatienten musseine Unterbrechungoder ein Abbruchder Therapieerwogen werden.

Weitere Warnhinweise

Postexpositionelle Prophylaxe:Von schwerwiegenderLeberschädigungeinschließlichLeberversagen mitErfordernis einerTransplantation istin einzelnenFällen nichtHIV-1-infizierterPatienten berichtet worden, diemehrereDosen Nevirapinim Rahmender postexpositionellenProphylaxe(PEP), einer nichtzugelassenen Anwendung,eingenommenhatten. Überdie Verwendungvon Nevirapinzur PEP, insbesondere auchhinsichtlich derBehandlungsdauer, gibtes keinegezielte Studieund deshalbwird nachdrücklich voneiner derartigenVerwendung abgeraten.

Eine KombinationstherapiemitNevirapin führtnichtzu einerHeilung derHIV-1-Infektion. Beiden Patienten könnenweiterhin Krankheiten,die beieiner fortgeschrittenenHIV-1-Infektion zu beobachten sind,auftreten, z.B. opportunistischeInfektionen.

Es konntenicht nachgewiesenwerden, dasseine KombinationstherapiemitNevirapin dasRisiko einer HIV-1-Übertragung aufandere Personendurch sexuellenKontakt oderKontaminationmitBlut ausschließt.

HormonaleVerhütungsmittel außer Depot-Medroxyprogesteron-Acetat(DMPA) dürfenvon Frauen, dieNevirapin Arriello 200 mg Tabletten einnehmen,nicht alseinzige Verhütungsmittelverwendet werden,da Nevirapin eventuell diePlasmaspiegeldieser Arzneimittelsenken kann.Deswegen undum dasRisiko einerHIV- Übertragung zuvermindern,werden mechanischeVerhütungsmethoden(z. B.Kondome)empfohlen. Wirdneben derBehandlung mitNevirapin einepostmenopausaleHormontherapieangewendet, ist deren therapeutische Wirkungzu überwachen.

Die antiretroviraleKombinationstherapiewurde miteiner Fettumverteilung(Lipodystrophie)bei HIV- Patientenin Verbindunggebracht. DieLangzeitwirkungendieser Ereignissesind derzeitnicht bekannt.

Die Kenntnisseüber denMechanismussind unvollständig.Es wurdeein Zusammenhang zwischen derviszeralen Lipomatoseund Proteasehemmernsowie derLipoatrophie und nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern hergestellt.Ein erhöhtesRisiko füreine Lipodystrophiewurde mitindividuellen Faktoren,wie z.B. höheremAlter, undmit arzneimittelabhängigenFaktoren, wieeiner längerandauerndenantiretroviralenBehandlung undden damitverbundenen metabolischenStörungen, assoziiert.Im Rahmender klinischenUntersuchung sollte auf körperlicheAnzeichen vonFettumverteilunggeachtet werden.Die Messungder Serumlipideim Nüchternzustandund derBlutglucose sollteerwogen werden.Lipidstörungen solltenentsprechend der klinischen Situationbehandelt werden(siehe Abschnitt4.8).

Im Rahmenvon klinischenStudien standNevirapin miteinem Anstiegdes HDL-Cholesterinsund einer generellenVerbesserung desVerhältnisses vonGesamtcholesterinzu HDL-Cholesterinin Zusammenhang.Aufgrund fehlenderspezifischer StudienmitNevirapin hinsichtlichder Modifizierung deskardiovaskulären Risikosbei HIV-infiziertenPatienten istdie klinischeBedeutung dieserErkenntnisse bisherjedoch nochnicht bekannt.Die WahlantiretroviralerArzneimittelmussin erster Linieauf derenantiviraler Wirkungbasieren.

Osteonekrose: Obwohleine multifaktorielleÄtiologie angenommenwird (darunterAnwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum,schwere Immunsuppression,höhererBody-Mass-Index),wurden Fälle vonOsteonekrose insbesonderebei PatientenmitfortgeschrittenerHIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einerantiretroviralenKombinationstherapie(ART) berichtet.Die Patientensind darauf hinzuweisen,bei Auftretenvon Gelenkbeschwerdenund -schmerzen,Gelenksteife oder Schwierigkeiten beiBewegungen denArzt aufzusuchen.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-1-infiziertenPatienten mitschwerem Immundefektkann sich zumZeitpunkt derEinleitung einerantiretroviralenKombinationstherapie(ART) eine entzündliche Reaktionauf asymptomatischeoder residualeopportunistischeInfektionen entwickeln, die zuschweren klinischenLeiden oderzur Verschlechterungvon Symptomenführt. Typischerweise wurden solcheReaktionen innerhalbder erstenWochen oderMonate nachBeginn derART beobachtet. WichtigeBeispiele sindCMV-Retinitis,generalisierte und/oderlokalisierte mykobakterielleInfektionen undPneumocystis-jiroveci-Pneumonie.Jedes Entzündungssymptomist zu bewerten;falls notwendigisteine Behandlungeinzuleiten.

Aufgrund dervorhandenenpharmakokinetischenDaten wirddie gleichzeitigeAnwendung von Rifampicinund Nevirapinnicht empfohlen(siehe Abschnitt4.5).

Lactose: Eine Tablette Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten enthält inder empfohlenenTageshöchstdosis 318mgLactose-Monohydrat. Patientenmitseltenen hereditätenStörungen wieGalactose-Intoleranz,z. B.Galactosämie,Lapp- Lactase-Defizitoder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nevirapin ist ein Induktor von CYP3A und möglicherweise auch von CYP2B6, dessen maximale Induktion innerhalb von 2-4 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Mehrfachgaben erreicht wird.

Arzneimittel, die diesen Stoffwechselweg nutzen, können verringerte Plasmaspiegel aufweisen, wenn sie zusammen mit Nevirapin angewendet werden. Daher wird die sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit von gemeinsam mit Nevirapin angewendeten Arzneimitteln, die der P450 Metabolisierung unterliegen, empfohlen.

Die Resorption von Nevirapin wird durch Nahrungsmittel, Antazida oder Arzneimittel. die mit einem alkalischen Puffer formuliert sind, nicht beeinträchtigt.

Die Daten zu Wechselwirkungen werden als geometrisches Mittel mit einem 90 %igen

Konfidenzintervall (90 % KI) angegeben, wenn diese Daten verfügbar sind. n.b. = nicht bestimmt, ↑ = erhöht, ↓ = verringert, ↔ = keine Auswirkung.

Arzneimittel nach Anwendungsgebieten	Wechselwirkungen	Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
ANTIINFEKTIVA
ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL
NRTIs
Didanosin 100-150 mg 2 x täglich	Didanosin AUC ↔ 1,08 (0,92-1,27) Didanosin Cmin n.b. Didanosin Cmax ↔ 0,98 (0,79-1,21)	Didanosin und Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.
Lamivudin 150 mg 2 x täglich	Keine Veränderung der scheinbaren Clearance oder des Verteilungsvolumens. Dies legt nahe, dass Nevirapin keinen Induktionseffekt auf die Lamivudin- Clearance hat.	Lamivudin und Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.
Stavudin 30/40 mg 2 x täglich	Stavudin AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03) Stavudin Cmin n.b. Stavudin Cmax ↔ 0,94 (0,86-1,03) Nevirapin: Im Vergleich mit historischen Kontrollgruppen waren die Plasmaspiegel unverändert.	Stavudin und Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.
Tenofovir 300 mg 1 x täglich	Tenofovir-Plasmaspiegel bleiben bei gleichzeitiger Anwendung mit Nevirapin unverändert. Nevirapin-Plasmaspiegel werden durch die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir nicht beeinflusst.	Tenofovir und Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.
Zidovudin 100-200 mg 3 x täglich	Zidovudin AUC ↓ 0,72 (0,60-0,96) Zidovudin Cmin n.b. Zidovudin Cmax ↓ 0,70 (0,49-1,04) Nevirapin: Zidovudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nevirapin.	Zidovudin und Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden. Granulozytopenien sind häufig mit Zidovudin assoziiert. Bei Patienten, die gleichzeitig Nevirapin und Zidovudin erhalten, besonders bei pädiatrischen Patienten, bei Patienten, die höhere Zidovudin-Dosen erhalten oder bei Patienten mit mangelnder Knochenmarkreserve, insbesondere bei fortgeschrittener HIV- Erkrankung, besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Granulozytopenie. Die hämatologischen Parameter dieser Patienten sind sorgfältig zu überwachen.
NNRTIs
Efavirenz 600 mg 1 x täglich	Efavirenz AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86) Efavirenz Cmin ↓ 0,68 (0,65-0,81) Efavirenz Cmax ↓ 0,88 (0,77-1,01)	Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten wird wegen der additiven Toxizität und des fehlenden Nutzens hinsichtlich der Wirksamkeit beider NNRTIs gegenüber einem NNRTI alleine nicht empfohlen.

PROTEASEHEMMER
Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg 1 x täglich 400/100 mg 1 x täglich	Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg: Atazanavir/Ritonavir AUC ↓ 0,58 (0,48-0,71) Atazanavir/Ritonavir Cmin ↓ 0,28 (0,20-0,40) Atazanavir/Ritonavir Cmax ↓ 0,72 (0,60-0,86) Atazanavir/Ritonavir 400/100 mg: Atazanavir/Ritonavir AUC ↓ 0,81 (0,65-1,02) Atazanavir/Ritonavir Cmin ↓ 0,41 (0,27-0,60) Atazanavir/Ritonavir Cmax ↔ 1,02 (0,85-1,24) (verglichen mit 300/100 mg ohne Nevirapin) Nevirapin AUC ↑ 1,25 (1,17-1,34) Nevirapin Cmin ↑ 1,32 (1,22-1,43) Nevirapin Cmax ↑ 1,17 (1,09-1,25)	Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten wird nicht empfohlen.
Darunavir/Ritonavir 400/100 mg 2 x täglich	Darunavir AUC ↑ 1,24 (0,97-1,57) Darunavir Cmin ↔ 1,02 (0,79-1,32) Darunavir Cmax ↑ 1,40 (1,14-1,73) Nevirapin AUC ↑ 1,27 (1,12-1,44) Nevirapin Cmin ↑ 1,47 (1,20-1,82) Nevirapin Cmax ↑ 1,18 (1,02-1,37)	Darunavir und Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.
Fosamprenavir 1.400 mg 2 x täglich	Amprenavir AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80) Amprenavir Cmin ↓ 0,65 (0,49-0,85) Amprenavir Cmax ↓ 0,75 (0,63-0,89) Nevirapin AUC ↑ 1,29 (1,19-1,40) Nevirapin Cmin ↑ 1,34 (1,21-1,49) Nevirapin Cmax ↑ 1,25 (1,14-1,37)	Die gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir und Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten wird nicht empfohlen, wenn Fosamprenavir nicht gleichzeitig mit Ritonavir angewendet wird.
Fosamprenavir/Rito- navir 700/100 mg 2 x täglich	Amprenavir AUC ↔ 0,89 (0,77-1,03) Amprenavir Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96) Amprenavir Cmax ↔ 0,97 (0,85-1,10) Nevirapin AUC ↑ 1,14 (1,05-1,24) Nevirapin Cmin ↑ 1,22 (1,10-1,35) Nevirapin Cmax ↑ 1,13 (1,03-1,24)	Fosamprenavir/Ritonavir und Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.
Lopinavir/Ritonavir (Kapseln) 400/100 mg 2 x täglich	Patienten: Lopinavir AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98) Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74) Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95)	Eine Dosiserhöhung auf 533/133 mg (4 Kapseln) oder 500/125 mg (5 Tabletten mit je 100/25 mg) Lopinavir/Ritonavir 2 x täglich mit einer Mahlzeit wird in Kombination mit Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten empfohlen. Eine Dosisanpassung von Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten ist bei gleichzeitiger
Nelfinavir 750 mg 3 x täglich	Nelfinavir: AUC ↔ 1,06 (0,78-1,14) Cmin ↔ 0,68 (0,50-1,5) Cmax ↔ 1,06 (0,92-1,22) Nelfinavir-Metabolit M8: AUC ↓ 0,38 (0,30-0,47) Cmin ↓ 0,34 (0,26-0,45) Cmax ↓ 0,41 (0,32-0,52) Nevirapin: Im Vergleich mit früher erhobenen Kontrollwerten waren die Plasmaspiegel unverändert.	Nelfinavir und Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.
Ritonavir 600 mg 2 x täglich	Ritonavir AUC ↔ 0,92 (0,79-1,07) Ritonavir Cmin ↔ 0,93 (0,76-1,14) Ritonavir Cmax ↔ 0,93 (0,78-1,07) Nevirapin: Die gleichzeitige Anwendung mit Ritonavir führte zu keiner klinisch relevanten Veränderung des Nevirapin- Plasmaspiegels.	Ritonavir und Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.
Saquinavir/Ritonavir	Begrenzte Daten zu mit Ritonavir geboosterten Saquinavir Weichgelatinekapseln lassen keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen mit Ritonavir geboostertem Saquinavir und Nevirapin erwarten.	Saquinavir/Ritonavir und Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.
Tipranavir/Ritonavir 500/200 mg 2 x täglich	Es wurden keine spezifischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Die begrenzten Daten aus einer Phase-IIa- Studie an HIV-infizierten Patienten zeigten einen klinisch nicht signifikanten Abfall von Tipranavir Cmin um 20 %.	Tipranavir und Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.
ENTRY-INHIBITOREN
Enfuvirtid	Aufgrund des Stoffwechselweges werden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Enfuvirtid und Nevirapin erwartet.	Enfuvirtid und Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.
Maraviroc 300 mg 1 x täglich	Maraviroc AUC ↔ 1,01 (0,6-1,55) Maraviroc Cmin n.b. Maraviroc Cmax ↔ 1,54 (0,94-2,52) verglichen mit historischen Kontrollen Nevirapin-Plasmakonzentrationen wurden nicht bestimmt, es wird keine Beeinflussung erwartet.	Maraviroc und Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.

INTEGRASE-INHIBITOREN
Raltegravir 400 mg 2 x täglich			Es sind keine klinischen Daten verfügbar. Aufgrund des Stoffwechselweges von Raltegravir wird keine Wechselwirkung erwartet.			Raltegravir und Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.
ANTIBIOTIKA
Clarithromycin 500 mg 2 x täglich			Clarithromycin AUC ↓ 0,69 (0,62-0,76) Clarithromycin Cmin ↓ 0,44 (0,30-0,64) Clarithromycin Cmax ↓ 0,77 (0,69-0,86) Metabolit 14-OH Clarithromycin AUC ↑ 1,42 (1,16-1,73) Metabolit 14-OH Clarithromycin Cmin ↔ 0 (0,68-1,49) Metabolit 14-OH Clarithromycin Cmax ↑ 1,47 (1,21-1,80) Nevirapin AUC ↑ 1,26 Nevirapin Cmin ↑ 1,28 Nevirapin Cmax ↑ 1,24 verglichen mit historischen Kontrollen			Die Clarithromycin-Exposition war signifikant herabgesetzt, die Exposition des Metaboliten 14-OH erhöht. Da der aktive Metabolit von Clarithromycin eine verringerte Aktivität gegen den Mycobacterium- avium-intracellulare-Komplex hat, kann auch die Gesamtaktivität gegen Krankheitserreger verändert sein. Eine alternative Therapie anstelle von Clarithromycin, wie beispielsweise Azithromycin, sollte in Betracht gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung hinsichtlich einer Beeinträchtigung der Leber wird empfohlen.
Rifabutin 150 oder 300 mg 1 x täglich			Rifabutin AUC ↑ 1,17 (0,98-1,40) Rifabutin Cmin ↔ 1,07 (0,84-1,37) Rifabutin Cmax ↑ 1,28 (1,09-1,51) Metabolit 25-O-desacetylrifabutin AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84) Metabolit 25-O-desacetylrifabutin Cmin ↑ 1,22 (0,86-1,74) Metabolit 25-O-desacetylrifabutin Cmax ↑ 1,29 (0,98-1,68) Im Vergleich mit historischen Daten wurde ein klinisch nicht relevanter Anstieg der scheinbaren Clearance von Nevirapin (um 9 %) berichtet.			Es wurden keine signifikanten Auswirkungen auf die Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter von Rifabutin und Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten gesehen. Rifabutin und Viramune können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden. Jedoch kann es wegen der hohen interindividuellen Variabilität bei einigen Patienten zu einem beträchtlichen Anstieg der Rifabutin-Konzentration und einem daraus resultierenden erhöhten Risiko einer Rifabutin-Toxizität kommen. Die gleichzeitige Anwendung sollte daher mit Vorsicht erfolgen.
Rifampicin 600 mg 1 x täglich			Rifampicin AUC ↔ 1,11 (0,96-1,28) Rifampicin Cmin n.b. Rifampicin Cmax ↔ 1,06 (0,91-1,22) Nevirapin AUC ↓ 0,42 Nevirapin Cmin ↓ 0,32 Nevirapin Cmax ↓ 0,50 verglichen mit historischen Daten			Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Ärzte, die mit Tuberkulose infizierte Patienten behandeln müssen und eine Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten enthaltende Therapie anwenden, sollten stattdessen die gleichzeitige Anwendung mit Rifabutin in Betracht ziehen.
ANTIMYKOTIKA
Fluconazol 200 mg 1 x täglich		Fluconazol AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01) Fluconazol Cmin ↔ 0,93 (0,86-1,01) Fluconazol Cmax ↔ 0,92 (0,85-0,99) Nevirapin-Plasmaspiegel: ↑100 % verglichen mit historischen Daten zur alleinigen Gabe von Nevirapin			Bei gleichzeitiger Anwendung beider Arzneimittel sollte diese wegen der höheren Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten - Exposition mit besonderer Sorgfalt erfolgen und sollten die Patienten engmaschig überwacht werden.
Itraconazol 200 mg 1 x täglich		Itraconazol AUC ↓ 0,39 Itraconazol Cmin ↓ 0,13 Itraconazol Cmax ↓ 0,62 Nevirapin: Die pharmakokinetischen Parameter von Nevirapin zeigten keine signifikante Veränderung.			Bei gleichzeitiger Anwendung dieser beiden Arzneimittel sollte eine Dosiserhöhung von Itraconazol in Betracht gezogen werden.
Ketoconazol 400 mg 1 x täglich		Ketoconazol AUC ↓ 0,28 (0,20-0,40) Ketoconazol Cmin n.b. Ketoconazol Cmax ↓ 0,56 (0,42-0,73) Nevirapin-Plasmaspiegel: ↑ 1,15-1,28 verglichen mit historischen Kontrollen			Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol und Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten wird nicht empfohlen.
ANTAZIDA
Cimetidin	Cimetidin: Es wurde keine signifikante Auswirkung auf die pharmakokinetischen Parameter von Cimetidin beobachtet. Nevirapin Cmin ↑ 1,07			Cimetidin und Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.
ANTITHROMBOTIKA
Warfarin	Die Interaktion zwischen Nevirapin und dem Antithrombotikum Warfarin ist komplex. Bei gleichzeitiger Anwendung kann es sowohl zur Zunahme als auch zur Abnahme der Gerinnungszeit kommen.			Eine engmaschige Überwachung der Gerinnungsparameter ist erforderlich.

KONTRAZEPTIVA
Depot-Medroxypro- gesteron-Acetat (DMPA) 150 mg alle 3 Monate	DMPA AUC ↔ DMPA Cmin ↔ DMPA Cmax ↔ Nevirapin AUC ↑ 1,20 Nevirapin Cmax ↑ 1,20	Die gleichzeitige Anwendung mit Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten veränderte die suppressive Wirkung von DMPA auf den Eisprung nicht. DMPA und Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.
Ethinylestradiol (EE) 0,035 mg	EE AUC ↓ 0,80 (0,67-0,97) EE Cmin n.b. EE Cmax ↔ 0,94 (0,79-1,12)	Frauen, die Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten einnehmen, sollten keine oralen hormonellen Kontrazeptiva als einzige Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.4). Welche Dosierungen für hormonelle Kontrazeptiva (oral oder in anderen Anwendungsformen) in Kombination mit Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit angemessen sind, wurde - mit Ausnahme der Kombination mit DMPA - nicht ermittelt.
Norethindron (NET) 1,0 mg 1 x täglich	NET AUC ↓ 1,81 (0,70-0,93) NET Cmin n.b. NET Cmax ↓ 0,84 (0,73-0,97)
OPIOID-ERSATZMITTEL
Methadon Individuelle Dosierung des Patienten	Methadon AUC ↓ 0,40 (0,31-0,51) Methadon Cmin n.b. Methadon Cmax ↓ 0,58 (0,50-0,67)	Patienten unter Methadon, die eine Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten -Therapie beginnen, sollten auf Entzugssymptome beobachtet werden; ihre Methadon-Dosis ist entsprechend anzupassen.

PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL
Johanniskraut (Hypericum perforatum)	Nevirapin-Serumkonzentrationen können durch gleichzeitige Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, verringert werden. Dies geht auf die Induktion von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen bzw. Transportproteinen durch Johanniskraut zurück.	Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, dürfen nicht gleichzeitig mit Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Falls ein Patient bereits Johanniskraut zu sich nimmt, sind Nevirapin- und möglichst auch Virenkonzentrationen zu überprüfen und ist die Einnahme von Johanniskraut abzubrechen. Nach dem Absetzen von Johanniskraut können die Nevirapin- Konzentrationen ansteigen. Die Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten -Dosierung könnte einer Anpassung bedürfen. Die Induktionswirkung kann nach Absetzen von Johanniskraut 2 Wochen und länger anhalten.

Weitere Angaben

Nevirapin-Metaboliten:

In StudienmithumanenLebermikrosomenkonnte gezeigtwerden, dassdie BildunghydroxylierterNevirapin-Metaboliten inAnwesenheit vonDapson, Rifabutin, Rifampicin und Trimethoprim/Sulfamethoxazol nicht beeinträchtigt wurde. Ketoconazol und Erythromycin hemmten die Bildung dieser Metaboliten signifikant.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen imgebärfähigenAlter /Kontrazeptionbei Männernund Frauen

Frauen imgebärfähigen Alterdürfen oraleKontrazeptiva nichtals einzigeMethode zur Schwangerschaftsverhütunganwenden, weilNevirapin diePlasmakonzentrationdieser Arzneimittel verringern könnte(siehe Abschnitte4.4 und4.5).

_{Schwangerschaft}

Derzeit verfügbareDaten vonSchwangerenzeigen keinezu Missbildungenführende oderden Fetus/das Neugeborene betreffende Toxizität. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. In reproduktionstoxikologischen Studien, die an trächtigenRatten undKaninchen durchgeführtwurden, konntenkeine teratogenenWirkungen nachgewiesenwerden (sieheAbschnitt 5.3). Esliegen keinehinreichenden undkontrollierten Studienbei schwangerenFrauenvor. Esist Vorsichtgeboten, wennNevirapinschwangeren Frauenverschrieben wird(siehe Abschnitt 4.4).Da Lebertoxizitätbei Frauenmiteiner CD4+-Zellzahl> 250mm³und nachweisbarer HIV-1-RNA imPlasma(≥ 50Kopien/ml)häufiger auftritt,sollte dieserUmstandbei der therapeutischen Entscheidungin Betrachtgezogen werden(siehe Abschnitt4.4).

Es bestehenkeine hinreichendenBelege dafür,dassdas Fehleneines erhöhtenToxizitätsrisikos, wiees bei vorbehandeltenFrauen mitnicht nachweisbarerViruslast (<50 HIV-1-Kopien/mlim Plasma)und CD4+-Zellzahlen >250 Zellen/mm³zu Beginnder Nevirapin-Behandlungfestgestellt wurde,auch auf schwangere Frauenübertragen werdenkann. InallenrandomisiertenStudien, diesich speziellmit diesemThemabeschäftigten, warenSchwangere vonder Teilnahmeausgeschlossen, undauch inden Kohortenstudienebenso wiein denMetaanalysenwaren Schwangerezahlenmäßigunterrepräsentiert.

Stillzeit

Nevirapin passiertleicht diePlazentaschranke undgeht indie Muttermilchüber. HIV-infizierten Müttern wirdempfohlen,ihre Kindernicht zustillen, umdas Risikoeiner postnatalenHIV- Übertragung zuvermeiden.Stillenden Mütternwird empfohlenabzustillen, wennsie mitNevirapin behandeltwerden.

Fertilität

In StudienzurReproduktionstoxizitätwurde beiRatten eineBeeinträchtigung derFertilität nachgewiesen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurdenkeine Studienzu denAuswirkungen aufdie Verkehrstüchtigkeitund dasBedienen von Maschinen durchgeführt.Jedoch solltendie Patientendarauf hingewiesenwerden, dasswährend der Nevirapin Arriello 200 mg Tabletten -Behandlungunerwünschte Wirkungenwie Müdigkeitauftreten können.Bei deraktiven Teilnahmeam Straßenverkehroder beimBedienen vonMaschinen istdaher Vorsichtgeboten. Beim Auftreten vonMüdigkeit solltenPatienten potenziellgefährliche Tätigkeiten(z. B.Teilnahmeam Straßenverkehr,Bedienen vonMaschinen) vermeiden.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

a. ZusammenfassungdesVerträglichkeitsprofils

Die überalle Studienhinweg amhäufigsten berichtetenunerwünschten Wirkungen,die mitNevirapin in Verbindunggebracht wurden,waren Hautausschlag,allergische Reaktionen,Hepatitis, abnormer Leberfunktionstest, Übelkeit,Erbrechen, Durchfall,Bauchschmerzen,Müdigkeit, Fieber, Kopfschmerzenund Myalgie.

Die Erfahrungennach Markteinführungzeigten alsschwerwiegendsteNebenwirkungen Stevens- Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse, schwereHepatitis bzw.Leberversagen und Überempfindlichkeitsreaktionenin Formvon Hautausschlagzusammenmitanderen konstitutionellenSymptomenwie Fieber,Arthralgie, Myalgie und Lymphadenopathiesowie zusätzlicherBeteiligung derinneren Organe,welche sichals Hepatitis, Eosinophilie, GranulozytopenieundNierenfunktionsstörungenäußert. Dieersten 18Behandlungswochen sindein kritischerZeitraum,während dessenengmaschigeÜberwachung erforderlichist (sieheAbschnitt 4.4).

b. TabellarischeAuflistungderunerwünschtenWirkungen

Von folgendenunerwünschten Wirkungenwurde berichtet,die möglicherweisemitder Anwendung vonNevirapin inZusammenhangstehen. Diegeschätzten Häufigkeitenbasieren aufunerwünschten Wirkungen,die ausden gesammeltenDaten mehrererklinischer Studienstammenund fürdie ein Zusammenhangmitder Nevirapin-Behandlungin Betrachtgezogen wurde.

Die Häufigkeitist gemäßder folgendenKonvention definiert:Sehr häufig(> 1/10);Häufig (>1/100 bis < 1/10);Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); Selten(> 1/10.000 bis <1/1.000); Sehrselten (<1/10.000).

Erkrankungen desBlutes unddesLymphsystems

Häufig: Granulozytopenie*

Gelegentlich: Anämie

Erkrankungen desImmunsystems

Häufig: Überempfindlichkeit(einschließlichanaphylaktischeReaktionen, Angioödem, Urtikaria)

Gelegentlich: anaphylaktischeReaktionen**

Selten: arzneimittelbedingterHautausschlag mitEosinophilie undsystemischen Symptomen

Erkrankungen desNervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Erkrankungen desGastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen,Bauchschmerzen,Diarrhoe

Leber- undGallenerkrankungen

Häufig: Hepatitis(einschließlich schwereund lebensbedrohlicheLeberschädigungen) (1,9%)

Gelegentlich: Gelbsucht

Selten: fulminanteHepatitis (mitmöglicherweise tödlichemAusgang)

Erkrankungen derHaut unddesUnterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag(12,5 %)

Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndrom/toxischepidermaleNekrolyse(mitmöglicherweise tödlichem Ausgang)(0,2 %),angioneurotisches Ödem,Urtikaria

Skelettmuskulatur-,Bindegewebs-undKnochenerkrankungen

Gelegentlich: Arthralgie,Myalgie

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

Häufig: Fieber, Müdigkeit

Untersuchungen

Häufig: von derNorm abweichendeLeberfunktionstests(erhöhte ALT,erhöhte Transaminasen,erhöhte AST,erhöhte γ-GT,erhöhte Leberenzymwerte, Hypertransaminasaemie)

Gelegentlich: verringerterPhosphorwertim Blut***,erhöhter Blutdruck***

* InStudie 1100.1090,aus derdie Mehrzahlder inZusammenhangmitNevirapin stehenden unerwünschten Wirkungen(n =28) stammt,kamenGranulozytopenienbei Patientenunter Plazebo häufiger vorals beiPatienten unterNevirapin (3,3% versus2,5 %).

** Dieseunerwünschte Wirkungtrat nachMarkteinführungauf, wurdejedoch nichtin randomisierten, kontrollierten klinischenStudien beobachtet.Die Häufigkeitsangabenwurden anhandeiner statistischen Berechnung ermittelt,basierend aufder Gesamtzahlan Patienten,die Nevirapinin randomisierten,kontrollierten klinischenStudien erhielten(n =2.718).

*** Dieseunerwünschte Wirkungwurde inklinischen Studienbei gleichzeitigerAnwendung von Tenofovir undEmtricitabinbeobachtet.

c. BeschreibungausgewählterunerwünschterWirkungen

Die antiretroviraleKombinationstherapiewurde miteiner Umverteilungdes Körperfetts (Lipodystrophie)bei HIV-Patientenassoziiert,einschließlich einesVerlustes vonperipherem und fazialem Unterhautfettgewebe,vermehrtemintraabdominellenund viszeralenFettgewebe, Hypertrophieder Brüsteund dorsozervikalerFettansammlung(Stiernacken).

Die antiretroviraleKombinationstherapiewurde mitStoffwechselanomalienassoziiert, wie Hypertriglyceridämie,Hypercholesterinämie,Insulinresistenz,Hyperglykämieund Hyperlaktatämie (siehe Abschnitt4.4).

Von denfolgenden unerwünschtenEreignissen wurdeebenfalls berichtet,wenn Nevirapinin Kombinationmitanderen antiretroviralenSubstanzenangewendet wurde:Pankreatitis, periphere Neuropathie undThrombozytopenie.Diese unerwünschtenWirkungen tretenhäufig inVerbindung mitanderen antiretroviralenSubstanzen aufund könnenerwartet werden,wenn Nevirapinin

Kombinationmitdiesen angewendetwird; esist jedochunwahrscheinlich, dasssie aufdie Behandlung mitNevirapin zurückzuführensind. Seltenwurde überhepatorenale Syndromeberichtet.

Bei HIV-infiziertenPatienten mitschwerem Immundefektkann sichzum Zeitpunktder Einleitung einer antiretroviralenKombinationstherapie(ART)eine entzündlicheReaktion aufasymptomatische oder residualeopportunistischeInfektionenentwickeln (sieheAbschnitt 4.4).

Fälle vonOsteonekrose wurdeninsbesondere beiPatienten mitallgemeinbekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankungoder Langzeitanwendungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie(ART) berichtet.Die Häufigkeitdes Auftretensist unbekannt(siehe

Abschnitt 4.4).

Haut- undUnterhautgewebe

Die häufigsteklinische Nebenwirkungvon Nevirapinist Hautausschlag;in kontrolliertenklinischen Studien tratein Nevirapin-bedingterHautausschlag bei12,5 %der Patientenunter Kombinationsbehandlungauf.

Der Hautausschlagist inder Regeleine leichtbis mäßigausgeprägtemakulopapulöse,erythematöse Hauteruption mitoder ohneJuckreiz, dieam Stamm,im Gesichtund anden Extremitätenauftritt. Überempfindlichkeitsreaktionen(anaphylaktischeReaktionen, Angioödemund Urtikaria)wurden berichtet.Hautausschläge tretenisoliert oderin Verbindungmitarzneimittelbedingten Hautausschlägen mitEosinophilie undsystemischenSymptomen,in Formvon Hautausschlag zusammenmitanderen konstitutionellenSymptomenwie Fieber,Arthralgie, Myalgieund Lymphadenopathiesowie zusätzlicherBeteiligung derinneren Organe,welche sichals Hepatitis, Eosinophilie, GranulozytopenieundNierenfunktionsstörungenäußert, auf.

Bei mitNevirapin behandeltenPatienten tratenschwerwiegende undlebensbedrohlicheAuswirkungen auf dieHaut auf,darunter Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)und toxischepidermaleNekrolyse(TEN). Letale Verläufevon SJS,TEN undarzneimittelbedingtemHautausschlag mitEosinophilie und systemischenSymptomensind bekanntgeworden. DieMehrzahl derschwerwiegenden

Hautausschläge tratinnerhalb derersten 6Behandlungswochenauf; beieinigen wareine stationäre Aufnahmeund beieinem Patienteneine chirurgischeIntervention erforderlich(siehe Abschnitt4.4).

Leber undGalle

Die meistenbeobachtetenVeränderungenvon Laborwertensind Anstiegevon Leberfunktionswerten, darunter ALT,AST, γ-GT,Gesamtbilirubinund alkalischePhosphatase. Amhäufigsten sind asymptomatischeAnstiege der γ-GT-Konzentration. VonIkterus-Fällenist berichtetworden. Fällevon Hepatitis (schwereund lebensbedrohlicheLeberschädigung,einschließlich letalverlaufener akuter Lebernekrose) sindbei mitNevirapin behandeltenPatientenfestgestellt worden.Der besteIndikator

für nachfolgendeschwerwiegende hepatischeEreignisse warenerhöhteLeberfunktionswerte zu

Beginn derBehandlung. Dieersten 18Behandlungswochen sindein kritischerZeitraum,während dessen eineengmaschigeÜberwachung erforderlichist (sieheAbschnitt 4.4).

d. KinderundJugendliche

Gemäßder Erfahrungmit361 inklinischen Studienbehandelten pädiatrischenPatienten –von denen dieMehrzahl eineKombinationsbehandlungmitZidovudin und/oderDidanosin erhielten– warendie häufigstenberichtetenNebenwirkungen, diemitNevirapin inVerbindung gebrachtwurden, ähnlich denen, diebei Erwachsenenbeobachtet wurden.Granulozytopeniewurde beiKindern häufiger festgestellt. Ineiner offenenklinischen Studie(ACTG 180)trat Granulozytopenie– bewertetals in Zusammenhangmitdem Arzneimittelstehend –bei 5von 37Patienten (13,5%)auf. InACTG 245, einerdoppelblinden,Plazebo-kontrolliertenStudie, betrugdie Häufigkeitschwerer inZusammenhang mitdem ArzneimittelstehenderGranulozytopenien5 von305 Patienten(1,6 %).

Einzelfälle von Übergangssyndrom vom Stevens-Johnson-Syndrom zutoxisch epidermalerNekrolysesind beidiesem Kollektivbeobachtet worden.

FO 4.9 Überdosierung

Symptome

Für eineNevirapin-Überdosierungist keinAntidot bekannt.Es wurdenFälle vonÜberdosierungen mit Tagesdosen zwischen800 mgund 6.000mgüber biszu 15Tage berichtet.Bei diesenPatienten wurden Ödeme,Erythemanodosum,Müdigkeit, Fieber,Kopfschmerz,Schlaflosigkeit,Übelkeit, pulmonaleInfiltrate,Hautausschlag, Schwindel,Erbrechen, erhöhteTransaminasenund Gewichtsverlustbeobachtet. Alldiese Erscheinungenverschwanden nachdem Absetzenvon Nevirapin.

Kinder undJugendliche

Es wurdeein Falleiner versehentlichenmassivenÜberdosierung beieinem Neugeborenenberichtet. DieeingenommeneDosis überschrittdie empfohleneTagesdosis von2 mg/kgum das40fache. Es wurdeneine leichteisolierte Neutropenieund Hyperlaktatämiebeobachtet, diesich innerhalbeiner Woche ohneklinische Komplikationenspontan zurückbildeten.Der Entwicklungsverlaufdes Kindes warauch einJahr nachder Geburtunauffällig.

FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe: AntiviraleMittel zursystemischenAnwendung,Nicht-Nukleosidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase,

ATC-Code: J05AG01

_{Wirkmechanismus}

Nevirapin istein NNRTIdes HIV-1.Nevirapin istein nicht-kompetitiverHemmerder reversen Transkriptase vonHIV-1, derjedoch dieWirkung derreversen Transkriptasevon HIV-2oder der eukaryotenDNA-Polymerasenα,β,γoder δbiologisch nichtsignifikant hemmt.

Antivirale Wirkunginvitro

Der medianeEC₅₀-Wert(50%igeHemmkonzentration)von Nevirapinliegt bei63 nMgegen ein Testpanel vonHIV-1-Isolaten derGruppe Mmit denSubtypenA, B,C, D,F, Gund Hsowie von zirkulierenden rekombinantenFormen(CRF), CRF01_AE,CRF02_AG undCRF12_BF, diesich in humanembryonischenNierenzellen 293replizieren. Beieinem Testpanelvon 2.923klinischen HIV-1- Isolaten vorwiegenddes SubtypsB betrugder mittlereEC₅₀-Wert90 nM.

Vergleichbare EC₅₀-Werte wurden beider Messungder antiviralenAktivität vonNevirapin inperipheren mononuklearen Blutzellen, beivon Monozytenabgeleiteten Makrophagenoder einer lymphoblastoidenZelllinie erreicht. Nevirapin hattein Zellkulturenkeine antiviraleAktivität gegenIsolate vonHIV-1 derGruppe Ound gegen HIV-2-Isolate.

Die Anti-HIV-1-Aktivitätvon Nevirapinin KombinationmitEfavirenz erwiessich invitro alsstark antagonistisch(siehe Abschnitt4.5) undals additivbis antagonistischin Kombinationmitdem ProteasehemmerRitonavir oderdem FusionshemmerEnfuvirtid.Nevirapin zeigteeine additivebis synergistischeAnti-HIV-1-Aktivität inKombinationmitden ProteasehemmernAmprenavir, Atazanavir, Indinavir,Lopinavir, Nelfinavir,Saquinavir undTipranavir sowiemitden NRTIs Abacavir, Didanosin,Emtricitabin,Lamivudin,Stavudin, Tenofovirund Zidovudin.Die Anti-HIV-1- Aktivität vonNevirapin wurdein vitrodurch dasAnti-HBV-ArzneimittelAdefovir unddas Anti- HCV-ArzneimittelRibavirin antagonisiert.

_Resistenz

HIV-1-Isolate miteiner verringertenEmpfindlichkeit(100-250fach) gegenüberNevirapin entwickeln sich inZellkulturen.Untersuchungen desGenotypszeigten Mutationendes HIV-1-RT-GensY181C und/oder V106Ain Abhängigkeitvon demeingesetzten Virusstammund dereingesetzten Zelllinie.

Die Zeitbis zumEintreten einerNevirapin-Resistenz bliebbei Zellkulturenunverändert, wennzur

Auswahl Nevirapinin Kombinationmitmehrerenanderen NNRTIsgehörte.

Phänotypischeund genotypischeVeränderungen derHIV-1-Isolate beinicht vorbehandelten Patienten, dieentweder Nevirapin(n =24) oderNevirapin inKombinationmitZidovudin (n= 14) erhielten,wurden inPhase-I/II-Studien überden Zeitraumvon 1bis ≥12 Wochenbeobachtet. Nach einer 1-wöchigenMonotherapie mitNevirapin zeigtenIsolate von3/3 Patienteneine verringerte Empfindlichkeitgegenüber Nevirapinin denZellkulturen. Eineoder mehrerezu Aminosäure- Substitution führendeRT-Mutationen,K103N, V106A,V108I, Y181C,Y188C undG190A, wurden beiHIV-1-Isolaten einigerPatienten bereits2 Wochennach Beginnder Behandlungnachgewiesen. Bis Woche 8der MonotherapiemitNevirapin wiesen100 %der getestetenPatienten (n= 24)HIV-1-

Isolate auf,deren Empfindlichkeitgegen Nevirapinin Zellkulturenseit Studienbeginnum mehrals das

100fache zurückgegangenwar, undes lageneine odermehrereder mitNevirapin assoziierten

RT-Resistenzmutationenvor. Bei19 dieserPatienten (80%) tratenIsolate mitY181C-Substitutionen unabhängigvon derDosis auf.

Die genotypischeAuswertung derIsolate beinicht antiretroviralvorbehandelten Patienten,bei denen einvirologischesTherapieversagen auftrat(n =71) unddie über48 Wochen1 xtäglich (n= 25)oder

2 xtäglich (n= 46)mitNevirapin inKombinationmitLamivudinund Stavudinbehandelt wurden, zeigte, dassIsolate von8/25 bzw.23/46 Patienteneineoder mehrereder folgendenmiteiner NNRTI- Resistenz assoziiertenSubstitutionenenthielten:Y181C, K101E,G190A/S, K103N,V106A/M, V108I, Y188C/L,A98G, F227Lund M230L.

Kreuzresistenz

In vitroist eineschnelle Entwicklungvon HIV-Stämmen,die kreuzresistentgegenüber NNRTIssind, zu beobachten. Beieinem virologischenTherapieversagen mitNevirapin isteine Kreuzresistenzgegen Delavirdin undEfavirenz zuerwarten. Jenach denErgebnissen derResistenztestung kannim Anschluss ein Regimeangewandt werden,das Etravirin enthält. Eine Kreuzresistenz zwischen Nevirapin und entweder HIV-Proteasehemmern, HIV-Integrase-Inhibitoren oder HIV-Entry- Inhibitoren ist unwahrscheinlich, da sich die betroffenen Zielstrukturen unterscheiden. In gleicher Weise ist die Möglichkeit einer Kreuzresistenz zwischen Nevirapin und den NRTIs gering, da die Moleküle verschiedeneBindungsstellen ander reversenTranskriptase haben.

_{KlinischeErgebnisse}

Nevirapin istsowohl anbisher unbehandeltenals auchan vorbehandeltenPatienten geprüftworden. Studienan bisherunbehandeltenPatienten

2NN-Studie

Bei derStudie mitzwei Nicht-Nukleosiden(2NN) handeltees sichum einerandomisierte,offene, multizentrische,prospektive Studiezum Vergleichder NNRTIsNevirapin undEfavirenz sowieder Kombinationbeider Arzneimittel.

1.216 bishernicht miteiner antiretroviralenTherapievorbehandelte Patientenmiteiner HIV-1-RNA- Plasmakonzentration> 5.000Kopien/mlzu Studienbeginnwurden 1 x täglich400 mgNevirapin, 2 x täglich 200mg Nevirapin,1 x täglich 600mg Efavirenzoder 1x täglichNevirapin (400mg)und Efavirenz (800mg)jeweils plusStavudin undLamivudinzugeordnet undüber 48Wochen behandelt.

Der primäreEndpunkt(Therapieversagen) wurdedefiniert alsein Rückgangder HIV-1-RNA- Plasmakonzentrationvon wenigerals 1log₁₀während derersten 12Wochen oderzwei aufeinanderfolgenderMessungen vonmehrals 50Kopien/mlab Woche24 odereine Progressionder Erkrankung (einneues EreignisGrad Cgemäßdem US-amerikanischenCenter forDisease Control and Preventionoder derTod) bzw.ein Wechselder zugeordnetenBehandlung.

Das medianeAlter betrug34 Jahre,ungefähr 64% derStudienteilnehmerwaren männlichen Geschlechts. DiemedianeCD4-Zellzahl lagbei 170pro mm³in dermitNevirapin 2x täglich behandelten bzw.bei190 Zellenpro mm³in dermitEfavirenz behandeltenGruppe. Zwischendiesen Behandlungsgruppentraten keinesignifikantenUnterschiedehinsichtlich derdemografischen Eigenschaften bzw.der Eigenschaftenzu Studienbeginnauf.

Der vorherfestgelegte Vergleichzur primärenWirksamkeitwurde zwischenNevirapin 2x täglichund der mitEfavirenz behandeltenTherapiegruppedurchgeführt.Eine detaillierteÜbersicht der Vergleichsdaten zurprimärenWirksamkeitfinden sichin Tabelle1.

Tabelle 1:AnzahlderPatientenmitTherapieversagen,BestandteileneinesTherapieversagens sowieAnzahlderPatientenmit einerHIV-RNA-Plasmakonzentration< 50Kopien/mlin Woche 48(Intention-To-Treat[ITT]-Analyse)

	Nevirapin 200 mg 2 x täglich (n = 387)	Efavirenz 600 mg 1 x täglich (n = 400)
Therapieversagen in oder vor Woche 48, in % (95%‑Konfidenzintervall)	43,7 % (38,7‑48,8)	37,8 % (33,0‑42,7)
Bestandteile eines Therapieversagens (in %) virologisch bedingt Progression Wechsel der Behandlung Dauerhafter Wechsel des NNRTI (n) Vorübergehendes Absetzen des NNRTI (n) Zusätzliche antiretrovirale Präparate (n) Unzulässiger Wechsel des NNRTI (n) ART* nie begonnen (n)	18,9 % 2,8 % 22,0 % 61 13 1 1 9	15,3 % 2,5 % 20,0 % 51 8 1 1 19
HIV‑1‑RNA‑Plasmakonzentration < 50 Kopien/ml nach 48 Wochen, in % (95%‑Konfidenzintervall)	65,4 % (60,4‑70,1)	70,0 % (65,2‑74,5)

*ART=antiretroviraleTherapie

Auch wenninsgesamtin derEfavirenz-Gruppezahlenmäßigein geringeresTherapieversagen auftratals in dennur mitNevirapin behandeltenGruppen, erbringendie Ergebnissedieser Studiekeinen Nachweis dafür, dasseine BehandlungmitEfavirenzhinsichtlich desTherapieversagens einerBehandlung mitNevirapin 2x täglichüberlegen ist.Es zeigtesich jedochkeine Gleichwertigkeitinnerhalb der10 %-Grenzen dieserBehandlungsgruppen,obwohl dieStudie fürsolch eineAnalyseüber eine angemesseneTrennschärfe verfügte.Die BehandlungmitNevirapin 2 x täglich und jene mit Efavirenz zeigten keine signifikanten Unterschiede (p = 0,091) im Hinblick auf das durch die Auftretenshäufigkeit gemessene Therapieversagen. Auch bezüglich anderer Bestandteile eines Therapieversagens einschließlicheines virologischenTherapieversagensbestanden keinesignifikantenUnterschiede zwischenNevirapin 2x täglichund Efavirenz.

Die gleichzeitigeEinnahmevon Nevirapin(400 mg)und Efavirenz(800 mg)ging mitder höchsten Frequenz klinischunerwünschter Ereignisseund derhöchsten Ratean Therapieversagen(53,1 %) einher.Da dieTherapie mitder Kombinationaus Nevirapinplus Efavirenzkeine zusätzliche Wirksamkeitzeigte undmehrunerwünschte Ereignisseverursachte alsdie separateAnwendung mit jedem Arzneimittel,wird dieseTherapie nichtempfohlen.

Bei 20% derPatienten, denenNevirapin2 xtäglich zugeordnetwar, undbei 18% derPatienten denen

Efavirenz zugeordnetwar, tratmindestensein klinischunerwünschtes EreignisGrad 3oder 4auf. Bei

10 (2,6%)bzw. 2(0,5 %)der Patientenaus dermitNevirapin 2x täglichbehandelten Gruppebzw. aus derEfavirenz-Gruppe wurdeeine klinischeHepatitis alsklinisch unerwünschtesEreignis berichtet.

Der Anteilan Patientenmitmindestenseiner leberassoziiertenLaborwerterhöhung Grad3 oder 4lag beiNevirapin 2x täglichbei 8,3% undbei Efavirenzbei 4,5%.Bei Patientenmiteiner leberassoziiertenLaborwerterhöhung Grad3 oder4 lagder Anteilder zusätzlichmitdem HepatitisB-

oder HepatitisC-Virus infiziertenPersonen bei6,7% und20,0 %in dermitNevirapin 2x täglich behandelten Gruppesowie bei5,6 %und 11,1% inder Efavirenz-Gruppe.

2NN-Nachbeobachtungsstudieüber 3Jahre

Hierbei handeltes sichum eineretrospektivemultizentrischeStudie mitPatienten der2NN-Studie, in derdie 3-jährigeantivirale Wirksamkeitvon Nevirapinund Efavirenzjeweils inKombinationmit Stavudinund Lamivudinvon der49. biszur 144.Behandlungswocheverglichen wird.Zu Studienende nach Woche48 nochimmeraktiv nachbeobachteteund imPrüfzentrum behandelteTeilnehmerder 2NN-Studie wurdengebeten, andieser Studiemitzuwirken.Die primärenEndpunkte derStudie (Prozentsatz derPatienten mitTherapieversagen) unddie sekundärenEndpunkte derStudie, sowiedie antiretroviraleBegleitbehandlungähnelten derursprünglichen2NN-Studie. InTabelle 2sind die wichtigsten Ergebnissezur Wirksamkeitzusammengefasst.

Tabelle2:AnzahlderPatientenmitTherapieversagen,BestandteileneinesTherapieversagens sowieAnzahlderPatientenmit einerHIV-RNA-Plasmakonzentration< 400Kopien/mlzwischen Woche 49und Woche144(ITT-Analyse)

	Nevirapin 200 mg 2 x täglich (n = 224)	Efavirenz 600 mg 1 x täglich (n = 223)
Therapieversagen (in %)	35,7	35,0
virologisches Therapieversagen (> 400 Kopien/ml) (in %)	5,8	4,9
pVL < 400 Kopien /ml in Woche 144 (in %)	87,2	87,4
Anstieg der CD4‑Zellzahl (Zellen/ mm3)	+ 135	+ 130
Progression der Erkrankung / Tod (in %)	5,8	6,3

In dieserStudie wurdeein dauerhaftesTherapieansprechenauf Nevirapinüber mindestens3 Jahre nachgewiesen. DieGleichwertigkeithinsichtlich einesTherapieversagens ineinem Bereichvon 10% wurde fürNevirapin 2x täglich200 mgund Efavirenzbelegt. Sowohldie primären(p =0,92) alsauch die sekundärenEndpunkte zeigtenkeinen statistischsignifikanten Unterschiedzwischen Efavirenz und Nevirapin2 x täglich 200mg.

_{StudienanvorbehandeltenPatienten}

NEFA-Studie

Die NEFA-Studieist einekontrollierte,prospektive,randomisierteStudie zurBeurteilung von Behandlungsmöglichkeitenfür Patientenmitnicht feststellbarerViruslast, dievon einerauf einem Proteasehemmerberuhenden Therapieauf entwederNevirapin, Efavirenzoder Abacavirumgestellt wurden.

In dieserStudie wurden460 Erwachsene,die zumZeitpunkt derUntersuchung zweinukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie mindestens einen Proteasehemmer einnahmen und deren HIV-1-RNA-Plasmaspiegel überwenigstens dievorangegangenen 6 Monatebei wenigerals 200 Kopien/mllag, randomisiertauf eineUmstellungvon Proteasehemmernauf Nevirapin (155Patienten), Efavirenz(156 Patienten)oder Abacavir(149 Patienten)verteilt.

Der primäreStudienendpunkt warder Tod,die Progressionzu AIDSoder einAnstieg derHIV-1- RNA-Spiegel auf200 Kopien/mloder mehr.Die wichtigstenErgebnisse bezüglichdes primären Endpunkts sindin Tabelle3 zusammengefasst.

Tabelle 3:Behandlungserfolg12 MonatenachUmstellungvon derProteasehemmer-basierten _Therapie

	Nevirapin (n = 155)	Efavirenz (n = 156)	Abacavir (n = 149)
	Anzahl der Patienten
Tod	1	2	1
Progression zu AIDS	0	0	2
Virologisches Therapieversagen unter Einnahme des Prüfpräparats Nach Umstellung des Prüfpräparats	14 8 6	7 5 2	16 16 0
Nachbeobachtung nicht möglich	3	6	8
Umstellung des Prüfpräparats ohne virologisches Therapieversagen	20	29	9
Therapieansprechen; Fortführung der Einnahme des Prüfpräparats nach 12 Monaten	117	112	113

Nach 12Monaten betrugendie Kaplan-Meier-Schätzungen zur Wahrscheinlichkeit, mit der der Endpunkt erreicht wurde, bei der Nevirapin-Gruppe10 %,der Efavirenz-Gruppe6 %und beider Abacavir-Gruppe 13% (p= 0,10entsprechend einerITT-Analyse).

Die Gesamtinzidenzunerwünschter Ereignisselag inder Abacavir-Gruppesignifikant niedriger (61 Patientenoder 41%)als inder Nevirapin-Gruppe(83 Patientenoder 54%)oder derEfavirenz- Gruppe (89Patienten oder57 %).Signifikant wenigerPatienten setztendas Arzneimittelin der Abacavir-Gruppe (9Patienten oder6 %)aufgrund unerwünschterEreigni