1.

Fachinformation

(Zusammenfassung der Produkteigenschaften/SPC)

Bezeichnung des Arzneimittels

Nexium® 10 mg

magensaftresistentes Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, Beutel

Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ein Beutel enthält: 10 mg Esomeprazol (als Esomeprazol-Hemimagnesium 1,5 H2O). Sonstige Bestandteile: Sucrose 6,8 mg und D-Glucose 2,8 g.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe 6.1.

Darreichungsform

Magensaftresistentes Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, Beutel. Blassgelbes, feines Granulat. Bräunliche Granulatkörnchen können sichtbar sein.

Klinische Angaben Anwendungsgebiete

Nexium als orale Suspension ist hauptsächlich bei Kindern angezeigt:

Kinder von 1-11 Jahren Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)

-    Behandlung der endoskopisch nachgewiesenen erosiven Refluxösophagitis,

-    symptomatische Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD).

Kinder über 4 Jahre

In Kombination mit Antibiotika zur Behandlung von Zwölffingerdarmgeschwüren, die durch Helicobacter pylori vorgerufen wurden.

Nexium als orale Suspension kann auch bei Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken dispergierter Nexium mups magensaftresistente Tabletten haben, angewendet werden. Für die Anwendungsgebiete bei Patienten über 12 Jahre wird auf die Fachinformationen von Nexium mups 20 mg magensaftresistente Tabletten und Nexium mups 40 mg magensaftresistente Tabletten verwiesen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Kinder

Kinder von 1-11 Jahren mit einem Körpergewicht > 10 kg

Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD)

-    Behandlung einer endoskopisch nachgewiesenen eros/'ven Refluxösophagitis Körpergewicht > 10 bis < 20 kg: 10 mg einmal täglich 8 Wochen lang Körpergewicht > 20 kg: 10 mg oder 20 mg einmal täglich 8 Wochen lang

-    Symptomatische Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit 10 mg einmal täglich bis zu 8 Wochen lang

Dosierungen über 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag wurden nicht untersucht.

Kinder über 4 Jahre

Behandlung von Zwölffingerdarmgeschwüren, die durch Helicobacter pylori vorgerufen wurden Bei der Auswahl einer geeigneten Kombinationstherapie sollten offizielle nationale, regionale und lokale Behandlungsrichtlinien bezüglich bakterieller Resistenzen, Behandlungsdauer (üblicherweise 7 Tage aber manchmal bis 14 Tage) und geeigneter Anwendung antibakterieller Wirkstoffe beachtet werden.

Die Behandlung sollte durch einen Arzt monitoriert werden.

Die empfohlene Dosierung ist:

Gewicht    Dosierung

< 30 kg    Kombination mit zwei Antibiotika: Nexium 10 mg, Amoxicillin 25 mg/kg

Körpergewicht und Clarithromycin 7,5 mg/kg Körpergewicht werden gemeinsam zweimal täglich für eine Woche verabreicht.

30 - 40 kg    Kombination mit zwei Antibiotika: Nexium 20 mg, Amoxicillin 750 mg und

Clarithromycin 7,5 mg/kg Körpergewicht werden gemeinsam zweimal täglich für eine Woche verabreicht.

> 40 kg    Kombination mit zwei Antibiotika: Nexium 20 mg, Amoxicillin 1 g und

Clarithromycin 500 mg werden gemeinsam zweimal täglich für eine Woche verabreicht.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Für die Dosierung bei Patienten ab 12 Jahren wird auf die Fachinformation von Nexium mups magensaftresistente Tabletten verwiesen.

Kinder unter 1 Jahr

Für die Behandlung von Kindern unter 1 Jahr mit Esomeprazol liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Eine Behandlung wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Spezielle Patientenpopulationen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht notwendig. Da es nur unzureichende Erfahrungen über Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz gibt, sollte eine Behandlung bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht notwendig. Bei Patienten > 12 Jahre mit schweren Leberfunktionsstörungen sollte eine Maximaldosis von 20 mg Nexium nicht überschritten werden. Bei Kindern im Alter von 1 bis 11 Jahren mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte eine Maximaldosis von 10 mg nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.2).

Art und Dauer der Anwendung

Für eine Dosis von 10 mg geben Sie den Inhalt eines 10-mg-Beutels in ein Glas mit 15 ml Wasser. Für eine Dosis von 20 mg geben Sie zwei 10-mg-Beutel in ein Glas mit 30 ml Wasser. Nehmen Sie kein kohlensäurehaltiges Wasser. Rühren Sie den Inhalt um, bis das Granulat dispergiert ist und lassen Sie die Zubereitung einige Minuten ruhen, bis sich diese etwas verdickt hat. Rühren Sie die Zubereitung nochmals um und trinken Sie diese innerhalb von 30 Minuten. Das Granulat darf weder zerkaut noch zerstoßen werden. Spülen Sie noch einmal mit 15 ml Wasser nach, um sämtliches Granulat zu erfassen.

Für Patienten mit Nasen-Magen-Sonde bzw. Magensonde: siehe Abschnitt 6.6.

4.3    Gegenanzeigen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Esomeprazol, substituierte Benzimidazole oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Esomeprazol darf nicht gleichzeitig mit Nelfinavir angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wenn Alarmzeichen auftreten (z. B. deutlicher unbeabsichtigter Gewichtsverlust, wiederholtes Erbrechen, Dysphagie, Hämatemesis oder Meläna) und bei Verdacht auf ein Magengeschwür oder bei bestehendem Magengeschwür, sollte eine Bösartigkeit ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit Nexium die Symptome lindern und eine Diagnose verzögern kann.

Bei Patienten unter Langzeitbehandlung (besonders bei solchen, die länger als ein Jahr behandelt werden) sollten regelmäßige Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden. Die Langzeitbehandlung ist indiziert bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren (siehe Abschnitt 4.1).

Patienten, bei denen eine Bedarfstherapie durchgeführt wird, sollten angewiesen werden, ihren Arzt aufzusuchen, wenn sich die Art ihrer Krankheitssymptome verändert. Die Behandlung nach Bedarf wurde bei Kindern nicht untersucht und wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Wenn Esomeprazol zur Bedarfstherapie verordnet wird, sollten die Implikationen für Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufgrund der wechselnden Plasmakonzentrationen von Esomeprazol bedacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält Sucrose und Glucose. Patienten mit den seltenen Erbkrankheiten Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten das Arzneimittel nicht einnehmen.

Eine Therapie mit einem Protonenpumpenhemmer kann dazu führen, dass das Risiko für MagenDarm-Infektionen, wie z. B. mit Salmonellen und Campylobacter leicht erhöht ist (siehe Abschnitt 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol mit Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wird die Kombination von Atazanavir mit einem Protonenpumpenhemmer als unvermeidbar angesehen, wird eine engmaschige klinische Überwachung, kombiniert mit einer Dosiserhöhung

von Atazanavir auf 400 mg zusammen mit 100 mg Ritonavir, empfohlen; eine Dosierung von 20 mg Esomeprazol sollte nicht überschritten werden.

Esomeprazol kann, wie alle Säurehemmer, die Resorption von Vitamin B12 (Cyanocobalamin) aufgrund von Hypo- oder Achlorhydrie reduzieren. Dies sollte im Falle einer Langzeitbehandlung bei Patienten mit einem reduzierten körpereigenen Speicher oder mit Risikofaktoren für eine reduzierte Vitamin-B12-Aufnahme beachtet werden.

Esomeprazol ist ein CYP2C19-Hemmer. Zu Beginn oder Ende der Behandlung mit Esomeprazol sollte die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit Substanzen, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, berücksichtigt werden. Eine Wechselwirkung wurde zwischen Clopidogrel und Esomeprazol beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Sicherheitshalber sollte von einer gleichzeitigen Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel abgeraten werden.

Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit Protonpumpeninhibitoren (PPIs) wie Esomeprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfen, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPIs.

Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z. B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.

Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (>1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mäßig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10-40 % erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend der gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Maße erhalten.

Auswirkung auf Laboruntersuchungen

Erhöhte Chromogranin-A(CgA)-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen. Um diese Auswirkung zu vermeiden, sollte die Behandlung mit Esomeprazol mindestens 5 Tage vor den CgA-Messungen abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zu Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wirkung von Esomeprazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel Arzneimittel mit pH-abhängiger Resorption

Die Suppression von Magensäure während einer Behandlung mit Esomeprazol und anderen Protonpumpeninhibitoren (PPIs) kann die Resorption von Arzneimitteln, deren Resorption vom pH-Wert der Magensäure abhängig ist, vermindern oder erhöhen. Wie bei anderen Arzneimittel, die den intragastrischen Säuregrad vermindern, kann während einer Behandlung mit Esomeprazol die Resorption von Arzneimitteln wie Ketoconazol, Itraconazol und Erlotinib vermindert werden und die Resorption von Digoxin heraufgesetzt sein. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Esomeprazol (20 mg täglich) und Digoxin erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Digoxin bei gesunden Probanden um 10 % (um bis zu 30 % bei zwei von zehn Probanden). Über eine Digoxin-Toxizität wurde selten berichtet. Die Anwendung hoher Esomeprazol-Dosen sollte bei älteren Patienten jedoch mit Vorsicht erfolgen. Die Digoxin-Spiegel sollten dann verstärkt therapeutisch kontrolliert werden.

Es ist über Interaktionen von Omeprazol mit einigen Proteasehemmern berichtet worden. Die klinische Bedeutsamkeit und die Mechanismen, auf denen diese Interaktionen beruhen, sind nicht immer bekannt. Ein erhöhter pH-Wert im Magen während der Therapie mit Omeprazol kann die Absorption des Proteasehemmers verändern. Andere mögliche Interaktionsmechanismen beruhen auf der Hemmung von CYP2C19. Bei Atazanavir und Nelfinavir sind bei gleichzeitiger Anwendung von Omeprazol verringerte Serumspiegel beobachtet worden und eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) und Atazanavir 300 mg / Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer deutlichen Verringerung der Exposition gegenüber Atazanavir (Verringerung der AUC-, Cmax- und Cmin-Werte um ca. 75%). Eine Erhöhung der Atazanavir-Dosis auf 400 mg konnte den Einfluss von Omeprazol auf die Exposition gegenüber Atazanavir nicht ausgleichen. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (20 mg einmal täglich) und Atazanavir 400 mg / Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer etwa 30%igen Verringerung der Exposition gegenüber Atazanavir im Vergleich zur Exposition, die bei täglicher Gabe von 300 mg Atazanavir / 100 mg Ritonavir, ohne gleichzeitige Gabe von 20 mg Omeprazol, beobachtet wurde. Die gleichzeitige Anwendung von

Omeprazol (40 mg einmal täglich) reduziert die mittleren AUC-, Cmax- und Cmin-Werte von Nelfinavir um 36-39% und die mittleren AUC-, Cmax- und Cmin-Werte des pharmakologisch wirksamen Metaboliten M8 um 75-92%. Bei Saquinavir (gleichzeitig mit Ritonavir) wurden während einer gleichzeitigen Behandlung mit Omeprazol (40 mg einmal täglich) erhöhte Serumspiegel (80-100%) beobachtet. Eine Behandlung mit täglich 20 mg Omeprazol hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Darunavir (gleichzeitig mit Ritonavir) und Amprenavir (gleichzeitig mit Ritonavir). Eine Behandlung mit täglich 20 mg Esomeprazol hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Amprenavir (mit und ohne gleichzeitige Anwendung von Ritonavir). Die Behandlung mit täglich 40 mg Omeprazol hat keinen Effekt auf die Exposition von Lopinavir (gleichzeitig mit Ritonavir). Aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen Wirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol wird die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Atazanavir nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Nelfinavir ist kontraindiziert.

Arzneimittel, die über CYP2C19 verstoffwechseit werden

Esomeprazol hemmt CYP2C19, ein wesentliches Enzym, durch das Esomeprazol verstoffwechselt wird. Bei gleichzeitiger Anwendung von Esomeprazol und Substanzen, die ebenfalls über das Enzym CYP2C19 verstoffwechselt werden, wie u. a. Diazepam, Citalopram, Imipramin,

Clomipramin, Phenytoin, kann deshalb die Plasmakonzentration dieser Substanzen erhöht werden, so dass eine Herabsetzung der Dosis erforderlich werden kann. Dies sollte insbesondere dann bedacht werden, wenn Esomeprazol zur Bedarfstherapie verordnet wird.

Die gleichzeitige Anwendung von 30 mg Esomeprazol führte zu einer Abnahme der Clearance des CYP2C19-Substrats Diazepam um 45 %. Epileptiker, die gleichzeitig Phenytoin und 40 mg Esomeprazol erhielten, wiesen eine 13%ige Steigerung des Talplasmaspiegels von Phenytoin auf. Deshalb wird empfohlen, die Phenytoinplasmakonzentration zu kontrollieren, wenn eine Behandlung mit Esomeprazol begonnen oder beendet wird. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg 1-mal täglich) und Voriconazol erhöhte die Cmax von Voriconazol (einem CYP2C19-Substrat) um 15 % und die AUC um 41 %.

Im Rahmen einer klinischen Prüfung lagen bei gleichzeitiger Anwendung von 40 mg Esomeprazol bei mit Warfarin behandelten Patienten die Gerinnungszeiten innerhalb des empfohlenen Bereiches. Jedoch wurde seit Markteinführung bei der gleichzeitigen Behandlung über wenige Einzelfälle von klinisch signifikant erhöhten INR-Werten berichtet. Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere Cumarinderivate einnehmen, werden entsprechende Kontrollen bei Beginn und am Ende einer Behandlung mit Esomeprazol empfohlen.

Omeprazol sowie auch Esomeprazol sind CYP2C19-Hemmer. Bei gesunden Probanden erhöhte die Gabe von 40-mg-Dosen Omeprazol in einer Cross-Over-Studie die Cmax- und AUC-Werte von Cilostazol um 18 % bzw. um 26 % und die entsprechenden Werte für einen seiner aktiven Metaboliten um 29 % bzw. um 69 %.

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von 40 mg Esomeprazol zu einer 32%igen Erhöhung der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit (t-1/2) um 31 %, aber zu keinem signifikanten Anstieg der maximalen Plasmaspiegel von Cisaprid. Die leichte Verlängerung des QTc-Intervalls, die nach der Gabe von Cisaprid beobachtet wurde, nahm bei kombinierter Gabe von Cisaprid und Esomeprazol nicht zu.

Es konnte gezeigt werden, dass Esomeprazol keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Chinidin hat.

In Kurzzeitstudien, in denen die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Naproxen oder Rofecoxib untersucht wurde, sind keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen festgestellt worden.

Ergebnisse aus Studien an gesunden Probanden zeigten eine pharmakokinetische (PK)/pharmakodynamische (PD) Interaktion zwischen Clopidogrel (300 mg Aufsättigungsdosis/75 mg tägliche Erhaltungsdosis) und Esomeprazol (40 mg oral täglich). Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Clopidogrel wurde dabei im Mittel um 40 % und die maximale Hemmung der (ADP-induzierten) Plättchenaggregation im Mittel um 14 % verringert.

In einer Studie an gesunden Probanden wurde die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Clopidogrel bei gleichzeitiger Anwendung eines Kombinationsarzneimittels aus Esomeprazol 20 mg und ASS 81 mg und Clopidogrel verglichen mit der alleinigen Anwendung von Clopidogrel um nahezu 40 % verringert. Allerdings war bei diesen Probanden die maximale Hemmung der (ADP-induzierten) Plättchenaggregation in der Clopidogrel-Gruppe und der Gruppe, die Clopidogrel + Kombinationsarzneimittel (Esomeprazol + ASS) erhielt, gleich.

Widersprüchliche Daten bezüglich der klinischen Bedeutung dieser PK/PD-Interaktion in Bezug auf schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse sind sowohl bei Beobachtungsstudien als auch bei klinischen Studien berichtet worden. Sicherheitshalber sollte von einer gleichzeitigen Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel abgeraten werden.

Unbekannter Mechanismus

Bei gleichzeitiger Anwendung von Esomeprazol und Tacrolimus wurde über eine Erhöhung der Serumspiegel von Tacrolimus berichtet.

Bei einigen Patienten wurde über eine Erhöhung der Methotrexat-Spiegel berichtet, wenn Methotrexat zusammen mit PPIs gegeben wurde. Wird Methotrexat in hohen Dosen gegeben, muss möglicherweise ein zeitweiliges Absetzen von Esomeprazol in Betracht gezogen werden.

Beeinflussung der Pharmakokinetik von Esomeprazol durch andere Arzneimittel

Esomeprazol wird durch die Enzyme CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und dem CYP3A4-Hemmer Clarithromycin (2-mal täglich 500 mg) führte zu einer Verdoppelung der Bioverfügbarkeit von Esomeprazol (AUC).

Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und einem kombinierten CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer kann zu einer mehr als verdoppelten Bioverfügbarkeit von Esomeprazol führen. Voriconazol, ein CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer, erhöhte die AUC von Omeprazol um 280 %. Üblicherweise ist in den o. g. Fällen keine Dosisanpassung von Esomeprazol erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion und bei Patienten, bei denen eine Langzeitanwendung indiziert ist, sollte jedoch eine Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden. Die Langzeitbehandlung ist indiziert bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren (siehe Abschnitt 4.1).

Wirkstoffe, für die bekannt ist, dass sie CYP2C19 oder CYP3A4 oder beide induzieren (wie z. B. Rifampicin und Johanniskraut) können durch Erhöhung der Stoffwechselrate von Esomeprazol zu einer erniedrigten Esomeprazol-Konzentration im Serum führen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Die klinischen Daten zur Anwendung von Nexium in der Schwangerschaft sind nicht ausreichend. Daten aus epidemiologischen Studien über eine größere Anzahl gegenüber dem razemischen Gemisch Omeprazol exponierter Schwangerschaften weisen nicht auf eine teratogene oder fetotoxische Wirkung hin. Im Tierexperiment mit Esomeprazol zeigte sich weder eine direkte noch eine indirekte schädliche Wirkung auf die Entwicklung des Embryos/Fetus. Tierexperimentelle Studien mit dem razemischen Gemisch zeigten keinen direkten oder indirekten schädlichen Einfluss auf Schwangerschaft, Geburt oder postnatale Entwicklung. Das Arzneimittel sollte Schwangeren nur mit Vorsicht verordnet werden.

Da nicht bekannt ist, ob Esomeprazol in die Muttermilch übergeht, und keine Studien mit Stillenden durchgeführt worden sind, sollte Nexium während der Stillzeit nicht angewendet werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und zum Bedienen von Maschinen beobachtet.

4.8    Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen sind aufgrund von klinischen Studien zu Esomeprazol sowie seit Markteinführung festgestellt bzw. vermutet worden. Keine davon war dosisbezogen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100), selten (> 1/10 000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten:    Leukopenie, Thrombozytopenie

Sehr selten:    Agranulozytose, Panzytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:    Überempfindlichkeitsreaktionen, z.    B. Fieber, angioneurotisches Ödem und

anaphylaktische Reaktionen/anaphylaktischer Schock

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich:    periphere Ödeme

Selten:    Hyponatriämie

Nicht bekannt:    Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.4); eine    schwerwiegende Hypomagnesiämie

kann mit einer Hypokalzämie einhergehen. Eine Hypomagnesiämie kann auch mit einer Hypokaliämie verbunden sein.

Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich:    Schlaflosigkeit

Selten:    Erregung, Verwirrtheitszustände,    Depressionen

Sehr selten:    Aggressivität, Halluzinationen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:    Kopfschmerzen

Gelegentlich:    Schwindel, Parästhesie, Müdigkeit

Selten:    Geschmacksveränderungen

Augenerkrankungen

Selten:    Verschwommensehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich:    Vertigo

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Selten:    Bronchospasmus

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:    Bauchschmerzen, Verstopfung,    Durchfall,    Blähungen, Übelkeit/Erbrechen

Gelegentlich:    Mundtrockenheit

Selten:    Mundschleimhautentzündung,    gastrointestinale    Candidose

Nicht bekannt:    Mikroskopische Kolitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich:    erhöhte Leberenzyme

Selten:    Hepatitis mit und ohne Gelbsucht

Sehr selten:    Leberversagen, Enzephalopathie bei Patienten mit vorbestehender

Lebererkrankung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich:    Dermatitis, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria

Selten:    Haarausfall, Photosensibilität

Sehr selten:    Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom,    toxisch-epidermale Nekrolyse

(TEN)

Skelettmuskulatur-, des Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich:    Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule (siehe Abschnitt 4.4)

Selten:    Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen

Sehr selten:    Muskelschwäche

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten:    interstitielle Nephritis; bei einigen Patienten wurde gleichzeitig über

Nierenversagen berichtet.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Sehr selten:    Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Selten:    Unwohlsein, vermehrtes Schwitzen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9    Überdosierung

Bisher liegen sehr begrenzte Erfahrungen zur absichtlichen Überdosierung vor. Die im Zusammenhang mit der Einnahme von 280 mg Esomeprazol beschriebenen Symptome waren gastrointestinale Symptome und Schwäche. Bei Einzeldosen von 80 mg Esomeprazol wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Es ist kein spezielles Gegenmittel bekannt. Esomeprazol ist stark plasmaproteingebunden und deshalb nicht leicht dialysierbar. Wie bei allen Fällen von Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch erfolgen, verbunden mit der Einleitung allgemein unterstützender Maßnahmen.

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Protonenpumpenhemmer

ATC-Code: A02B C05

Esomeprazol ist das S-Isomer von Omeprazol und vermindert die Sekretion von Magensäure über einen speziellen, gezielten Wirkmechanismus. Es ist ein spezifischer Protonenpumpenhemmer in der Parietalzelle. Die pharmakodynamische Aktivität von S- und R-Omeprazol an der Protonenpumpe ist aufgrund des Wirkungsmechanismus gleich.

Wirkort und Wirkmechanismus

Esomeprazol ist eine schwache Base und wird im stark sauren Milieu der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle konzentriert und in die aktive Form umgewandelt, wo es das Enzym H⁺K⁺-ATPase - die Protonenpumpe - hemmt und sowohl die basale als auch die stimulierbare Säuresekretion verringert.

Wirkungen auf die Säuresekretion im Magen

Nach oraler Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol setzt die Wirkung innerhalb einer Stunde ein. Bei wiederholter Anwendung von 20 mg Esomeprazol 1-mal täglich über 5 Tage ist die durchschnittliche maximale pentagastrinstimulierte Säureproduktion um 90 % vermindert (gemessen am 5. Tag, 6 - 7 Stunden nach der Anwendung).

Bei einer oralen Gabe von 20 mg bzw. 40 mg Esomeprazol über 5 Tage wird der intragastrische pH-Wert bei Patienten mit symptomatischer Refluxkrankheit über einen mittleren Zeitraum von 13 bzw. 17 von 24 Stunden auf Werte über 4 angehoben. Der Anteil der Patienten, bei denen der pH-Wert im Magen für mindestens 8, 12 bzw. 16 Stunden bei über 4 lag, betrug für Esomeprazol 20 mg 76 %, 54 % und 24 %. Für 40 mg Esomeprazol betrug der entsprechende Anteil 97 %, 92 % und 56 %.

Durch Verwendung der AUC als Surrogatparameter für die Plasmakonzentration konnte ein Zusammenhang zwischen der Hemmung der Säuresekretion und der Dosis gezeigt werden.

Therapeutische Wirkung der Säurehemmung

Bei ca. 78 % der Patienten wird eine Refluxösophagitis durch 40 mg Esomeprazol innerhalb von 4 Wochen geheilt und bei 93 % nach 8 Wochen.

Andere mit der Hemmung der Säuresekretion verbundene Wirkungen Während der Behandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. CgA steigt aufgrund der erniedrigten gastrischen Azidität ebenfalls an. Erhöhte CgA-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen. Literaturberichten zufolge sollte die Behandlung mit Protonenpumpeninhibitoren mindestens 5 Tage vor den CgA-Messungen abgesetzt werden. Wenn sich die CgA- und GastrinSpiegel nach 5 Tagen nicht normalisiert haben, sollten die Untersuchungen 14 Tage nach dem Absetzen der Esomeprazol-Behandlung wiederholt werden.

Sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen ist während der Langzeitbehandlung mit Esomeprazol eine erhöhte Zahl an ECL-Zellen beobachtet worden, die möglicherweise mit erhöhten Serumgastrinwerten in Zusammenhang steht. Es wird davon ausgegangen, dass dieser Befund keine klinische Relevanz hat.

Während der Langzeitbehandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln wurden vereinzelt Drüsenzysten im Magen beobachtet. Diese Veränderungen sind eine physiologische Folge der ausgeprägten Hemmung der Säuresekretion; sie sind gutartig und scheinen reversibel zu sein.

Ein verringerter Säuregrad im Magen erhöht - unabhängig von den möglichen Ursachen (einschließlich Protonenpumpenhemmer) - die Anzahl derjenigen Bakterien im Magen, die normalerweise den Magen-Darm-Trakt besiedeln. Eine Therapie mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko für Magen-Darm-Infektionen, wie z. B. mit Salmonellen und Campylobacter, und bei hospitalisierten Patienten möglicherweise auch mit Clostridium difficile leicht erhöhen.

Kinder

GERD bei Kindern im Alter von 1-11 Jahren

In einer multizentrischen, im Parallelgruppen-Design durchgeführten Studie wurden 109 Kinder mit endoskopisch nachgewiesener GERD (Alter 1 - 11 Jahre) mit Nexium einmal täglich bis zu 8 Wochen lang behandelt, um die Sicherheit und Verträglichkeit zu evaluieren. Die Dosierung gemäß Körpergewicht war folgendermaßen:

Körpergewicht < 20 kg: einmal tägliche Behandlung mit 5 mg oder 10 mg Esomeprazol

Körpergewicht > 20 kg: einmal tägliche Behandlung mit 10 mg oder 20 mg Esomeprazol

Patienten wurden mittels Endoskopie hinsichtlich Vorliegen oder Abwesenheit einer erosiven Ösophagitis charakterisiert.

Bei 53 Patienten lag zu Beginn der Studie eine erosive Ösophagitis vor. Von den 45 Patienten, die eine weitere Endoskopie am Ende der Studie erhielten, war bei 42 (93,3 %) Patienten die erosive Ösophagitis nach einer Behandlungsdauer von 8 Wochen behoben (88,9 %) oder verbessert (4,4 %).

GERD bei Kindern im Alter von 0 - 11 Monaten

In einer Placebo-kontrollierten Studie (98 Patienten im Alter von 1 - 11 Monaten) wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit an Patienten mit Anzeichen und Symptomen von GERD untersucht. Esomeprazol 1 mg/kg Körpergewicht wurde einmal täglich über zwei Wochen gegeben (unverblindete Phase) und 80 Patienten wurden für weitere 4 Wochen aufgenommen (Behandlungsphase mit verblindetem Absetzen der Behandlung). Es gab keinen signifikanten

Unterschied zwischen Esomeprazol und Placebo beim primären Endpunkt Zeitpunkt des Absetzens der Therapie wegen Verschlechterung von Symptomen.

In einer Placebo-kontrollierten Studie (52 Patienten im Alter < 1 Monat) wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit an Patienten mit GERD-Symptomen untersucht. Esomeprazol 0,5 mg/kg Körpergewicht wurde einmal täglich für einen Zeitraum von mindestens 10 Tagen gegeben. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen Esomeprazol und Placebo beim primären Endpunkt Veränderung der Anzahl des Auftretens von GERD-Symptomen gegenüber dem Ausgangswert.

Die Ergebnisse der pädiatrischen Studien zeigen weiterhin, dass 0,5 mg/kg Körpergewicht und 1,0 mg/kg Körpergewicht Esomeprazol bei Kindern im Alter von < 1 Monat sowie im Alter von 1 bis 11 Monaten den durchschnittlichen Anteil der Zeit mit einem intra-ösophagealen pH-Wert < 4 reduzierten.

Das Verträglichkeitsprofil scheint dem bei Erwachsenen ähnlich zu sein.

In einer Studie mit pädiatrischen GERD-Patienten (im Alter von < 1 bis 17 Jahren), die eine Langzeittherapie mit PPIs erhielten, entwickelten 61 % der Kinder ECL-Zellhyperplasien leichten Grades ohne bekannte klinische Signifikanz und ohne Entwicklung einer atrophischen Gastritis oder karzinogener Tumoren.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Esomeprazol ist säurelabil und wird oral in Form von magensaftresistentem Granulat angewendet. Die In-vivo-Umwandlung zum R-Isomer ist vernachlässigbar klein. Die Aufnahme von Esomeprazol erfolgt schnell, wobei die maximalen Plasmaspiegel ungefähr 1 - 2 Stunden nach der Anwendung auftreten. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nach einer Einzeldosis von 40 mg 64 % und erhöht sich nach wiederholter täglicher Einmalgabe auf 89 %. Für 20 mg Esomeprazol sind die entsprechenden Werte 50 % bzw. 68 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt bei gesunden Probanden ca. 0,22 l/kg Körpergewicht. Die Plasmaproteinbindung von Esomeprazol beträgt 97 %.

Nahrungsaufnahme verzögert und reduziert die Resorption von Esomeprazol, dies hat jedoch keinen signifikanten Einfluss auf den Effekt von Esomeprazol auf den Säuregehalt des Magensaftes.

Metabolismus und Ausscheidung

Esomeprazol wird vollständig durch das Cytochrom-P-450-System (CYP) metabolisiert. Ein großer Teil der Verstoffwechselung von Esomeprazol erfolgt durch das polymorphe CYP2C19, das für die Bildung der Hydroxy- und Desmethylmetaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist. Der verbleibende Teil wird durch eine andere spezifische Isoform, nämlich CYP3A4, verstoffwechselt, die für die Bildung von Esomeprazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist.

Die nachfolgend angegebenen Parameter beziehen sich hauptsächlich auf die Pharmakokinetik bei Personen mit einem funktionstüchtigen CYP2C19-Enzym, einem so genannten „ extensive metabolizer” (schnellen Verstoffwechsler).

Die Gesamtplasmaclearance beträgt ca. 17 l/h nach einer Einzeldosis und ca. 9 l/h nach einer Mehrfachanwendung. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt nach wiederholter täglicher Einmalgabe ungefähr 1,3 Stunden. Die Pharmakokinetik von Esomeprazol wurde in Dosierungen von bis zu 40 mg zweimal täglich untersucht. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve nimmt mit wiederholter Esomeprazolgabe zu. Diese Zunahme ist dosisabhängig und führt zu einer mehr als überproportionalen Erhöhung der AUC nach wiederholter Gabe. Diese Abhängigkeit von der Zeit und der Dosis ist auf einen geringeren First-pass-Metabolismus und eine verminderte systemische Clearance zurückzuführen, die wahrscheinlich durch eine Hemmung des CYP2C19-Enzyms durch Esomeprazol bzw. seinen Sulfonmetaboliten bewirkt wird. Esomeprazol wird im Dosierungsintervall vollständig aus dem Plasma eliminiert mit keinem Anhaltspunkt zur Kumulation bei einer 1-mal täglichen Anwendung.

Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keine Wirkung auf die Magensäuresekretion. Fast 80 % einer oralen Dosis von Esomeprazol werden als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden, der übrige Teil mit den Fäzes. Weniger als 1 % der Ausgangssubstanz ist im Urin nachweisbar.

Besondere Patientengruppen

Ungefähr 2,9 ± 1,5 % der Bevölkerung haben kein funktionstüchtiges CYP2C19-Enzym und sind daher so genannte „ poor metabolizer” (langsame Verstoffwechsler). Bei diesen Personen wird der Stoffwechsel von Esomeprazol wahrscheinlich hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter 1-mal täglicher Anwendung von 40 mg Esomeprazol war die durchschnittliche Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bei „ poor metabolizer” ungefähr um 100 % höher als bei Personen mit einem schnell arbeitenden CYP2C19-Enzym („ extensive metabolizer” ). Die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen waren ungefähr um 60 % erhöht.

Diese Ergebnisse haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol.

Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Personen (71 - 80 Jahre) nicht signifikant verändert.

Nach einer Einmaldosis von 40 mg Esomeprazol ist die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bei Frauen ungefähr um 30 % größer als bei Männern. Nach wiederholter 1-mal täglicher Einnahme wurde kein geschlechtsspezifischer Unterschied beobachtet. Auch diese Befunde haben keinen Einfluss auf die Dosierung von Esomeprazol.

Der Metabolismus von Esomeprazol kann bei Patienten mit leicht bis mäßig verringerter Leberfunktion beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vermindert, wobei eine Verdoppelung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Esomeprazol auftritt. Daher sollten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit einer Dosis von maximal 20 mg behandelt werden. Esomeprazol und seine Hauptmetaboliten zeigen keinen Anhaltspunkt zur Kumulation bei einer 1-mal täglichen Gabe.

Es sind keine Untersuchungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt worden. Da die Niere für die Ausscheidung der Metaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist, nicht jedoch für die Elimination von Esomeprazol, ist nicht zu erwarten, dass der Metabolismus von Esomeprazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verändert ist.

Kinder und Jugendliche Jugendliche von 12 - 18 Jahren:

Nach Mehrfachgabe von 20 mg und 40 mg Esomeprazol waren bei den 12- bis 18-Jährigen die Bioverfügbarkeit (AUC) und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (W) für beide Dosierungen vergleichbar mit denen bei Erwachsenen.

Kinder von 1-11 Jahren

Nach Mehrfachgabe von 10 mg Esomeprazol war bei den 1- bis 11-Jährigen die Bioverfügbarkeit (AUC) innerhalb der Gruppe einheitlich und mit der, die bei Jugendlichen und Erwachsenen nach Gabe von 20 mg beobachtet wurde, vergleichbar. Die Mehrfachgabe von 20 mg Esomeprazol führte zu einer höheren Bioverfügbarkeit (AUC) bei 6- bis 11-Jährigen verglichen mit derselben Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Brückenstudien haben, basierend auf den üblichen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität, keine Hinweise auf besondere Gefahren für den Menschen ergeben. In Studien zur Kanzerogenität an Ratten mit dem razemischen Gemisch wurden eine Hyperplasie der ECL-Zellen im Magen und Karzinoide festgestellt. Diese Wirkungen auf den Magen bei der Ratte sind das Ergebnis einer andauernden ausgeprägten Hypergastrinämie infolge der verringerten Magensäureproduktion. Sie werden bei der Ratte nach einer Langzeitbehandlung mit Hemmern der Magensäure beobachtet.

Toxizitätsstudien an juvenilen Ratten und Hunden mit Esomeprazolgabe über einen Zeitraum von 3 Monaten ergaben keine neuen oder unerwarteten Befunde im Vergleich zu den Ergebnissen bei ausgewachsenen Tieren.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Esomeprazol-Granulat:

Glycerolmonostearat 40-55

Hyprolose

Hypromellose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (pflanzlich) Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30 % Polysorbat 80

Zucker-Stärke-Pellets (Sucrose und Maisstärke)

Talkum

Triethylcitrat

Hilfsstoff-Granulat:

Citronensäure Crospovidon Typ A D-Glucose Hyprolose

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Xanthangummi

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Innerhalb von 30 Minuten nach Zubereitung aufzubrauchen.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine speziellen Lagerungshinweise erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit 28 Beuteln [N1]

Beutel (enthält das Granulat), bestehend aus einem dreischichtigen Laminat: Polyethylenterephthalat (PET), Aluminium, Polyethylen niedriger Dichte (LDPE), das das Granulat vor Feuchtigkeit schützt.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise für die Handhabung

Anwendung über eine Nasen-Magen-Sonde oder Magensonde:

1. ) Für eine 10-mg-Dosis geben Sie den Inhalt eines 10-mg-Beutels in 15 ml Wasser.

2. ) Für eine 20-mg-Dosis geben Sie den Inhalt von zwei 10-mg-Beuteln in 30 ml Wasser.

3. ) Rühren Sie die Zubereitung um.

4. ) Warten Sie ein paar Minuten, bis sich die Zubereitung etwas verdickt hat.

5. ) Rühren Sie die Zubereitung erneut um.

6. ) Geben Sie diese anschließend in eine Spritze.

7. ) Injizieren Sie den Inhalt innerhalb von 30 Minuten durch die Nasen-Magen-Sonde bzw. die

Magensonde (Sondengröße 6 Charriere oder größer).

8. ) Füllen Sie anschließend die Spritze erneut mit 15 ml Wasser für die 10-mg-Dosierung bzw. mit

30 ml Wasser für die 20-mg-Dosierung.

9. ) Schütteln Sie diese und spülen Sie eventuell in der Sonde verbliebenes Granulat in den

Magen.

Jegliche nicht verbrauchte Zubereitung muss verworfen werden.

7. Inhaber der Zulassung

AstraZeneca GmbH

22876 Wedel Telefon: 0 41 03 / 70 80 Produktanfragen: 0800 22 88 660 Telefax: 0 41 03 / 708 32 93 E-Mail: azinfo@astrazeneca.com www.astrazeneca.de

8.    Zulassungsnummer

71900.00.00

9.    Datum der Erteilung der Zulassung    / Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 28.    November 2008

Datum der letzten Verlängerung: 10. März 2010

10.    Stand der Information

Januar 2014

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig